看看最近的文章

摘要

褪黑素是一种在动物体内具有多种有趣功能的分子。在哺乳动物中，它是由松果体和其他组织合成的。这种内分泌化合物已被研究用于各种抗肿瘤治疗。褪黑素似乎在肿瘤发展的多个阶段，包括生长/增殖和细胞凋亡和转移，以及通过免疫调节发挥重要作用。虽然这些研究中通常使用合成褪黑激素，但这项研究着眼于一种替代方法，植物褪黑激素，植物来源的褪黑激素。这项建议的兴趣源于需要避免合成褪黑素制剂中出现的不必要的副产物。在医疗中用植物褪黑激素替代合成褪黑激素也可能导致结果的显著改善。提出了植物褪黑激素在临床研究中的应用作为一个目标

关键字

抗氧化，抗肿瘤，细胞凋亡，EMS，褪黑激素，植物褪黑激素

简介

褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)被广泛认为是一种生物调节剂，可调节昼夜节律、情绪、睡眠、体温、运动活动、食物摄入、视网膜生理、性行为、季节性繁殖和免疫系统。在生理浓度下，它是一种很好的抗氧化剂。

在哺乳动物中，褪黑激素由松果体分泌到脑脊液和血液中，在午夜达到最高水平。这种褪黑素分泌的昼夜模式是由哺乳动物体内位于下丘脑视交叉上核(SCN)[1]的生物钟调节的。通过视网膜感知到的光，SCN与环境的光-暗循环同步。此外，SCN通过下丘脑室旁核[2]的多突触网络调节松果体分泌。当室旁核纤维释放的去甲肾上腺素激活松果体β-肾上腺素能受体，通过环AMP刺激血清素时，褪黑素就会释放N-乙酰基转移酶(SNAT)在黑暗中的表达。然而，由于松果体中SNAT的降解，短暂的光照会导致褪黑激素的产生减少[3-5]。

因此，褪黑素作为一种重要的时间生物学制剂，作为一种黑暗信号，向大脑和周围器官提供信息。它是内分泌(即神经递质释放)和其他生理节律的内源性同步器，调节睡眠-觉醒周期，使生命活动与季节周期和生殖功能同步[6-11]。

除其他作用外，褪黑素在调节睡眠、体温、警惕性和注意力集中或表现的程度以及皮质醇节律方面发挥着重要作用。褪黑素是打开昼夜睡眠大门的睡眠启动剂，起到睡眠调节的作用。褪黑素调节时间或加强中央生物钟的振荡。外源性褪黑素的服用会改变身体节律的时间，包括睡眠，在早晨服用褪黑素时，观察到相位延迟，而在晚上服用[12]后，则发现相位提前。许多睡眠障碍已被褪黑素治疗:睡眠相位延迟综合征，夜班工作睡眠障碍，季节性情感障碍，盲人和老年人的睡眠障碍，以及儿童的病理生理障碍，在“睡眠质量”方面有显著改善。用褪黑素治疗的最普遍的失调是时差，这是一种因跨洋飞行而导致的睡眠-觉醒节律的失相[13-15]。

神经系统疾病和其他疾病与褪黑激素振荡或其受体的改变有关，包括阿尔茨海默氏症和帕金森综合征、青光眼和黄斑变性、慢性疲劳综合征、多发性硬化症、抑郁症、精神分裂症、焦虑、更年期、胃肠道-冠状动脉和心脏疾病、食物摄入模式和肥胖、骨质疏松症等。提供这些特定方面的信息超出了本文的范围，但有关该主题的相关论文和其中引用的著作可参考[16-32]。褪黑素受体表达的改变以及内源性褪黑素产生的意外变化与上述许多疾病和失调的出现有关。褪黑素水平的下降还与某些类型癌症的易感性有关。松果体产生的褪黑激素会持续到20岁(20岁之后褪黑激素会随着年龄的增长而减少)，它也与主要通过睡眠/觉醒周期的改变而引起的昼时变化有关。

自开创性的研究[34,35]指出光环境与乳腺肿瘤的发生之间可能存在关系以来，已有报道描述了松果体与乳腺癌[36]之间的关系，以及尿褪黑素水平低与人类乳腺癌[37]发生之间的关系。此外，许多研究指出，由于夜间过度暴露在光线下，夜班女工的乳腺癌发病率较高[38,39]。因此，褪黑激素水平的持续降低可能有助于乳腺癌的发生和发展。褪黑激素可能与癌症风险有关，这与它作为控制乳腺发育的垂体和性腺激素的下调节因子的功能有关[40-43]。通过参考女护士中结直肠癌的增殖[44]，也研究了睡眠-觉醒周期变化和癌症风险的影响。

许多其他癌症都与血液中褪黑激素水平低有关，或者已经用这种吲哚酸分子治疗来阻止或减缓癌细胞的生长[45,46]。总的来说，褪黑素可能通过多种功能发挥抗癌和抗肿瘤的作用。这些作用包括调节激素分泌，减少活性氧和活性氮(ROS/RNS)对DNA的损伤，这是其出色的自由基清除性能的结果，抗氧化酶的上调，生长和分化相关基因的表达改变，以及通过膜受体抑制肝癌细胞对脂肪酸的吸收，从而延迟亚油酸转化为13-羟基十八碳二烯酸。有丝分裂信号分子。它还可能降低肿瘤细胞的转移能力，抑制同一细胞的端粒酶活性，并作用于某些控制细胞周期和细胞防御的致癌相关基因。作为上述作用的补充，褪黑素是一种免疫调节剂，能够激活淋巴细胞和单核/巨噬细胞，通过免疫监测，可以发现并消除癌细胞，防止肿瘤发展[45-55]。图1显示了褪黑素对癌症的广泛作用，其实验结果普遍被评价为积极的。

图1所示。褪黑素与肿瘤[59]相互作用的多重作用。

癌症和褪黑素治疗

褪黑素在不同的细胞中具有抑癌作用在体外而且在活的有机体内肿瘤形成的实验模型。褪黑素的作用由受体依赖和受体独立两种机制介导。褪黑素受体包括质膜和核结合位点。一般来说，褪黑素的抗肿瘤特性是在药理学浓度下观察到的，即在微量和毫摩尔之间的浓度明显优于生理浓度;然而，在一些组织中，褪黑激素的浓度可能达到最后的水平，如唾液、胃肠道和胆汁等。褪黑素对肿瘤的作用可分为细胞抑制作用和细胞毒性作用。因此，细胞毒性只在高浓度的褪黑激素下观察到，细胞和肿瘤的类型是其有效性的决定性因素。因此，在低或高的褪黑素治疗水平下，根据癌细胞类型的反应可能不同。例如，乳腺癌细胞对低浓度(纳摩尔)的褪黑激素很敏感，从而阻止它们的增殖，而其他细胞则没有反应。然而，高浓度的褪黑素可能会抑制增殖，就像在结肠癌细胞中发生的那样，在人类前列腺癌细胞中也有类似的情况。 Curiously, cytotoxicity is not observed in any type of non-tumoral cell, even at very high melatonin concentrations. This feature means that melatonin can be used against tumors without causing damage to healthy cells [56].

凋亡是某些类型癌细胞对高剂量褪黑素的主要反应。例如，在尤文氏肉瘤细胞系中，1 mM褪黑素通过诱导细胞凋亡[57]而明显降低细胞活力。活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，主要是过氧化氢和一氧化氮(NO)，形成氧化还原网络的一部分，是细胞对应激源反应的关键元素。低水平时，ROS/RNS可诱导细胞增殖增加;高水平时可诱导细胞凋亡。细胞内ROS/RNS水平在凋亡死亡的细胞中早期增加，在增殖减弱的细胞中48小时后下降，在非敏感细胞中没有变化。此外，通过凋亡死亡的细胞显示谷胱甘肽水平下降。抗氧化剂能防止褪黑激素诱导的细胞凋亡，而过氧化氢则能增强细胞凋亡。因此，在敏感癌细胞中，高浓度褪黑素诱导细胞凋亡似乎与ROS水平的增加有关，鉴于这种现象的早期出现，它很可能是褪黑素诱导细胞死亡的关键因素。凋亡细胞中抗氧化酶的表达减少。 Therefore, antioxidant balance and redox network regulation seems to have a relevant role in these pro-apoptotic responses mediated by melatonin [56,58].

有大量证据表明褪黑素在癌症起始、进展和转移阶段都能缓解癌症。许多研究表明，在化疗和放疗的同时服用褪黑素可以提高癌症对常规药物抑制的敏感性。因此，褪黑素在杀死癌细胞方面起协同作用。褪黑素还通过限制癌细胞进入血管系统和阻止它们进入新的建立位点[59]来抑制与转移相关的分子过程。化疗和放疗会损害正常组织。褪黑素可减轻正常细胞的急性损伤，防止许多药物对心脏、肝脏和肾脏的毒性。例如，在血液系统肿瘤中，将褪黑素与化疗药物联合使用，可提高生存率，增强疗效和免疫调节，改善化疗毒性。褪黑素联合放疗可促进血液肿瘤细胞凋亡，同时保护正常脾细胞，提示其对血液肿瘤[60]具有选择性细胞毒性。此外，某些植物性食物或饮食模式可能在癌症的预防和管理中发挥作用，这与膳食纤维和各种植物化学物质的高含量有关，尽管这一话题仍存在争议[61-63]。

使用植物褪黑激素代替褪黑激素

褪黑激素和植物褪黑激素是同一分子，“褪黑激素”指的是合成或动物来源的褪黑激素，“植物褪黑激素”指的是植物来源的褪黑激素。以前，褪黑素是从动物来源，如牛，但由于病毒感染的风险，通常首选合成生产，使用一个简单和非常高产的过程[64-66]。

自1958年Lerner和同事[67]发现褪黑素以来，随着生产效率和经济工艺的到来，褪黑素的有机合成得到了显著改善。合成褪黑素的产率超过80%，尽管也会出现许多副产品，即化学褪黑素制备过程中不需要的化合物。表1显示了在市售合成褪黑素制剂中最常见的一些成分。虽然由于合成褪黑素的方法和母体材料不同，很难确定确切的浓度，但大多数情况下的浓度都低于0.5%。这些污染物可以根据所使用的合成路线进行分类[68,69]。因此，在从衍生的吲哚合成“经典”有机褪黑素的过程中(甲氧基吲哚等)，污染物与色氨酸有关，这在色氨酸补充剂中也有描述。其他污染物，如褪黑素的氧化形式或冷凝相关产物，则源于褪黑素的不稳定性。在其他情况下，从苯酞酰亚胺有机合成褪黑激素的过程中发现了多达14种污染物。

表1。合成褪黑素制剂中常见的有害副产物。

1、2、3,4-tetrahydro -β-carboline-3-carboxylic酸

(3) - phenylamino丙氨酸(PAA)

1,1 ' -乙基乙二-(色氨酸)(所谓的峰E)

(2) - 3-indolylmethyl色氨酸

formaldehyde-melatonin

formaldehyde-melatonin冷凝产品

5-hydroxy-tryptamine衍生品

5-methoxy-tryptamine衍生品

N-乙酰和双乙酰吲哚衍生物

1, 3-diphthalimidopropane

hydroxy-bromo-propylphthalimide

Chloropropylphthalimide

嗜酸性粒细胞-肌痛综合征(EMS)是一种不治之症，有时是致命的疾病，1989年首次出现在新墨西哥州和明尼苏达州。1993年，有1511例与EMS有关的病例，37例死亡。这与日本六家公司生产的一些劣质色氨酸膳食补充剂中存在l -色氨酸衍生物有关[70,71]。这些污染物主要来自表1中所列的所谓“E峰”和PAA。这后两种污染物似乎也与1981年发生在西班牙的菜籽油综合征(TOS，西班牙有毒油综合征)有关，该事件导致约900人死亡，另有2万人受到影响[70]。据报道，褪黑素还可诱导癌症患者嗜酸性粒细胞增多[72]。关于苯酞酰亚胺，这一广泛使用的化学品目前正在接受多项毒理学调查，但尚无结论性数据。然而，邻苯二酰亚胺存在于杀虫剂和杀菌剂等有毒化合物中，这一事实表明，它具有一定程度的毒性是可以预料的。对眼睛的刺激、皮肤接触引起的皮炎和呼吸道致敏是官方注意到的唯一副作用:"潜在的慢性健康影响:目前未发现相关信息。这种物质的毒理学特性尚未得到充分的研究“[73]．由于沙利度胺和杀菌剂(folpet, captan)的相似性，一些关于可能的致畸性，诱变性和基因毒性的研究已经被提出。无论哪种情况，服用化学合成的褪黑素补充剂都有很小的风险。在植物褪黑激素的情况下先天的天然来源应排除任何因化学合成而造成污染的可能性。此外，富含植物褪黑激素的提取物还“伴随着”一系列其他物质，包括抗氧化剂、维生素、简单酚、类黄酮、类胡萝卜素和生育酚，这些物质都参与了植物褪黑激素在我们体内的有益功能[74-79]。

在膳食补充剂中使用植物褪黑激素在其他应用中，如化妆品，应该考虑，尽管很少有产品配方含有植物褪黑激素的商业存在。此外，它作为抗肿瘤效应剂的使用可能是有趣的，因为它可以防止肿瘤治疗过程中残留的合成副产物被吸收。此外，多种植物抗氧化剂如抗坏血酸、简单酚、类黄酮、类胡萝卜素、生育酚等提取物中富含植物褪黑素的存在，可能与维持适当的氧化还原平衡有关。一些富含植物褪黑素的食物在一些实验测试中得到了检验，总的来说，所有食物都显示出了健康的效果，如提高血浆褪黑素水平和抗氧化状态。此外，还观察到睡眠质量参数的增加[80-90]。

植物褪黑激素存在于迄今所研究的所有植物物种中。一般来说，植物褪黑激素的低水平或极低水平(pg到ng/g植物组织)是大多数植物组织中常见的含量。然而，在某些情况下，如芳香/药用植物，植物褪黑激素水平更高[91,92]。目前，只有2-3家制造商销售富含植物褪黑素的产品。其中一个在美国，提出了一种配方，其中包括大米、苜蓿和绿藻小球藻结合。的存在小球藻表明植物褪黑激素主要是通过在生物反应器中培养这些绿藻获得的，尽管不可能说这个过程是否涉及到植物褪黑激素前体l -色氨酸的富集(喂养)，[93]。不幸的是，使用合成的l -色氨酸——如果是这样的话——将会导致更多不需要的合成副产品的出现，如上面提到的那些。在培养中使用绿藻时要考虑的另一个方面是，由于蓝细菌(蓝绿藻)的污染，常见氰化毒素(微囊藻毒素、安纳毒素-a、二氢安纳毒素-a、环氰化毒素-a、圆柱精蛋白、蛤毒素等)的存在。这些氰化物具有致癌性、肝毒性、神经毒性、细胞毒性和皮肤毒性等不良作用。因此，在一些藻类膳食补充剂中检测出许多氰化物毒素，加强了对与食用这些藻类补充剂相关的潜在风险进行更好质量控制的必要性[94-96]。

在新西兰生产的另一种产品中，植物褪黑激素的来源是冷冻干燥的Montmorency酸樱桃皮提取物。酸樱桃中的植物褪黑激素含量很低，约为14 ng /g果实[97]，因此，要获得有趣的富含植物褪黑激素的提取物，浓度协议必须非常高。

最近，我们在穆尔西亚大学的研究小组生成了富含植物褪黑激素的提取物，其中仅使用芳香/药用植物，通过应用一种简单而自然的过程获得富含植物褪黑激素的植物混合物[98]。严格的植物选择协议和精心的管理确保植物混合物和植物提取物中的植物脱黑激素含量高。在有兴趣的公司进行商业开发之前，该配方及其方案正在申请专利。此外，我们也开始在动物身上进行试验，以确认褪黑素的一些已知效果，并将其可能的益处与合成褪黑素的效果进行比较。

未来的视角

在膳食补充剂和化妆品等许多应用中，使用植物褪黑激素代替合成褪黑激素的可能性已经成为现实。此外，富含植物褪黑素的提取物可用于抗肿瘤治疗。使用植物褪黑激素代替合成褪黑激素将确保在褪黑激素治疗中没有不必要的副产品。图2显示了使用植物褪黑激素开发的最显著的作用线。目前，我们不知道是否有使用植物褪黑激素进行此类抗癌试验，但我们相信它们将提供有趣的结果。此外，有必要确保富含植物褪黑素的产品不含杀虫剂或其他污染物，如氰化物毒素。另一个重要的步骤是进行一系列临床试验，比较富含植物褪黑素的产品与使用合成褪黑素获得的产品的生理效果。

图2。植物褪黑激素提出的与癌症研究相关的亮点。

表1。合成褪黑素制剂中常见的有害副产物。

参考文献

1. Klein D, Moore R(1979)松果体n -乙酰基转移酶和羟基吲哚- o -甲基转移酶:由视网膜下丘脑束和视交叉上核控制。大脑Res174: 245 - 262。(Crossref)
2. Buijs R, Hermes M, Kalsbeek A(1988)视交叉上核-室旁核相互作用:连接神经内分泌和自主神经系统的桥梁。课题大脑Res119: 365 - 382。(Crossref)
3. Klein D, Weller J, Moore R(1971)褪黑素代谢:松果体5 -羟色胺乙酰辅酶A n -乙酰转移酶活性的神经调节。美国Proc Nat Ac science68: 3107 - 3110。(Crossref)
4. Krause DN, Dubocovich ML(1990)哺乳动物褪黑激素系统的调节位点。趋势>13: 464 - 470。(Crossref)
5. Maronde E, Stehle JH(2007)哺乳动物松果体:已知的事实，未知的方面。趋势Endocr Metabol18: 142 - 149。
6. 褪黑激素的节律:既是时钟又是日历。Experientia49: 654 - 664。(Crossref)
7. Stehle JH, von Gall C, Korf HW(2003)褪黑素:一个时钟输出，一个时钟输入。J Neuroendocrinol15: 383 - 389。(Crossref)
8. 吕杰(2005)下丘脑调节睡眠与昼夜节律。自然437: 1257 - 1263。(Crossref)
9. Fuller PM, Gooley JJ, Saper CB(2006)睡眠-觉醒周期的神经生物学:睡眠架构、昼夜节律调节和调节反馈。J Rhyt杂志21日:482 - 493。
10. Jan JE, Reiter RJ, Wasdell MB, Bax M(2009)丘脑在睡眠、松果体褪黑素产生和昼夜节律睡眠障碍中的作用。J松果体Res46: 1 - 7。(Crossref)
11. Reppert SM, Weaver DR(2002)哺乳动物的昼夜节律协调。自然418: 935 - 941。(Crossref)
12. Lewy A, Ahmed S, Jackson J, Sack R(1992)褪黑激素根据相响应曲线改变人体昼夜节律。Chronobiol Int9: 380 - 392。(Crossref)
13. 王晓燕，王晓燕，王晓燕(1997)时差反应。《柳叶刀》350: 1611 - 1616。(Crossref)
14. 高桥东，佐佐木美，伊藤华，臭氧M, Yamadera W，等。(2000)3mg褪黑素对向东飞行8小时时差综合征的影响。精神病学中国>54: 377 - 378。(Crossref)
15. Herxheimer A(2005)时差。中国Evid: 2178 - 2183。(Crossref)
16. Hardeland R(2012)褪黑素在衰老和疾病中的作用。减少分泌的多重后果，治疗的选择和限制。老说3: 194 - 225。(Crossref)
17. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJM等(2008)褪黑激素的生理效应:褪黑激素受体和信号转导通路的作用。课题一般85: 335 - 353。(Crossref)
18. Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Maestroni GJM, Esquifino AI, Hardeland R，等(2005)褪黑素在神经退行性疾病中的作用。Neurotoxicol Res7: 293 - 318。(Crossref)
19. 王晓东，王晓东，王晓东，王晓东，Gögenur I(2011)褪黑激素的镇痛作用:实验和临床研究的最新证据。J松果体Res51: 270 - 277。(Crossref)
20. Claustrat B, Brun J, Chazot G(2005)褪黑素的基本生理学和病理生理学。睡眠医学牧师9: 11-24。(Crossref)
21. Poeggeler B(2005)褪黑素、衰老和与年龄相关的疾病:预防、干预和治疗的视角。内分泌27日:201 - 212。(Crossref)
22. Hardeland R, Madrid JA, Tan DX, Reiter RJ(2012)褪黑素、昼夜多振荡器系统与健康:需要详细分析周边褪黑素信号。J松果体Res52: 139 - 166。(Crossref)
23. Reiter RJ(2003)褪黑素的临床相关性。最佳实践Res临床内分泌素Metab17: 273 - 285。(Crossref)
24. Hussein MR, Ahmed OG, Hassan AF, Ahmed MA(2007)摄入褪黑激素与改善肥胖的生理变化相关，包括代谢和形态病理:动物模型。Int J Exp Pathol88: 19-29。(Crossref)
25. 威特-恩德比PA，无线电NM, JS医生，戴维斯VL(2006)可能由褪黑激素受体介导的治疗疗法:潜在的临床应用于预防骨质疏松症，癌症和作为辅助治疗。J松果体Res41: 297 - 305。(Crossref)
26. 吴永华，吴永华(2005)松果体和褪黑素在衰老和阿尔茨海默病中的作用。J松果体Res38: 145 - 152。(Crossref)
27. Agorastos A, Huber CG(2011)褪黑素在青光眼中的作用:有关病理生理相关性和治疗潜力的暗示。J松果体Res50: 1 - 7。(Crossref)
28. Maldonado MD, Murillo-Cabezas F, Terrón MP, Flores LJ, Tan DX等。(2007)褪黑素在降低颅脑外伤后发病率-死亡率中的作用。J松果体Res42: 1 - 11。(Crossref)
29. 褪黑素类似物ML-23和S-20928在慢性双侧6-OHDA模型中对实验性帕金森病的恢复:一种涉及褪黑素受体拮抗的新机制。学生物化学杂志Behav79: 413 - 429。(Crossref)
30. Reiter RJ, Burkhardt S, Cabrera J, Garcia JJ(2002)氧化应激增加条件下褪黑素的有益神经生物学效应。Curr医学化学-中枢神经系统药物2: 45-58。
31. Alghamdi BS(2018)褪黑素在神经疾病中的神经保护作用。J > Res96: 1136 - 1149。(Crossref)
32. Osier N, McGreevy E, Pham L, Puccio A, Ren D，等人(2018)褪黑激素作为创伤性脑损伤的治疗:对已发表证据的综述。国际分子科学19.(Crossref)
33. Humbert W, Pevet P(1994)松果体褪黑激素产量随年龄增长而下降。原因和后果。Ann N Y科学学院719: 43 - 63。(Crossref)
34. 汉密尔顿T(1969)环境光和褪黑素对乳腺肿瘤诱导的影响。Br杂志56: 764 - 766。(Crossref)
35. Taylor PJ, Pocock SJ(1972)轮班和日间工人死亡率1956-68。Br J Ind29日:201 - 207。(Crossref)
36. Cohen M, Lippman M, Chabner B(1978)松果体在乳腺癌病因和治疗中的作用。《柳叶刀》2: 814 - 816。(Crossref)
37. Bartsch C, Bartsch H, Jain AK, Laumas KR, Wetterberg L(1981)人乳腺癌患者尿褪黑素水平的研究。J神经Transm52: 281 - 294。(Crossref)
38. Tamarkin L, Danforth D, Lichter A, DeMoss E, Cohen M，等(1982)雌激素受体阳性乳腺癌患者夜间血浆褪黑激素峰值降低。科学216: 1003 - 1005。
39. 汉森J(2001)主要在夜间工作的女性患乳腺癌的风险增加。流行病学12: 74 - 77。(Crossref)
40. Davis S, Mirick DK, Stevens RG(2001)夜班工作、夜间灯光与乳腺癌风险。美国国立癌症研究所93: 1557 - 1562。(Crossref)
41. Knutsson A(2003)轮班工人的健康障碍。Occup地中海(Lond)53: 103 - 108。(Crossref)
42. Cos S, Sánchez-Barceló EJ(2000)褪黑素与乳腺病理生长。前面Neuroendocrinol21日:133 - 170。(Crossref)
43. Kamdar BB, Tergas A, Mateen FJ, Bhayani NH, Oh J(2013)夜班工作与乳腺癌风险:一项系统综述和meta分析。乳腺癌治疗138: 291 - 301。
44. Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE, Willett WC, Hunter DJ，等(2003)护士健康研究中夜班工作与结直肠癌风险的关系。美国国立癌症研究所95: 825 - 828。(Crossref)
45. Blask DE, Sauer LA, Dauchy RT(2002)褪黑素作为一种时间生物/抗癌剂:细胞、生化和分子机制的作用及其在基于昼夜节律的癌症治疗中的意义。科尔托普医学化学2: 113 - 132。
46. Reiter RJ(2004)褪黑素抑制癌症的机制。J松果体Res37: 213 - 214。(Crossref)
47. Di Bella G, Mascia F, Gualano L, Di Bella L(2013)褪黑素的抗癌作用:综述。国际分子科学14: 2410 - 2430。(Crossref)
48. Anisimov VN, Popovich IG, Zabezhinski MA, Anisimov SV, Vesnushkin GM，等(2006)褪黑素的抗氧化、老年保护和抗癌作用。Biochim Biophys学报1757: 573 - 589。(Crossref)
49. Miller SC, Pandi-Perumal SR, Esquifino AI, Cardinali DP, Maestroni GJM(2006)褪黑素在免疫增强中的作用:在癌症中的潜在应用。Int J Exp Pathol87: 81 - 87。
50. Rodríguez C, Martin V, Herrera F, García-Santos G, Rodríguez-Blanco J，等。(2013)褪黑素在癌细胞中促凋亡作用的机制。国际分子科学14: 6597 - 6613。
51. Seely D, Wu P, Fritz H, Kennedy DA, Tsui T，等(2012)褪黑素作为辅助化疗和非化疗的癌症治疗:随机试验的系统综述和荟萃分析。中国癌症其他．11: 293 - 303。
52. Rodriguez C1, Mayo JC, Sainz RM, Antolín I, Herrera F, et al.(2004)抗氧化酶的调节:褪黑激素的重要作用。J松果体Res36: 1 - 9。(Crossref)
53. Tomás-Zapico C, Coto-Montes A(2005)解释褪黑素对抗氧化酶的刺激作用的拟议机制。J松果体Res39: 99 - 104。
54. Carrillo-Vico A, Guerrero JM, Lardone PJ, Reiter RJ(2005)综述褪黑激素对免疫系统的多重作用。内分泌27日:189 - 200。(Crossref)
55. 郑海恩，李晓燕，陈晓燕(2010)衰老与癌症之间的桥梁作用。J松果体Res48: 9-19。(Crossref)
56. Rodriguez C, Martín V, Herrera F, García-Santos G, Rodriguez- blanco J，等(2013)褪黑激素在癌细胞中的促凋亡作用机制。国际分子科学14: 6597 - 6613。(Crossref)
57. Casado-Zapico S, Martín V, García-Santos G, Rodríguez-Blanco J, Sánchez-Sánchez AM，等。(2011)褪黑素对患者血液肿瘤细胞系和白血病细胞中死亡受体及其配体表达的调控。J松果体Res: 345 - 355。(Crossref)
58. Matés JM, Segura JA, Alonso FJ, Márquez J(2008)细胞内氧化还原状态和氧化应激对细胞增殖、凋亡和致癌的影响。拱有毒82: 273 - 299。(Crossref)
59. Reiter RJ, Rosales-Corral SA, Tan DX, Acuna-Castroviejo D, Qin L等。(2017)褪黑素:一种全面服务的抗癌药物:抑制起始、进展和转移。Int J Mol science:18.(Crossref)
60. 李涛，杨铮，姜松，狄伟，马铮，等(2017)褪黑素在血液系统肿瘤的治疗中是否有效用?Br J杂志．(Crossref)
61. 陶杰，李勇，李松，李海红(2018)植物性食物对结肠癌的预防和管理。J功能食品42: 95 - 110。
62. Salem AA, Mackenzie GG(2018)胰腺癌:一项饮食风险的批判性综述。减轻52: 1-13。(Crossref)
63. Hari S, Vasudevan V, Kasibhotla S, Reddy D, Venkatappa M，等(2016)抗炎膳食补充剂在口腔癌化学预防中的作用。癌症Res面前2: 380 - 395。
64. Hugel HM, Kennaway DJ(1995)褪黑素和相关化合物的合成和化学。复习一下。组织准备工作27日至31日。
65. Prabhakar C, Vasanth-Kumar N, ravikath - reddy M, Sarma RM, Om-Reddy G(1999)褪黑素的工艺研究与开发。组织进程和发展3: 155 - 160。
66. Thomson DW, Commeureuc AGJ, Berlin S, Murphy JA(2003)通过自由基吲哚合成松果体褪黑激素的有效途径。Synth通讯33: 3631 - 3641。
67. Lerner AB, Case JD, Takahashi Y, Lee TH, Mori W(1958)褪黑素的分离，一种松果体因子，使黑素细胞变亮．美国化学学会80: 2587。
68. Williamson BL, Tomlinson AJ, Naylor S, Gleich GJ(1997)商业褪黑素制剂中的污染物。梅奥中国Proc72: 1094 - 1095。(Crossref)
69. Naylor S, Johnson KL, Williamson BL, Klarskov K, Gleich GJ(1999)利用在线高效液相色谱-电喷雾电离串联质谱法对商业褪黑素制剂中污染物的结构表征。Adv Exp Med Biol467: 769 - 777。(Crossref)
70. 嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征:德国的经验教训。梅奥中国Proc69: 702 - 704。(Crossref)
71. Cerezo AB, Leal A, Alvarez-Fernández MA, Hornedo-Ortega R, Roncoso AM, et al.(2016)食品补充剂中褪黑素的质量控制和测定。J食品公司45: 80 - 86。
72. Lissoni P, Barni S, Tancini G, Rovelli F, Ardizzoia A，等(1993)松果体激素对癌症患者免疫刺激作用的机制研究。肿瘤学: 399 - 402。(Crossref)
73. 经合组织-经济合作与发展组织(2006年)邻苯二酰亚胺初步评估报告。筛选信息集(SIDS)。法国巴黎SIAM 20: ID-85-41-6。
74. Reiter RJ, Mayo JC, Tan DX, Sainz RM, Alatorre-Jimenez M等人(2016)褪黑素作为抗氧化剂:承诺不足，但实际效果过度。J松果体Res61: 253 - 278。(Crossref)
75. Shahidi F, bifaipalan P(2015)食品、饮料和香料中的酚类和多酚类:抗氧化活性和健康影响。复习一下。J功能食品18: 820 - 897。
76. Pisoschi AM, Pop A(2015)抗氧化剂在氧化应激化学中的作用:综述。欧洲医学化学97: 55 - 74。(Crossref)
77. Oroian M, Escriche I(2015)抗氧化剂:表征、天然来源、提取和分析。食物Res Int74: 10-36。(Crossref)
78. Kaulmann A, Bohn T(2014)类胡萝卜素、炎症和氧化应激:细胞信号通路的意义和与慢性疾病预防的关系。减轻34: 907 - 929。(Crossref)
79. Espín JC, García-Conesa MT, Tomás-Barberán FA(2007)营养药品:事实和虚构。植物化学68: 2986 - 3008。(Crossref)
80. Tan DX, Reiter RJ, Manchester LC(2005)核桃中的褪黑素:对血液中褪黑素水平和总抗氧化能力的影响。营养21日:920 - 924。(Crossref)
81. Reiter RJ, Tan DX, Manchester LC, Simopoulos AP, Maldonado MD等(2007)食用植物中的褪黑激素:鉴定、浓度、生物利用度和建议功能。世界Rev Nutr饮食97: 211 - 230。(Crossref)
82. Aguilera Y, Rebollo-Hernanz M, Herrera T, Cayuelas LT, rodriguez rodriguez P，等(2016)豆芽摄入对大鼠褪黑激素和抗氧化能力生物标志物水平的影响。食物的功能7: 1438 - 1445。(Crossref)
83. gonzales - flores D, Gamero E, Garrido M, Ramirez R, Moreno D，等(2012)饮用葡萄汁cv后尿6-巯基褪黑激素和总抗氧化能力增加。用HHP使丹魄酒稳定。食物的功能3: 34-39。(Crossref)
84. gonzales - flores D, Velardo B, Garrido M, González-Gómez D, Lozano M，等(2011)日本梅子的摄食。简历。Crimson Globe)增加了年轻人、中年人和老年人的尿中6-磺基亚氧褪黑素和总抗氧化能力水平:其内容的营养和功能特征。食品坚果杂志: 229 - 236。
85. Garrido M, Paredes SD, Cubero J, Lozano M, Toribio-Delgado AF, et al. (2010) Jerte valley樱桃丰富的饮食改善了中老年人类的夜间休息，增加了6-磺胺褪黑素和尿液中的总抗氧化能力。生物科学医学科学65: 909 - 914。(Crossref)
86. sai - teaw M, Johns J, Johns NP, Subongkot S(2013)健康男性志愿者食用菠萝、橙子或香蕉后血清褪黑激素水平和抗氧化能力。J松果体Res55: 58 - 64。(Crossref)
87. Johns NP, Johns J, Porasupthana S, Plaimee P, sai - teaw M(2016)饮食摄入热带水果褪黑素改变健康志愿者尿中6-巯基褪黑素的排泄。农业食品化学61: 913 - 919。(Crossref)
88. Garrido M, Espino J, González-Gómez D, Lozano M, Cubero J, et al.(2009)一种基于Jerte Valley樱桃的营养产品改善睡眠和增强人体的抗氧化状态．eurej Clin Nutr Metab4: e321 - 323。
89. Maldonado MD, Calvo JR(2010)人们认为啤酒能改善睡眠，这可能是一些人酗酒的动机。只有褪黑素重要吗?回复博士。Molfino中国减轻29日:273 - 274。
90. Maldonado MD, Moreno H, Calvo JR(2009)啤酒中的褪黑激素有助于提高人类血清中的褪黑激素水平和抗氧化能力。中国减轻28日:188 - 191。(Crossref)
91. Arnao MB(2014)植物褪黑激素:在植物中的发现、含量和作用。阿德机器人: e815769
92. Arnao MB, Hernández-Ruiz J(2015)褪黑素在植物中的作用研究进展。J松果体Res59: 133 - 150。(Crossref)
93. Marioni F, Bertoli A, Pistelli L(2008)一种直接的程序生物合成褪黑激素使用新鲜切碎的千叶阿基莱拉L.作为试剂。Phytochem列托人1: 107 - 110。
94. Roy-Lachapelle A, Solliec M, Bouchard MF, Sauvé S(2017)藻类膳食补充剂中青藻毒素的检测。毒素(巴塞尔):9.(Crossref)
95. Görs M, Schumann R, Hepperle D, Karsten U(2010)商业小球藻产品作为膳食补充剂在人类营养中的质量分析。J: Phycol22日:265 - 276。
96. Campos A, Araújo P, Pinheiro C, Azevedo J, Osório H，等(2013)暴露于粗蓝藻提取物和纯微囊藻素和圆柱形精子素对小球藻生长、抗氧化酶活性和胞外蛋白水平的影响。Ecotoxic中的Saf94: 45-53。(Crossref)
97. Burkhardt S, Tan DX, Manchester LC, Hardeland R, Reiter RJ (2001) Montmorency和Balaton挞樱桃(Prunus cerasus)抗氧化褪黑素的检测和定量。农业食品化学49: 4898 - 4902。(Crossref)
98. Arnao MB, Hernández-Ruiz J(2018)植物褪黑激素作为一种营养药物的潜力。分子23.(Crossref)