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抽象的

背景:糖尿病(DM)的日益流行可能增加全球结核病(TB)的负担。我们的研究假设是共病(非感染性和感染性)可以影响抗结核治疗(ATT)的治疗反应。本研究的目的是确定naïve肺结核患者治疗失败的频率，并探讨治疗失败的预测因素。

患者和方法:该研究包括肺结核患者的连续483例，幼稚。肺结核病依赖于痰阳性培养物。对于所有研究人群，临床评估，成像研究（包括胸部放射线照相）和实验室调查（包括尿液和粪便的显微镜检查）。所有注册的患者都接受了护理ATT治疗的标准。

结果:研究人群的平均年龄为37±12.5岁;其中男性占53.8%。31.7％的患者的治疗失败;17%的患者出现不良反应。糖尿病，Helminth感染，烟草吸烟，缺乏二甲双胍治疗是治疗失败的预测因子。

结论：综上所述，埃及naïve肺结核患者ATT治疗失败率呈上升趋势。治疗失败的预测因素包括糖尿病、二甲双胍使用不足、寄生虫感染和吸烟。

关键词

肺结核，糖尿病，二甲双胍

介绍

结核病(TB)被认为是一个全球性的、主要的公共卫生问题，估计有1040万新病例和150万人死亡。使用标准护理抗结核治疗(ATT)(异烟肼(INH)、利福平(RIF)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)治疗2个月，其次是INH和RIF治疗4个月)，治愈率有望达到90%至95%。建议每月进行痰培养以监测肺结核患者的治疗反应，直到在治疗[3]结束时连续两次痰培养结果为阴性。肺结核治疗失败定义为在治疗第4个月或之后痰培养呈阳性。培养被认为是TB[5]的参考诊断工具。

随着糖尿病(DM)的流行，全球糖尿病患者数量将从2015年的4.15亿人增加到2040年的6.42亿人。因此，结核病和糖尿病并存并不少见。糖尿病患者发展为活动性结核病的风险增加了2到4倍[7-9]。此外，糖尿病还影响结核病的临床表现和病程;与非糖尿病肺结核患者相比，糖尿病肺结核患者更容易发生空洞性肺结核和肺结核相关死亡率[10,11]。关于糖尿病对结核病治疗结果的影响，糖尿病可导致延迟痰培养转换，增加治疗失败、复发和死亡率。因此，糖尿病的流行可能会增加全球结核病的负担。

DM和TB之间存在代谢相似性，并有共同的潜在高血糖，高血糖可由TB发热、血清促炎细胞因子水平升高和氧化应激状态短暂诱导[13,14]。因此，使用二甲双胍增强ATT可增强结核病患者的治疗反应，甚至是非糖尿病患者[15,16]。本研究的目的是确定naïve肺结核患者治疗失败的频率，并探讨治疗失败的预测因素。

患者和方法

研究设计

进行了一项以医院为基础的前瞻性队列研究。

研究地点

从参加门诊诊所的患者招募了研究人群，并录取了胸部病部的住院部门，热带医学和胃肠学系，以及内科部门。

研究时间:

研究人群招募于2015年3月至2017年12月期间。

入选标准:

该研究包括500名连续的肺结核患者naïve。肺结核的诊断依赖于痰阳性培养(Löwenstein-Jensen培养基)由一个有经验的微生物学家进行。

排除标准:

患者少于18岁和孕患者被排除在研究之外。此外，患者患有临床，放射性和/或微生物学证据的肺外结核病，以及在疾病发作后接受任何抗微生物治疗的人。

方法

对所有研究人群进行了临床评价(病史和体格检查，估计体重和身高)、影像学研究(包括胸片和腹部超声)和实验室检查。在接受急性/亚急性布鲁氏菌病治疗期间，如果持续两周或更长时间，则使用酸抑制剂、皮质类固醇、免疫抑制剂和抗肿瘤药物被认为是显著的。体重指数为25 kg/m为超重²< 30公斤/米²，肥胖定义为BMI≥30 kg/m²．长期使用免疫抑制治疗(包括皮质类固醇和抗肿瘤药物)和酸抑制治疗被定义为在接受ATT期间使用一个月或更长时间。

实验室检查包括由经验丰富的寄生虫学家对尿液和粪便进行镜检，评估空腹血糖水平，肝化学组，病毒学组，肾化学组和全血计数。糖尿病(DM)定义为血清葡萄糖水平为7 mmol/L或以上。肝化学组包括测定血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素和白蛋白水平。病毒学组包括血清丙型肝炎病毒抗体(anti-HCV Ab)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎核心抗体(anti-HBc Ab)和人类免疫缺陷病毒抗体(Anti-HIV Ab)检测。肝硬化的诊断是基于兼容的临床、影像学和实验室标准。

所有入组患者均接受ATT标准治疗:INH (5 mg/kg/天;最大剂量为300 mg/d)、RIF (10 mg/kg/d;最大剂量为600 mg/d)、PZA (30 mg/kg/d;最大剂量为2000 mg/d)、EMB (20 mg/kg/d;最大剂量为1600mg /d)，持续2个月，其次为INH和RIF，持续4个月[17]。在预防异烟肼相关周围神经病变[18]的整个治疗期间，他们还接受了吡哆醇(维生素B6, 50 mg/天)。

为随访，提供了临床评估和实验室检查。在住院期间每天进行临床评估，随后在治疗的前两个月，每周在门诊进行临床评估和实验室检查(肝化学小组)，然后在其余期间按月进行。在治疗第2个月和第4个月，对所有患者进行Löwenstein-Jensen培养基痰培养。ATT治疗失败定义为第4个月[4]时痰培养阳性。

立即停止RIF和PZA患者的血清ALT和AST水平升高(上限的3倍正常(ULN)或更多的症状或5倍ULN有或没有症状)在前两个月的攻击力。链霉素(SM)与INH和EMB一起使用，直到在ALT和/或AST血清水平下降到ULN的2倍以下后，RIF和PZA恢复。SM肌肉注射剂量为15 mg/kg/d，每日最大剂量为1000 mg。对于同样标准的患者，在ATT的前两个月后，暂时用EMB替代RIF，直到按照前面提到的规则[17]恢复。

统计分析

使用社会科学统计软件包(IBM SPSS Statistics, version 22.0, release 22.0.0.0;IBM公司，阿蒙克，纽约，美国)的微软Windows®(64位版本)。结果以均数±标准差或频率(百分比)表示。学生的t检验或Mann-Whitney U检验，以及耶茨的修正卡方检验或费舍尔的精确检验被用来比较研究组之间的变量。采用多元分析(二元logistic回归)评估各预测因子的独立效果。多因素分析包括显著性因素p单变量分析< 0.05。

使用G*Power版本3.1.9.2软件对所执行的卡方检验进行事后功率分析。为了进行功率分析，我们选择了任意的效应大小，即科恩的w统计量为0.3。这个值通常对应于中等大小的效果。获得的功率为0.84。

道德的考虑

该研究在批准Assiut医学院临床研究道德委员会后进行，并根据世界医学协会的伦理准则（赫尔辛基宣告）进行。所有参与者在详细讨论了同意证明的同意证明书后，该研究人员和研究旨在详细讨论。与会者清楚地通知，拒绝参加该研究不会影响现有医疗服务的全部好处。数据配置受到尊重。

结果

排除17例患者(3.4%)后，纳入483例naïve肺结核患者。在治疗开始后被排除的患者中，11例因不能参加随访，6例因ATT的不良反应而停止治疗(4例因肝脏不良反应，1例因呕吐，1例因瘙痒)。

研究人群的人口学、临床、影像学和实验室特征见表1。平均年龄37±12.5岁;其中男性占53.8%。68.3%的患者达到治疗应答;17%的患者出现不良反应。38.9%的患者报告吸烟。大约31%的患者患有2型糖尿病;17.8%的患者使用二甲双胍单独治疗或联合治疗。19.1%的患者检出寄生虫感染(蛔虫病12.3%，钩虫病8.5%，血吸虫病1.7%);有一种以上的寄生虫感染。 Immunosuppressive therapy included corticosteroids and azathioprine, while acid suppressive therapy included omeprazole, famotidine, pantoprazole, esomeprazole, and ranitidine.

表1。研究人群肺结核患者的人口学、临床、影像学和实验室特征(n = 483)。

年龄(年)	37±12.5
年龄≥40年	91 (18.8)
性别(男性)	260 (53.8)
居住地(农村)	323 (66.9)
吸烟	188 (38.9)
酒精消费	9（1.9）
治疗失败	153 (31.7)
的不利影响	82 (17)
长期免疫抑制治疗	85 (17.6)
长期抑酸治疗*	111 (23)
发热	352 (72.9)
咳血	101（20.9）
COPD.	134 (27.7)
瑞士法郎	33 (6.8)
肥胖	76 (15.7)
DM	149（30.9）
二甲双胍治疗	86 (17.8)
空洞的肺损伤	221 (45.8)
胸腔积液	15 (3.1)
贫血	130 (26.9)
白血球减少症	32 (6.6)
肾功能不全	43（8.9）
肝硬化	39（8.1）
Helminth感染**	92 (19.1)
抗HCV AB	47 (9.7)
HBsAg	23日(4.8)
抗艾滋病Ab	1 (0.2)

结核病:肺结核;n:数量;COPD:慢性阻塞性肺疾病;CHF:充血性心力衰竭;糖尿病:糖尿病;Anti-HCV Ab:抗丙型肝炎病毒抗体;HBsAg:乙型肝炎表面抗原;抗hiv抗体:对抗人类免疫缺陷病毒的抗体。

除年龄以平均值±标准差表示外，数据以频率(百分比)表示。

*免疫抑制治疗包括皮质类固醇和抗肿瘤治疗。

**寄生虫感染包括蛔虫病、钩虫病和血吸虫病。

表2显示了研究人群肺结核患者中ATT引起的不同类型的不良反应。最常见的是肝化学升高，占9.7%。在研究的肺结核患者中，年龄较大(等于或大于40岁)、吸烟、长期免疫抑制治疗、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、缺乏二甲双胍治疗和蠕虫感染与治疗失败显著相关，见表3。表4显示了研究人群肺结核治疗失败的预测因素。糖尿病、蠕虫感染、吸烟和缺乏二甲双胍治疗与治疗失败显著且独立相关(图1)。

表2。具有肺结核的研究人群中的不良反应（n = 483）。

胃肠道 上腹部疼痛 恶心想吐 呕吐 厌食症	43（8.9） 29（6） 14 (2.9) 13 (2.7)
肝 提升肝脏化学 黄疸	47 (9.7) 6 (1.2)
皮肤病学的 瘙痒	25 (5.2)
肌肉骨骼 肌痛	15 (3.1)
神经系统 头疼 失眠	41 (8.5) 27日(5.6)

结核病:肺结核;护士:号码。

数据以频率(百分比)表示。

表3。研究人群肺结核患者治疗失败的相关因素(n = 483)。

	治疗失败 (n = 153)	治疗反应 (n = 330)	p
年龄≥40年	41 (26.8)	50 (15.2)	0.029 * * * *
性别(男性)	79 (51.6)	181 (54.9)	0.528
居住地(农村)	117（76.5）	206 (62.4)	0.211
吸烟	73 (47.7)	115（34.9）	0.046 * * * *
酒精消费	4 (2.6)	5 (1.5)	0.097
长期免疫抑制治疗*	37 (24.2)	48 (14.6)	0.040 * * * *
长期酸抑制治疗**	40 (26.1)	71 (21.5)	0.362
发热	98 (64.1)	254 (77)	0.103
咳血	38 (24.8)	63（19.1）	0.252
COPD.	58 (37.9)	76（23）	0.038 * * * *
瑞士法郎	12 (7.8)	21日(6.4)	0.501
肥胖	25 (16.3)	51 (15.5)	0.627
DM	66 (43.1)	83 (25.2)	0.002 * * * *
二甲双胍治疗	18 (11.8)	68 (20.6)	0.015 * * * *
空洞的肺损伤	87（56.9）	134 (40.6)	0.066
胸腔积液	6（3.9）	9（2.7）	0.118
贫血	45 (29.4)	85 (25.8)	0.359
白血球减少症	13 (8.5)	19日(5.8)	0．102
肾功能不全	15 (9.8)	28日(8.5)	0.494
肝硬化	16 (10.5)	23日(7)	0.087
Helminth感染***	43 (28.1)	49（14.9）	0.001 * * * *
抗HCV AB	12 (7.8)	35 (10.6)	0.109
HBsAg	7 (4.6)	16 (4.9)	0.613
抗艾滋病Ab	1 (0.07)	0	na
的不利影响	29日(19)	53 (16.1)	0.218

结核病:肺结核;n:数量;COPD:慢性阻塞性肺疾病;CHF:充血性心力衰竭;糖尿病:糖尿病;Anti-HCV Ab:抗丙型肝炎病毒抗体;HBsAg:乙型肝炎表面抗原;抗HIV AB：对人免疫缺陷病毒的抗体;na：不适用。

除年龄以平均值±标准差表示外，数据以频率(百分比)表示。

*免疫抑制治疗包括皮质类固醇和抗肿瘤治疗。

**寄生虫感染包括蛔虫病、钩虫病和血吸虫病。

* * *具有统计学意义。

表4。研究人群肺结核治疗失败的预测因素(n = 483)。

	或	95％CI.	p
DM	5．6	2.1 - -24.8	0.007 **
寄生虫感染*	４．３	1.8 - -32.5	0.011 * *
吸烟	2．5	1.2 - -41.7	0.009 * *
二甲双胍治疗	0．7	0.3 - -1.2	0.024 * *

结核病:肺结核;n:数量;或:优势比;置信区间:置信区间;糖尿病:糖尿病。

*寄生虫感染包括蛔虫病、钩虫病和血吸虫病。

* *在统计学上具有重要意义。

图1所示。肺结核研究人群治疗结果流程图。结核病:肺结核。

讨论

在埃及，我们正面临肺结核患者治疗失败率不断上升的问题。我们的研究结果显示naïve肺结核患者治疗失败率为31.7%。这一比率高于埃及naïve肺结核患者(29.4%)[19]。这一较高的比率可能是由于在我们的研究患者中DM的发生率较高(30.9% vs 27.7%)。通过[20]回顾性研究，在韩国肺结核患者中报告了类似的治疗失败率(30%)。除了Mtb对ATT的耐药，合并症似乎在增加治疗失败率中起着关键作用。

其中一种合并症，糖尿病，是我们研究人群中治疗失败的一个预测因子。一些研究报道了OR在2.5到6.7之间的相关性[19,21-23]。糖尿病患者的干扰素- γ和白细胞介素-22水平较低，这对结核病防御至关重要[24,25]。此外，高胰岛素水平通过降低1型与2型t辅助细胞比率和干扰素与白介素-4比率[26]与1型t辅助细胞免疫力降低有关。在2型糖尿病患者中，除了细胞因子分泌缺陷外，由于补体调理途径[27]改变，外周血单核细胞结合和吞噬Mtb的能力降低。口服降糖药物与利福平相互作用导致利福平吸收减少可能是糖尿病合并肺结核[28]患者治疗失败的原因之一。在DM患者中，中性粒细胞降低了趋化性、氧化杀伤潜力和杀菌活性[29,30]。

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虽然在我们的研究肺结核患者中，DM是治疗失败的一个预测因子，但使用二甲双胍治疗被发现对ATT治疗失败有保护作用。二甲双胍通过激活单磷酸腺苷激酶具有抗炎特性，该激酶促进糖酵解向氧化磷酸化的转换，以响应细胞内低三磷酸腺苷[32]。这导致炎症细胞增殖减少，燃烧葡萄糖作为能量(糖酵解)，而促进非炎症细胞燃烧脂肪酸(脂肪酸氧化)。随后，通过增强抗炎M2巨噬细胞、T调节和CD8记忆T细胞的形成来减少炎症[33,34]。此外，二甲双胍可促进Mtb感染巨噬细胞[35]中破坏Mtb杀伤所需的线粒体活性氧。

我们的研究结果表明，合并感染蠕虫会对ATT的治疗反应产生负面影响。据报道，naïve肺结核患者钩虫病导致治疗失败率明显增高。蠕虫感染降低了对细胞内病原体的免疫应答，如Mtb [36];它们通过2型t辅助细胞增强细胞因子反应，同时抑制1型t辅助细胞反应，保护细胞内病原体[37]。

我们发现，吸烟是我们研究的肺结核患者治疗失败的另一个预测因素。吸烟与结核分枝杆菌感染、发展为活动性结核、结核相关死亡率、不良治疗结果和结核复发的高风险相关[38,39]。

我们的研究缺乏抗菌素敏感性试验。我们没有二甲双胍的精确剂量和每天吸烟的数量的数据，这被认为是这项研究的另一个限制。然而，这项研究包括了大量的患者，并被认为是埃及人(naïve)肺结核患者中第一个此类研究。

结论

综上所述，埃及naïve肺结核患者ATT治疗失败率呈上升趋势。治疗失败的预测因素包括糖尿病、二甲双胍使用不足、寄生虫感染和吸烟。进一步的研究探讨了解释二甲双胍在提高ATT治疗响应方面的作用的潜在机制。

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