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简介

膀胱癌是美国第六种最常见的癌症，在男性中排名第四。预计2018年仅在美国就将发生81,190例膀胱癌新病例和17,240例膀胱癌死亡。在世界各地，膀胱癌每年造成16.5万人死亡。肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)约占膀胱癌确诊患者的25%，其显著的死亡风险几十年来没有显著改变[3]。

在免疫疗法出现之前，转移性膀胱癌的最后一个主要治疗进展可以说是30年前的铂基化疗。程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)被认为是促进肿瘤细胞免疫逃避的负性免疫调节分子。新型免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1发挥作用，最终增强免疫系统的抗肿瘤能力[5]。截至今年年初，已有五种靶向PD-1/PD-L1轴的疗法被批准用于转移性尿路上皮癌的二线治疗，其中两种被批准用于不符合顺铂条件的患者的一线治疗(表1和表2)。

表1．FDA批准了膀胱癌的免疫疗法

药物名称	临床试验	批准日期	FDA批准的迹象	奥尔(%)
Atezolizumab	IMvigor210第2队列(第II期)	2016年5月18日	mUC的二线治疗	15.0
	IMvigor210第1队列(II期)	2017年4月18日	一线(不符合顺式医保条件的患者)	23.0
Pembrolizumb	主题- 045(第三阶段)	2017年5月8日	mUC的二线治疗	21.1
	主题- 052(二期)	2017年5月18日	一线(不符合顺式医保条件的患者)	28.6
Nivolumab	将军275(第二期)	2017年2月2日	mUC的二线治疗	17.6
Durvalumb	medi4736 - 1108 (I / II阶段)	2017年5月1日	mUC的二线治疗	17.8
Avelumb	标枪(第一阶段)	2017年5月8日	mUC的二线治疗	19.6

表2。预测PD-L1抑制剂反应、耐药和超进展的生物标志物

类型的预测	生物标志物	优势	缺点
预测的反应	PD-L1过度	-被研究最多的生物标志物 -具有预后和预测价值 -FDA批准的每种疗法的分析	-免疫组化观察单个时间点 -如果表情是聚焦的，可能会错过 -检测之间缺乏标准化
	肿瘤突变负担	- TMB高的患者明显受益 - MMRD患者尤其易感	肿瘤heterogenicity住下 -治疗获益的阈值效应 -基因组之间的差异
	TCGA子类型化	-基于测序数据的不同签名 -聚束在某些病例中表现出治疗优势	-分类尚未标准化 -新的分类方案没有得到很好的研究 -不同药物的性能不同
	被罩	-初步试验结果显示联合治疗明显有利	-没有研究检验IDO表达对反应的作用
预测的阻力	木菠萝1/2	-似乎可以预测获得性耐药性	-有必要进行更大规模的研究
	β2微球蛋白	-似乎可以预测获得性耐药性	-有必要进行更大规模的研究
预测hyperprogression	MDM2家庭	-与免疫治疗进展迅速的患者相关	-确切的机制还需要阐明

虽然新型免疫疗法的快速发展令人兴奋和充满希望，但仍需要可靠的生物标志物来协助治疗分层。尽管免疫检查点封锁在临床上显示了令人鼓舞的结果，但只有一小部分患者对治疗[6]有反应。基于有效生物标记物的精确患者选择方法的发展可能有潜力对一些患者进行强有力的治疗，同时将其他患者从昂贵的干预和不必要的不良事件中拯救出来。本文综述了与膀胱癌中PD-1/PD-L1抑制剂的各种反应相关的生物标志物的目前证据。此外，我们提出了一种使用循环肿瘤细胞补充和支持当前生物标志物的潜在方法的案例报告。

预测的反应

PD-L1过度

膀胱癌是高度免疫原性恶性肿瘤[7]。在探索预测抗pd -1/PD-L1反应的生物标志物方面的大部分工作都是在PD-L1 (B7-H1)表达[8]中进行的。PD-L1是一种免疫抑制分子，主要表达于各种实体恶性肿瘤的肿瘤细胞和抗原递呈细胞表面，抑制细胞毒性T细胞的激活，导致肿瘤进展。PD-L1在膀胱癌中的过表达与较差的临床结果相关，这使得对这些肿瘤进行免疫治疗的基本原理非常诱人。

在最近对一系列实体瘤的荟萃分析中，PD-L1阳性与显著较高的总体应答[10]相关。因此，这些数据似乎支持PD-L1表达作为PD-1/PD-L1抑制剂临床获益的预测生物标志物的作用。然而，在探索膀胱癌中PD-L1表达与整体临床结果之间的关系的各种临床试验之间存在一些相对差异。一些试验，如durvalumab的研究显示良好的预后与较高的PD-L1表达有很强的相关性，而相比之下，Keynote-045 (pembrolizumab)、IMVigor队列2 (atezolizumab)或checkate -275 (nivolumab)研究的相关性更弱[11-14]。

需要注意的是，不一致的研究可能是由于免疫组化使用了不同的测定方法，临界值不同或分析方法不同[15]。可能需要手动校正，例如。尽管抗体设计、分子特性、检测系统和染色平台[16]存在差异，但最近的一项研究比较了许多这些免疫测定方法，结果显示使用标准化手动评分方法时结果高度一致。差异的一个主要来源可能来自PD-L1检测的组织腔室。已有研究表明，PD-L1在肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)中的表达都有助于抑制抗肿瘤免疫，两者都可能被证明是[17]应答的预测因子。pembrolizumab和nivolumab的研究评估了PD-L1在TC上的表达，atezolizumab的研究基于PD-L1在IC上的表达，而durvalumab的研究使用了两者的复合。这些组织间室的相对重要性可能取决于具体的实体肿瘤类型以及所使用的特定药物。

PD-L1 IHC的另一个局限性是难以区分膜质和细胞质染色[18]。多项研究表明只有细胞膜表达的PD-L1具有生物学意义[19]。因此，分析膜PD-L1蛋白，而不是细胞内PD-L1蛋白或mRNA与临床结果的相关性可能更合理。此外，PD-L1具有有限的IHC检测抗体的结合位点，因为它只包含两个小的亲水区域，这使得经典的免疫组化方法在福尔马林固定，石蜡包埋(FFPE)标本中使用的效果较差。由于PD-L1上缺乏可用于IHC检测的结合位点，与治疗性PD-L1抗体结合[8]相比，IHC抗体可能在结构独特的位点结合PD-L1。

在评估PD-L1在癌症中的表达时，也有重要的空间考虑因素。很少有研究探讨原发性病变与转移性病变PD-L1的表达情况。一项这样的研究似乎显示PD-L1在匹配的原发性和转移性尿路上皮癌中的表达高度一致，89.9%的病例[16]表达一致。然而，这些匹配病例中的大多数来自于原发肿瘤切除时切除的局部转移患者。PD-L1的表达有两种模式:灶性表达和弥漫性表达[20]。即使来自同一样本，由于PD-L1在许多肿瘤中的局部性表达，活组织检查也可能为假阴性。

最后，理论上的临床关注可能是，特定的肿瘤可能下调PD-L1的表达。这一机制可能有助于对保护性免疫监视的掩盖，可能是转移性的一个组成部分。例如，来自3级局部晚期移行细胞膀胱癌患者的细胞系T24表达PD-L1和细胞表面蛋白RhoGDI2，该蛋白已被证明可以通过减少肿瘤微环境中的炎症抑制膀胱癌转移。Theodorescu等．开发出T24T细胞系，T24的致瘤变种。当T24T细胞被注射到小鼠体内时，显示出明显增加的快速生长、转移和致命性的倾向。许多研究小组对T24T细胞系进行了研究，以更好地理解其行为背后的机制[21-24]。有趣的假设是，T24T细胞的侵略性和致命性可能部分是由于PD-L1和其他免疫调节因子的下调(见图1所示的western blot)。

图1所示。T24和T24T膀胱癌细胞株的Western blot比较。侵袭性和致瘤性更强的T24T显示PD-L1表达缺失。Jurkat细胞作为PD-L1阴性对照。RAN是一种核蛋白，可作为所有车道的负载控制

被罩

IDO，也被称为IDO1，是一种由INDO基因编码的酶，主要参与色氨酸到kynurenine的分解代谢。色氨酸消耗是一种免疫调节机制，可导致t细胞功能[25]的主动抑制。IDO表达在几种人类癌症中已被报道，通常与较差的预后[26]相关。

I/II期KEYNOTE-037/ECHO-202研究评估了pembrolizumab和ido1抑制剂epacadostat联合应用于包括膀胱癌在内的特定恶性肿瘤患者的安全性、耐受性和疗效。研究显示[27]的初步客观有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为35%和53%。在另一项研究中，nivolumab与选择性每日一次口服IDO1抑制剂BMS-986205联合使用，ORR和DCR分别为32%和44%[28]。本研究还通过PD-L1表达水平观察ORR。表达PD-L1的患者>1%的患者ORR为46% (n=13)，而PD-L1 <1%的患者ORR为22% (n=9)。

相比之下，ECHO-301/KEYNOTE-252(一项3期随机、双盲、安慰剂对照研究)评价KEYTRUDA联合epacadostat或安慰剂治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的结果令人失望。在一份新闻稿中披露，与KEYTRUDA单药治疗相比，该研究没有达到改善总体人群无进展生存期的主要终点。该研究的第二个主要终点总体生存期也不太可能达到统计意义。这种对比的结果有待于未来的研究来调和，也许会有更好的患者选择，比如在选择研究患者时纳入PD-L1和IDO的表达模式。

突变的负担

突变负荷或肿瘤突变负荷(TMB)是免疫治疗[29]反应的一个新兴生物标志物。假设高度突变的肿瘤更有可能产生新抗原，这使它们更容易受到激活的免疫细胞的影响。通过包括全基因组测序(WGS)和RNAseq在内的下一代测序(NGS)技术的发展，检查肿瘤的突变谱变得更加容易。分析肿瘤的遗传特征可能会识别出对检查点抑制反应几率更高的患者。多项研究表明，每个外显子组大于100个非同义单核苷酸变异(nsSNV)的高肿瘤突变负担(TMB)与多种抗PD-L1/PD-1药物[30]的更高疗效相关。

膀胱癌的体细胞突变负担很高，与其他致癌性肿瘤相似。只有黑素瘤和非小细胞肺癌的平均点突变负担更高[31]。罗森博格等．研究了315例化疗失败后接受Atezolizumab治疗的尿路上皮癌患者的突变。通过315个基因组的聚焦基因组分析(12.4 vs 6.4 /百万碱基)评估，应答者的中位突变负载显著高于非应答者(p<0.0001)。根据获得的数据，atezolizumab的突变负荷和应答的相关性与在其他恶性肿瘤中观察到的模式一致，并加强了癌症中发生的多重突变产生新的表位的概念，保护性T细胞的应答针对这些表位。人们注意到TMB似乎有一个阈值效应，在患者达到突变负荷的前四分之一[32]之前，没有明显的治疗效果。目前使用的分子检测平台在使用的基因面板上有很大程度的差异;因此，在这些平台上协调TMB和定义最佳阈值以确定可用于治疗选择的高组是[33]领域下一步的必要步骤。

在结直肠癌中，失配修复缺陷(MMRD)可能被证明是PD-L1免疫治疗的预测生物标志物。当使用pembrolizumab[34]治疗时，结直肠癌和非结直肠癌、msi衍生癌症患者有显著的缓解率和延长生存期。值得注意的是，错配修复酶MSH2的突变与上尿路上皮癌[35](5.6%)和下尿路上皮癌[35](12.3%)特别相关。卡斯特罗et al。记录了第一例临床获益于PD-L1免疫治疗的mmrd -尿路上皮癌。后续的临床研究需要确定这个有希望的生物标志物在尿路上皮癌的真正预测价值。

TCGA子类型化

癌症基因组图谱(TCGA)旨在描述超过11000名患者中33种癌症的基因组数据。这一大规模的公开数据集已被证明是生物标志物发现的宝库[36,37]。这个数据集也可以用来预测免疫治疗反应。

通过分析129个肿瘤的RNA-seq数据，该团队确定了4个丛(丛I-IV)尿路上皮膀胱癌[38]。这些亚型的识别在临床上很重要，因为它们有不同的预后和驱动它们的分子机制。因此，有些亚型可能适合免疫检查点治疗，而其他亚型可能受益于传统化疗。

一些临床试验研究了膀胱癌的分子亚型与PD-1/PD-L1抑制之间的关系。IMvigor210队列2试验显示，在管状簇II亚型[13]中观察到atezolizumab的最大反应。相比之下，对nivolumab的Checkmate 275研究显示，基础亚型I对[14]的反应最大。这些反应的差异可能是由于组织来源的差异所致。IMVigor210和Checkmate-275队列都允许原发肿瘤、淋巴结或转移病灶的活检标本用于TCGA分型，这可能导致不适当的肿瘤分类。此外，TCGA的分类还没有标准化，这可能是不一致的另一个来源。

TCGA最近发表了他们扩大膀胱癌研究的结果。在这项更新的研究中，研究人员能够将之前定义的主要管状亚型和基础亚型细分为管状-乳头状亚型、管状-浸润型亚型、管状亚型、基底-鳞状亚型和较少为人所知的神经元亚型[39]。未来结合这些更明确亚型的临床试验可能为TCGA亚型作为一种可靠的生物标志物提供证据。

预测的阻力

JAK1 / JAK2

JAK1/2是干扰素γ (IFNγ)通路的关键部分，STAT1位于同一信号级联的下游。IFNγ是由肿瘤浸润的淋巴细胞产生的，它通过增加抗原呈递、PD-L1表达和抗增殖作用[40]来刺激免疫抑制的肿瘤微环境，从而为肿瘤消退提供了功能优势。Zaretsky等．在两例最初对PD-1抑制剂pembrolizumab[41]有反应的黑色素瘤复发患者中，发现了JAK1和JAK2突变。尽管浸润的CD8+ T细胞仍然可以识别肿瘤细胞并诱导IFNγ的产生，但当JAK1/2突变失能时，肿瘤细胞对IFNγ产生的反应明显减弱。

IFNγ诱导PD-L1表达是必要的，因为在临床研究中已报道其与PD-1/PD-L1阻断阳性反应相关[42,43]。具体来说，在抗pd -1治疗的背景下，对干扰素γ不敏感的肿瘤细胞具有选择优势。这些肿瘤避免了ifn - γ诱导的有害的抗原呈递增加和直接的抗增殖作用。需要在膀胱癌领域进行研究，因为这可能是获得性耐药的一个重要机制。

β2微球蛋白

Zaretskyet al。还发现编码β -2-微球蛋白(β2M)的基因出现截断突变，导致MHC I类[41]的表面表达缺失。β2M是一种小蛋白质，存在于几乎所有有核细胞和大多数生物液体中，包括血清、尿液和滑膜液。β2M对稳定细胞表面MHC I，保持MHC I重链的固有结构，促进抗原肽结合，产生额外的高亲和力肽结合[44]起着至关重要的作用。β -2-微球蛋白在MHC I类正常折叠和转运到细胞表面中起作用，它的缺乏长期以来被认为是获得性免疫治疗耐药的遗传机制。探测除了JAK之外的这种突变可能是预测免疫治疗获得性耐药小组的基石。

预测hyperprogression

MDM2家庭放大

虽然有一些生物标志物能够部分预测反应和耐药性，但寻找高进展性疾病(HPD)的生物标志物可能也很重要。超进展者是指在免疫治疗后有疾病加速进展风险的患者。Champiatet al。首次在接受免疫治疗的患者中定义了这一特征。他们观察到总共9%的患者经历了HPD，定义为a>疾病进展[45]患者肿瘤生长速度增加2倍。最近的一项研究表明，特定的基因组改变，如MDM2家族扩增的存在，可能与[46]的加速进展有关。他们将超进展定义为治疗失败时间<2个月，>肿瘤负担较免疫治疗前增加50%，>进展速度增加2倍。在他们的论文中，他们描述了一名73岁的转移性膀胱癌到肝脏的男性，在使用atezolizumab 1.9个月后，他的肝脏肿块增大了258%。

在约7%的癌症中发现MDM2扩增，并具有抑制p53肿瘤抑制因子[47]的功能。MDM2扩增和超进展之间的确切机制尚不清楚。这些研究表明，如果使用抗pd1 /PD-L1药物治疗，有这些改变的个体应密切监测。然而，还需要更大规模的研究和进一步的验证。

病例报告

PD-L1在膀胱癌循环肿瘤细胞中的表达(CTCs)

为了证明循环肿瘤细胞(CTCs)和CTCs染色PD-L1作为另一种新的生物标志物的潜力。我们收录了一份根据我们最近的经验得出的案例报告。一例71岁女性，以尿潴留为表现，随后发现尿道肿块侵入膀胱深部肌肉，与肌肉浸润性尿路上皮癌一致。检查未见远处转移。患者开始接受吉西他滨和顺铂的新辅助化疗，然后进行了根治性膀胱切除术，随后发现区域淋巴结有肿瘤。然后她完成了膀胱辅助放疗。在放疗结束后6个月的第一次随访中，她进行了骨盆MRI检查，未发现骨盆内复发、残留或转移性疾病。

然而，在一年后的2017年夏天，她的下一次随访MRI显示新的腹部腹膜后和腹主动脉旁淋巴结疑似转移性疾病(见图2A, MRI，“以前”)。该患者最初膀胱切除术的组织无法用于重新分析。然而，她进行了循环肿瘤细胞(CTCs)分析，显示每毫升血液中有28个CTCs。通过一种新的基于端粒酶的方法从患者的外周血样本中分离出CTCs进行免疫荧光，该方法先前描述过[48]，CTCs似乎为PD-L1染色阳性(图2B)。然后患者开始服用Pembrolizumab。在3个周期的Pembrolizumab治疗后，患者的淋巴结病变明显减轻(图2A, CT，“之后”)，此时CTC分析显示21 CTC/ml，但CTC仍为PD-L1阳性。在经过9个周期的派姆单抗治疗后，影像学显示患者有完全缓解。她的情况很好，至今没有肿瘤复发。

图2。(一)膀胱癌患者显像显示主动脉旁淋巴结病的出现(箭头，MRI，“以前”)。经过3个周期的派姆单抗治疗后，患者发现淋巴结病变明显减轻(CT，“之后”)。(B)从患者治疗前后分离的循环肿瘤细胞在免疫荧光上显示PD-L1表达阳性。绿色荧光蛋白(GFP)的表达受肿瘤端粒酶活性升高的驱动，因此可以识别CTCs。DAPI是一种一般的核染色，表明细胞完整

结论

膀胱癌新免疫疗法的出现代表着膀胱癌治疗的重大突破。因此，有可靠的、标准化的生物标记物，以确保对正确的患者进行正确的治疗是相关的。目前的文献似乎表明，没有单一的生物标志物足以达到这一目的。相反，这些生物标记物的多路复用最有可能被证明是最成功的。最后，我们通过演示一个PD-L1表达与ctc结合的案例，对复合生物标志物的这种可能性进行了初步探讨。

确认

我们非常感谢花王实验室放射肿瘤学临床研究协调人和其他成员对我们的技术支持。本出版物中报道的研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)先进转化科学国家中心的资助，资助号为TL1TR001880(用于NS)，以及美国国立卫生研究院国家癌症研究所的资助号为RO1CA201071。本文内容仅由作者负责，并不代表美国国立卫生研究院的官方观点。

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