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摘要

细胞外囊泡(EVs)通过支持微血管炎症、动脉硬化、血管钙化、动脉粥样硬化斑块形成和破裂、内皮功能障碍、高凝和血栓形成、心脏重塑和肾功能障碍等多种生物学机制参与心血管疾病的发病机制。血小板活化与EV的分泌有关，在急性冠脉综合征(ACS)和心肌梗死(MI)中很常见。这篇综述的目的是讨论血小板来源的微泡作为冠状动脉粥样硬化事件的预测性生物标志物的作用。研究发现，EVs水平升高和血小板源性囊泡特征改变是急性心肌梗死中内皮功能障碍、动脉粥样硬化加速、促凝状态和不良临床结果的生物标志物。血小板源性囊泡是内皮功能障碍和促凝活性的生物标志物，可作为ACS/心肌梗死不良预后的预测因子。然而，这种生物标志物的诊断和预测作用需要在未来进行大规模的临床试验。

关键字

心肌梗死，细胞外囊泡，生物标志物，预后

介绍

细胞外囊泡(EVs)被定义为小尺寸(直径范围约为150纳米或更小)的外泌体，它们通过结合、融合或内噬作用将生物活性分子(肽、rna、活性分子、生长因子、激素、酶)从母细胞传递到受体细胞，这似乎是细胞间合作的核心要素[1,2]。它们通过支持微血管炎症、动脉僵硬、血管钙化、动脉粥样硬化斑块形成和破裂、内皮功能障碍、高凝和血栓形成、心脏重塑和肾功能障碍等多种生物学机制参与心血管疾病的发病机制[3,4]。此外，通过细胞内信号级联，ev在组织修复、血管生成和新生血管中发挥关键作用[5,6]。事实上，电动汽车介导的自分泌和旁分泌信号能够重建心脏和血管内的稳态微环境[7]。电动汽车被释放广泛的细胞，包括内皮细胞，心肌细胞，红细胞，单核/巨噬细胞，以及血小板。内皮细胞分别由内皮前体细胞、成熟内皮细胞和单核细胞产生，人们对它们进行了长期的研究，有证据表明，内皮细胞循环数量的改变对包括高血压在内的心血管疾病具有预测能力[8,9]。相反，血小板源性微泡在高血压发病机制中的确切作用尚未完全发现。这篇综述的目的是讨论血小板来源的微囊泡作为急性心肌梗死的预测性生物标志物的作用。

细胞外囊泡:定义

细胞外囊泡(EVs)被定义为小尺寸(<1000 nm)的细胞膜起源结构，由各种细胞(血小板、红细胞和白细胞、内皮细胞、前体/干细胞、心肌细胞甚至肿瘤细胞)分泌到人体体液中，含有多种蛋白质、激素、信号分子、脂质、mRNA、miRNA等[10,11]。EVs至少有两个不同的亚群(外泌体和微囊泡[MVs])，它们在大小、化合物、免疫表型和广泛的形成模式上相互区分。外泌体足够小到mv(平均大小分别为30-120 nm和40-1000 nm)，由多泡体的内吞作用形成，并通过胞吐作用从细胞中脱落。相反，mv被定义为膜结合囊泡，它们从质膜释放出来。此外，两种ev的表面特异性抗原是不同的，但它们在外泌体和mv之间重叠，因此不允许区分两种ev。生理上，电动汽车是分子转移、自动/旁分泌信号传导、细胞间合作的货物，在免疫反应、血管完整性、细胞衰老、组织修复和发育、血管生成和新生血管中起着关键作用[12,13]。事实上，电动汽车能够调解不同细胞之间适当的信息交换。ev被认为是多种疾病的见证和生物标志物，如CV、自身免疫性疾病、感染性疾病、代谢性疾病、肾脏疾病、风湿病、神经系统疾病、眼部疾病和恶性肿瘤[14-17]。

血小板源囊泡

血小板源性囊泡的数量在血液循环中其他类型的ev中最多。事实上，大多数血源性EVs被认为起源于巨核细胞，即来自循环血小板或直接来自居住在骨髓中的血小板前体细胞。虽然凝血、血栓形成、血管衰老和通透性是血小板源性囊泡最常见和最完善的生物学功能，但它们在心血管疾病中的作用尚未完全体现在止血方面。急性冠状动脉综合征、心肌梗死以及肝素所致的血小板减少症、血栓并发症、溶血性尿毒症综合征患者的血小板源性囊泡水平升高，而腹部肥胖、糖尿病、抗磷脂综合征和脓毒症患者的血小板源性囊泡水平升高与血小板源性囊泡水平升高无关[18]。这一证据可能与血小板释放MPs的机制有关。研究表明，在各种情况下，循环血小板可能附着在活化部位的白细胞或内皮细胞上，而循环血小板衍生的MPs可能是活化血小板的残留物[19]。

研究发现，血小板在激活后能够释放两种类型的ev，即微颗粒和外泌体。血小板衍生的微颗粒的特征是平均尺寸为70-100 nm，其表面存在磷脂酰丝氨酸(PS)，这介导了它们的凝血和血栓形成能力[20]。相反，血小板来源的外泌体的特点是体积小(<80 nm)，并且存在CD63抗原，该抗原被称为四联蛋白，属于跨膜4超家族[19,20]。CD63在激活AkT、fak相关非激酶多肽/蛋白酪氨酸激酶-2 (PTK-2)和丝裂原活化蛋白(MAP)激酶的细胞信号级联反应中发挥关键作用，通过调节p -选择素(CD62)的运输，减轻循环单核/巨噬细胞对内皮细胞的粘附，并促进血管内皮生长因子受体(VEGFR)信号传导和国际化[21]。所有这些因素都嵌入到细胞间的合作以及细胞与细胞外基质的相互作用中。此外，表面表达Ms4a2/FceRI的电动汽车能够触发循环细胞对其他刺激的脱颗粒反应[22]。此外，一些EVs可能在其表面表达CD41(整合素α - iib)，其与CD61复合物可能是凝血反应蛋白、纤维连接蛋白、玻璃体连接蛋白、纤维蛋白原和血管性血液病因子的受体，在凝血过程中起着至关重要的作用[22,23]。血小板源性ev的种群可能不仅在大小和免疫表型上相互区分，而且在密度(在超离心中用作蔗糖密度梯度)、蛋白质组学和脂质组学特征上也可能不同[24]。表1报道了血小板源性ev的标记。

表1。血小板源性电动汽车的表面CD标记

CD标记	选择的名字	突出的特性	电池标签	表达式	意义
CD9	四跨蛋白(Tspan 29)	细胞内信号传导、增殖、激活、存活、迁移、侵袭、细胞粘附和脱落的关键调节因子	血小板、B细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、自然杀伤细胞、粒细胞、单核细胞和巨噬细胞，以及未成熟和成熟的树突状细胞	低	非特异性淋巴/造血标志物
CD23	FcεRII (FcεRII)	与许多配体(IgE, CD21, MHC II类，整合素)相互作用，表现出多效细胞因子样活性，维持活化b细胞的生长，骨髓前体细胞，胸腺细胞和骨髓CD4+ T细胞的分化，血小板脱粒	血小板、T淋巴细胞、B淋巴细胞、多形核白细胞、单核细胞、滤泡树突状细胞、肠上皮细胞、骨髓基质细胞	低	非特异性淋巴造血标志物，肿瘤和自身免疫性炎症疾病的诊断标志物
CD31	PECAM-1, GP IIa, hec7抗原，EndoCAM	循环血小板和白细胞的关键抑制受体，主要的内皮机械传感器，血管通透性，白细胞运输和细胞间合作的调节剂，血栓形成，炎症和免疫反应的核心参与者	血小板，白细胞，单核细胞/单核细胞，内皮细胞，内皮细胞	高	内皮完整性，血管通透性，血小板脱肉芽，肿瘤血管生成和血管瘤生长和发展中的内皮病变的制造者
CD36	GP-IV, Scarb3	血小板spondine，脂肪酸，胶原蛋白，血小板粘附的识别	单核细胞，巨噬细胞，血小板，脂肪细胞，内皮细胞，PECs，上皮细胞	高	血小板胶原受体
CD41	αIIb整合素，血小板GPIIb	生长和分化的关键调节因子	胚胎中的造血祖细胞，特定于巨核细胞/血小板谱系	温和的	所有祖细胞的标记物(巨核细胞、粒细胞巨噬细胞、红细胞和多能细胞)
CD42 (a, b, c)	整合素亚基αIIb, GPIIb	血小板活化和粘附的调节剂	血小板	高	血小板聚集标志物
CD49f	GPIc，整合素α6链，ITGA6, ITGA6B, vla6 α亚基	通过t细胞受体/CD3复合物调控胚胎发生、细胞粘附和细胞迁移	T细胞、内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞、单核细胞;血小板和干细胞	高	血细胞粘附和t细胞增殖标志物
CD51	整合素亚基，玻璃体连接素受体	触发细胞粘附和信号转导，调节血管生成和癌症进展	T细胞，内皮细胞，血小板	高	细胞对血管性血友病因子、玻璃体粘连蛋白、纤维蛋白原和血栓反应蛋白序列的粘附标记
CD61	GP3A，整合素亚基β 3	细胞粘附和细胞表面介导信号的调节因子	内皮细胞，巨噬细胞，血小板	高	人巨核细胞系的标记
CD84	细胞表面抗原MAX.3, Ly-9B, SLAMF-5	淋巴细胞和其他细胞的信号和粘附调节因子	胸腺和脾脏细胞，巨核细胞系细胞	温和的	T淋巴细胞和附属细胞，血小板之间粘附相互作用的标记物
CD92	胆碱转运蛋白	细胞生长和分化的调节剂	骨髓基质细胞亚群，成骨细胞、巨核细胞和脂肪细胞系	高	人骨髓基质细胞、巨核细胞和脂肪细胞的标记物
CD110	MPL原癌基因	造血调节剂	干细胞和巨核细胞谱系以及血小板的一个亚群	高	巨核细胞谱系的标记
CD147	BSG, EMMPRIN	与TGF-β/Smad4信号通路、细胞粘附和t细胞活化相关的细胞增殖触发	内皮细胞，上皮细胞，淋巴细胞，单核细胞，血小板	低	细胞生长、粘附、增殖、恶性、血管生成、血管通透性的标志
CD151	GP27，膜糖蛋白SFA-1，血小板内皮-1四泛抗原-3	淋巴细胞和血小板募集过程中VCAM-1活性的调节因子	内皮细胞，血小板，t细胞	高	纤维化标志物，血管炎症和重构，癌变，血管通透性，内皮功能障碍
CD226	DNAM1, PTA1, TLiSA1, DNAX	一种参与NK和T细胞介导的细胞毒性的粘附分子	T细胞，NK细胞，血小板，单核细胞	低	触发T和NK细胞的细胞毒性和细胞因子分泌
GARP	-	网络的关键调节器海军学校规则以及它的目标	激活T海军学校规则成熟外周血幼稚CD4+ T细胞，血小板	低	活化T标记物海军学校规则还有退化的血小板
腿上	-	吞噬体成熟，稳定货物以延长抗原在MHC上的呈递，将LC3分子招募到吞噬体膜II类分子	巨噬细胞，树突状细胞和血小板	低	在外源性抗原处理、凋亡、坏死或内皮细胞的识别、血小板降解等过程中涉及的分解代谢过程的标记物

缩写:MHC:主要组织相容性复合体;医生:糖蛋白;PECAM-1:血小板/内皮细胞粘附分子1;EPCs:内皮祖细胞;NK:自然杀手;TPO-R:血小板生成素受体;BSG:遗传性;EMMPRIN:细胞外基质金属蛋白酶诱导剂;TGF-β:转化生长因子;SLAMF-5:信号淋巴细胞激活分子5; LAP: LC3-associated phagocytosis; GARP:glycoprotein A repetitions predominant.

尽管很难确定两种类型的EV(微颗粒和外显体)在货物效价上的区别，但EV群体的免疫异质性和平均大小允许使用几种方法进行分离和定量鉴定，包括常规和冷冻增强电子显微镜、免疫金标、激光扫描共聚焦显微镜、纳米颗粒跟踪分析和流式细胞术[25,26]。缺乏普遍接受的方法作为测定、分离和定量血小板源性ev的标准，这充分限制了我们了解其在几种状态和疾病发病机制中的生物学作用[27,28]。

心血管疾病中的血小板源性囊泡

有大量证据表明血小板源性囊泡在心血管疾病的发病机制中起着关键作用[29-31]。在缺血、缺氧、贫血、炎症、剪切应力、血液湍流等多种触发因素的作用下，血小板被激活、聚集，改变其所含的丰富磷脂和gp，通过形成间隔结构和胞外作用为囊泡形成做准备，并释放囊泡进入循环。血小板囊泡的调节是通过血小板Ca(2+)- atp酶通过环AMP磷酸化Rap1蛋白介导的。

血小板源性囊泡具有止血特性，可介导包括整个血小板在内的血细胞聚集，促进凝血，稳定血管系统并维持内皮细胞屏障的完整性[32]。因此，血小板源性囊泡可能表现出促动脉粥样硬化、促炎症、免疫调节，甚至抗凝血活性，这取决于诱导其释放和表面某些分子表达的触发因素[33-35]。例如，表达膜联蛋白V的富含磷脂的血小板衍生囊泡具有促动脉粥样硬化和促凝颗粒[36]。相反，膜联蛋白v阴性囊泡具有抗凝作用而不是促凝作用。因此，血小板在膜封闭的囊泡中含有S100A8/A9，并将其转移到靶细胞，包括内皮细胞及其前体[37]。可能富含S100A8/ a9的血小板源性囊泡在心血管疾病表现时发生内皮功能障碍中起关键作用。此外，血小板源性囊泡递送氧化脂质、p -选择素/ p -选择素糖蛋白配体1 (PSGL-1)、CD40配体(CD154)，诱导b细胞合成和分泌抗原特异性免疫球蛋白G，并通过CD4+细胞增强适应性免疫反应[38-40]。促进凝血与减轻内皮功能障碍和血管通透性之间的平衡已转向增强血小板激活状态和促凝活性[41]。这种效应似乎对大多数已确诊的心血管疾病(包括无症状动脉粥样硬化、急性冠状动脉综合征/心肌梗死)患者有害。

急性冠脉综合征和急性心肌梗死中的血小板源性囊泡

急性冠脉综合征(ACS)和急性心肌梗死(AMI)已被证明与各种循环细胞的激活有关，包括血小板。血小板能够相互聚集，并与典型的单核/巨噬细胞形成血栓，嵌入斑块的帽下空间，破坏斑块的肩部区域并阻塞动脉[42]。与健康个体相比，聚集血小板似乎由几种细胞(单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞和红细胞)和各种来源的囊泡组成，如富含磷脂的血小板来源的细胞外囊泡表达p -选择素(CD63)、CD31、CD41a和组织因子(TF、CD142)，外周血中这些细胞外囊泡的升高与梗死面积和AMI住院并发症(包括死亡率)密切相关[43-45]。此外，st段抬高AMI患者与非st段抬高AMI (STEMI)患者相比，具有免疫表型(CD61+/AV+、CD31+/AV+、CD42b+/AV+和CD31+/CD42b+/AV+)的血小板源性囊泡水平更高[46]。然而，研究人员发现，STEMI患者合并NYHA III级心力衰竭(HF)的循环CD142+/AV+、CD14+/AV+和CD14+/CD142+/AV+内皮细胞衍生的ev以及CD61+血小板衍生的囊泡水平高于I/II级HF患者[46]。因此，除了细胞活化的生物标志物外，血小板来源的囊泡在受损血管壁诱导的动脉血栓的发展和动脉损伤区域的血液血栓形成方面具有许多功能作用，有助于动脉粥样硬化血栓事件的发生。事实上，富含磷脂的血小板源性囊泡已经发现AMI幸存者中血小板源性囊泡水平的升高与血栓形成和可溶性CD40配体(CD154)密切相关[47]。作者得出结论，大血小板源性囊泡和凝血酶生成之间的独立关联支持了血小板源性囊泡的形成对AMI患者凝血激活增加很重要的观点[47]。有趣的是，血小板来源的囊泡被认为不是直接介导内皮功能障碍和动脉粥样硬化的唯一因素，但它们有助于血管修复，作为缺血预处理的因素，心肌缺血/再灌注和血管损伤与内皮前体相对应[48]。其他研究报道，心肌梗死的大小、乳酸脱氢酶活性、氧化应激活性和心肌细胞凋亡的数量与梗死依赖动脉采集的血液中血小板衍生囊泡的数量呈强烈的负相关[49,50]。 Moreover, platelet-derived vesicles turn to be able to reduce the activity of caspase 3 and the expression of endoplasmic reticulum stress markers in the myocardium [49]. Additionally, endothelial precursors consolidate their interaction with platelets under dynamic flow conditions through secretion of platelet-derived vesicles and thereby mediate their regenerative potential [51-53]. Previously it has been reported that platelet-derived vesicles may modulate biological functions of hematopoietic cells and that they play an important but as yet not fully understood role in intercellular cross-talk in hematopoiesis and regeneration [54]. There is evidence that the platelet-derived vesicles can augment re-endothelialization capacity of circulating angiogenic cells [55]. All these facts support the hypothesis that angiopoietic capability of platelet-derived vesicles can modulate cardiac protection in ACS/AMI [56, 57] Taken together, these findings open new insight on cardiac protection in ACS/AMI based on an attenuation of endoplasmic reticulum stress apoptosis and angiogenesis through platelet-derived vesicles-endothelial precursors cooperation.

结论:血小板源性囊泡水平升高可在多种血栓相关疾病和心血管疾病(包括ACS/AMI)中发现。血小板源性囊泡是内皮功能障碍和促凝活性的生物标志物，可以作为ACS/AMI预后不良的预测指标，但这种生物标志物的诊断和预测作用需要在未来的大型临床试验中进行研究。

财政支持及赞助

没有一个

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

伦理批准和同意参与

不适用。

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