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摘要

介绍：临床行为，治疗参数和预后因子在较老年人（LGG）中的老年人中缺乏定义。我们对LGG的老年患者进行了双层回顾性审查，以更好地了解该人群中的疾病特征和预后。

方法:对西北大学(NU)和华盛顿大学(UW)的临床研究数据库进行患者查询>50岁，诊断为2012年1月1日至12月1日至12月1日至2012年12月（UW）之间的II级胶质瘤。审查了医疗记录，收集了与诊断，治疗和结果有关的数据。计算了关于预后因素的PFS和OS。对多种肿瘤特性计算了对数秩测试和多变量比例危险模型。

结果：35例LGG (WHO II级)确诊患者;15名女性和20名男性的平均年龄为55岁(50-78岁)。14例为星形细胞瘤，14例为少突胶质细胞瘤，7例为少突星形细胞瘤。8例患者在神经影像学上有增强，21例中9例有1p19q共缺失，14例中5例有IDH1突变。5年无进展生存期为21%，中位无进展生存期为17个月;20例患者死亡(5年OS=43%，中位OS=48个月)。在单因素分析中，混合组织学(p=0.001)、诊断时无中线偏移(p=0.002)和IDH1突变(p=0.003)的患者的OS改善具有统计学意义。

结论：LGG在老年患者中看起来更具侵略性。应考虑手术切除后的治疗;正在进行的研究可以澄清该年龄组最适当的治疗方法。

关键字

低级胶质瘤，IDH，老年患者

介绍

世界卫生组织(WHO)将低级胶质瘤(LGGs)分为1级和2级胶质瘤。LGGs在高峰年龄34岁的年轻人中更常见，临床表现比在儿科人群中诊断的LGG更具有侵袭性。在儿童中，2级LGG可以通过单纯的大体全切除[2]治愈。与LGG相比，在成人[3]中不太可能去分化为更高级别的肿瘤。这一自然过程与LGG在大多数成人患者中的自然过程形成对比，LGG总是去分化为更高级别的肿瘤，患者死于他们的疾病[4]。目前还没有针对老年LGG患者的单独治疗模式。老年与老年的定义有些模糊，LGG患者> 40为高危，而高级别胶质瘤患者[5]为老年> 65。关于老年患者LGG的研究很少;总生存期和无进展生存期已被证明比年轻LGG患者短，但这一人群的具体预后因素尚未确定[6-8]。

对于成年LGG患者，Pignatti等人发表了不良预后的危险因素，报道了基于危险因素的成年患者平均生存率。公认的高危因素包括患者年龄> 40岁，肿瘤大小> 6cm，肿瘤越过中线，持续的神经症状和星形细胞组织学[6,7]。发现具有> 2高危因素的患者生存率较低。North Central Cancer Treatment group trial of 203lgg with high- or - low-dose radiation therapy in North Central Cancer Treatment group trial中证实了这些危险因素，高危患者的生存期仅为3.5年，低危[4]患者的生存期为12.6年。不良预后的肿瘤相关危险因素包括缺乏1p/19q缺失、无IDH-1突变和MGMT未甲基化;G-CIMP表型是低级别胶质瘤的阳性预后标志[4,10-12]。最近，Capelle等发现LGG不良预后的独立因素包括年龄≥55岁、功能状态受损、非额叶肿瘤位置，以及最重要的是，肿瘤直径较大[13]。PAllud.发现径向扩张速度是LGG[5]预后的独立预测因子。尽管LGG的高危状态有几个指标，但老年患者的最佳治疗策略尚不清楚。我们回顾性分析了我们的数据，以检查老年LGG患者(> 50岁)的临床病程。

方法

患者选择

本研究经批准了西北大学（Nu）和华盛顿大学（UW）的机构审查委员会批准。查询临床研究数据库以确定有以下标准的患者：1）年龄>2) WHO II级胶质瘤的病理诊断;3)2000年1月1日至2010年12月31日(NU)和2012年12月(UW)期间所见和随访的日期。收集来自各个机构的电子病历(EMR)的数据，包括表现时的症状、诊断时的MRI成像和术后(切除范围)、肿瘤组织学、治疗细节、肿瘤进展时间和总生存期。切除范围分为大体全切除(GTR)、次全切除(STR)或仅活检。这些因素包括年龄、性别、最初的临床表现、肿瘤跨越中线、肿瘤大小、神经影像学有无增强、切除范围、肿瘤组织学和分级、IDH1突变和1p19q缺失状态(如果有)、辅助治疗包括放疗和化疗。

统计分析

无进展生存期(PFS)的定义是从最初的外科诊断到明确的影像学或临床进展的时间。计算从手术日期到死亡日期的总生存期(OS)。使用与PFS和OS相关的比例风险回归模型分析预后因素。使用Kaplan-Meier法估计PFS和OS，并使用log-rank检验比较不同危险因素患者队列之间的差异。对无疾病进展和仍存活的患者进行PFS分析。在最后一次随访时，对仍存活的患者进行OS分析。所有试验均为双尾试验，p<0.05被认为有统计学意义。

结果

临床特点

三十五名患者LGG>确定了50岁。有20名男子和15名女性中位数为56（范围50-78）。表1中列出了患者特征。最常见的临床介绍是癫痫发作（42％）和头痛（25％）。较少常见的呈现症状包括共济失调，模糊的视觉和头晕。通过在轴向和矢状平面中的直径的立方根（具有第二垂直测量和垂直测量的前型剂量和垂直测量）来计算肿瘤直径。我们群体中所产生的中位肿瘤直径为37.0毫米（范围为16.9-93.1毫米）。

表格1：患者特征总结(N = 35)

特征	数量（％）或中位数（范围）
全部的	35.
年龄，Y.	55 (50 - 78)
性
男子	20（57）
女性	15（43）
组织学
星形细胞瘤	14（40）
oligodendroglioma.	14（40）
混合oligoastrocytoma	7 (20)
第一个临床表现
头痛	9（26）
缉获	14（40）
其他（共济失调，模糊的视觉，头晕）	12（34）
肿瘤大小在诊断（mm）	37.0（16.9-93.1）
对比度增强
是的	8 (23)
不	27（77）
中线移位
是的	3（9）
不	32（91）
切除的程度
总计	5 (14)
小计	15（43）
只活组织检查	15（43）
第一课程
放射疗法+化疗	14（40）
放射疗法仅限	3（9）
唯一的化疗	3（9）
观察	15（43）
中位辐射剂量(Gy)	5400（5400 - 6000）
肿瘤进展后的治疗
切除	11（31）
化疗	13 (37)
放射治疗	10（29）
观察	3（9）
1 p19q co-deletion
是的	9（26）
不	12（34）
未知的	14（40）
IDH1突变状态
是的	5 (14)
不	9（26）
未知的	21 (60)

成像和病理发现

8例(23%)患者初始影像学表现为增强;3例(9%)患者出现中线移位。切除程度为GTR 5例，STR 15例，仅活检15例。肿瘤位置为额部10例，顶部4例，颞部11例，额颞部3例，顶枕部2例，幕下2例，间脑3例。

组织学亚型为星形细胞瘤14例(40%)，少突胶质细胞瘤14例(40%)，少星形细胞瘤7例(20%)。9例(26%)患者存在1p19q联合共缺失，12例(34%)患者不存在或单一缺失，14例(40%)患者未知。5例(14%)患者存在IDH1突变状态，9例(26%)患者不存在IDH1突变状态，21例(60%)患者未知。

治疗

可操作地，每3-12个月每3-12个月观察术后15（43％）患者，最初是3个月间隔短3个月。术后组合辐射和替莫唑胺给予14（40％），单独放疗至3（9％），单独使用化疗至3（9％）患者。给定的中位辐射剂量为5400 GY（范围= 5400-6000Gy）。首先复发，重新切除在12名患者（44％）中进行，此时9例患者显示到更高等级的组织学中;4名患者转化为一个气囊细胞胶质细胞瘤，4〜GBM和1次诊断出渗透HGG。化疗（除了一个患者的替代患者PCV）的化疗给予13（37％），并给予10（28％）患者的放疗。在每3-4个月每3-4个月内，单独使用单独的肿瘤监测（9％）患者（每次2例，每次都有一个str或活组织检查）。

患者生存

35例患者的中位OS为48个月(范围为30个月至138个月);20例患者在分析时死亡(图1)。1年、3年和5年OS分别为88.3%、55.1%和43.3%。星形细胞瘤的组织学中位OS为23个月(10 ~ 33个月)，75个月少突神经胶质瘤(41 - 152个月),没有达到对混合oligoastrocytoma只有2 7例这类的事件(表2)。操作系统基于中值的程度切除33个月(13 - 87个月)活检和41个月(21 - 138个月)STR(表2)。GTR OS中值无法计算在最后一次随访时，超过50%的患者存活。50-60岁(n=22)的OS为86 m(31-152)， 61-70岁(n=9)为29 m， >70 (n=4)为32 m，但无显著差异(p=0.19)。

图1:Kaplan-Meier曲线显示了估计的操作系统

表2:35例PFS和OS的单因素分析

	N	总生存率		无进展生存
		中位数和范围，月份	P	中位数和范围，月份	P
性别
女性	15	33（17,152）	0.70	17（7,38）	0.94
男性	20.	75 (138)		18（12,25）
对比度增强
是的	9	23（3,74）	0.29	17（1,22）	0.08
不	26	53（30,138）		18 (38)
中线移位
是的	3.	17（9,23）	0.002	4（1,6）	0.02
不	32.	53（31,138）		18日(12日28)
1 p19q co-deletion
是的	9	75 (138)	0.21	22（6,80）	0.48
不	11	33（21,97）		28（7,97）
IDH1突变
是的	6	N/A	0.003	N/A	0.06
不	7	26 (5, 33)		14（3,21）
切除的程度
活检	15	33（13,87）	0.10	14（7,22）	0.004.
总计切除	5	N/A		N/A
全切除	15	41（21,138）		14（6,25）
第一课程
放疗+化疗	14	41（14,138）	0.10	17（12,25）	0.13
放射疗法仅限	3.	22（13,31）		6.9 (6.7, 7.1)
化疗只	3.	26 (86)		21（6,62）
观察	15	N/A		18 (121)

*n/a-在所有入选的患者中无法进行检测的组织

我们研究人群的中位PFS为18个月，范围为12至25个月(图2)。1年、3年和5年PFS分别为70.6%、28.9%和21.7%。PFS的组织学亚型中值为12个月(6 - 17个月)星形细胞瘤,25个月少突神经胶质瘤(12 - 62个月),和38个月(3 - 97个月)混合oligoastrocytoma(表2)。PFS切除范围的中值为14个月(7 - 22个月)活检,14个月(6到25个月)STR(表2);未达到GTR的中位PFS。50-60岁(n=22)的PFS为19 m(8-62)， 61-70岁(n=9)为12 m， >70岁(n=4)为18 m，但差异无统计学意义(p=0.18)。

图2:Kaplan-Meier曲线显示估计的PFS

与预后因素有关的生存率

单因素预后因素的结果列于表2。

在队列内鉴定的改进OS的显着预后因子是混合组织学亚型（P = 0.001），并且存在IDH1突变（P = 0.003）。那些经历总切除粗糙的人培训趋向于改善整体生存（P = 0.10）。没有中线移位（p = 0.002）也似乎与改进的操作系统相关，但应该指出的是，中线移位组只有三名患者，其中所有人都死了。与患有顶叶患者（53Mo），时间（33Mo），Diencephalic（12Mo）和Infratential肿瘤的患者相比，中位OS​​最适合患有额叶肿瘤（中位数OS = 74个月）的患者。这可能与在基于位置的切除方面进行手术的能力有关。与仅接受化疗或放射治疗的那些，患者具有更长的切除切除术和辅助放疗和化疗（P = 0.10）的患者的总生存率。

通过PFS测量的预后显着用于初始神经内膜中线移位（P = 0.02）的患者中有显着提高（P = 0.02），并且在更大程度的切除程度上（p = 0.004）。没有对比度增强（P = 0.08），诊断后的IDH1突变（P = 0.06）和术后治疗（P = 0.13）具有改进的PFS的正趋势。仅接受佐剂放射治疗的患者缩短了进展免费存活，而不是那些在诊断后单独接受放疗/化疗或化学疗法的患者。性别和1P19Q共同删除在我们的分析中没有影响PFS。

在多变量分析上，分析的因素都不是OS和PFS的统计学意义。

讨论

在我们的回顾性分析中，中位OS为48个月，比之前研究中确定的年轻队列短。[1,9,14-16]这表明LGG在患者中存在>50可能会表现得更积极，可能会受益于前期治疗。当将成人LGG与童年LGG进行比较时，可以看到2年龄相关的2年龄相关的差异。与成人同行相比，儿科LGGS总体上有一个更良性的课程，并且可以在某些情况下单独治愈手术[2,3]在这个较旧的队列中也看到了年龄的生存的影响。中位数PFS大约是17个月，其其他研究较短，其中包括所有年龄段的成人[9,17]。我们的回顾性分析证实了先前研究中的结果[1,9,18,19]，与患者相比，50岁以上的较旧的LGG患者的整体存活和无进展生存率的降低<50.先前的长期分析来自梅奥诊所的较旧的LGG患者（> 55岁）的整体存活率为32.4个月;然而，他们的队列只有一名患者接受了GTR。[1]。

经活检切除的患者预后改善，这与之前的分析[16]一致。随着手术技术的进步，可以进行更大范围的切除，从而提高生存率[20,21]。诊断中线移位与生存率提高相关，尽管只有3例患者出现中线移位，因此该发现值得怀疑。造影剂增强的存在倾向于较差的结果，可能提示病变在间变转化或潜在的肿瘤病理分析取样错误。在年轻的LGG患者中，造影剂增强作为OS的阴性预测因子已被证实[1,9,18,19]。

当可用时，在整体预后评估1P / 19Q和IDH突变。与先前分析[5]一致，在我们的队列中观察到IDH1突变状态的存在与更好的OS和PFS相关（IDH1的3年OS（n = 7）vs。没有IDH1（n = 6）：100％vs.21%， IDH1患者3年无进展生存(n=7)vs.没有IDH1（n = 6）：67％vs.0％）。关于1P19Q缺失状态，整体存活率得到改善，但没有显着差异[22]。尽管先前的研究表明，诊断为1P和19季度缺失的患者中位生存率是与未观察到缺失的患者相比的两倍，我们的研究没有发现这种显着差异[11]。

与所有回顾性研究一样，我们对较旧的LGG患者的分析携带可能影响我们的最终结果的选择和信息偏见。首先，我们具有不同组织学的样本量，具有基于医生偏好进行的治疗。鉴于包括患者的时间表（2000-2012），许多患者没有完成常规IDH和MGMT测试;但是，我们能够对某些样品进行IDH和1P / 19Q。有限数量的分析样品是另一个限制，并且可能会讨论我们在相对于其他公布研究的结果所说的差异。此外，寻找较大的患者队列的分析将更好地评估每种分析的危险因素及其对无进展的影响，以及整体生存。最后，虽然我们在单变量分析上有一些预后因素，但在多元模型中分析时不留下，而这可能是由于我们的小样本大小。

LLG老年患者的最佳管理尚不清楚，但尚未申请尚未考虑早期干预。最近，Shaw等人。在RTOG 9802试验中，在RTOG 9802试验中，在RT和PCV（ProCarbazine，CCNU，血管内）的RT加上PCV（ProCarbazine，CCNU，血管内）进行了随机试验，并在添加化疗中看到了潜在的延迟存活优势[15]。最近从国家癌症研究所（NCI）发布的新闻发布指出，RT-PCV ARM的OS为RT-PCV ARM为13.3岁，而RT单独的手臂7.8岁，表明加入化疗可能会有益于OS [17]。

结论

该回顾性分析支持先前的研究[1,9,18,19]，较年轻的LGG患者在50岁的较年轻患者中显示出较短的LGG患者的总生存和无进展生存率。我们确定了可能导致该人群内的治疗的预后因素;然而，应进行更大的分析以确认这些风险因素。LGG的老年患者具有较差的预后，因此它们可能需要更迅速和激进的治疗。直到随机试验在该组的患者中进行，使用RT和PCV是一个理由方法，但使用TMZ而不是PCV也可能是一个选项，但不存在数据。

承认

该工作由NIH授权（R01 NS060752，R01 CA164371，U54CA210180，U54CA143970，U54 CA143970，U54 CA193489，U54CA220378，U01CA220378）的NIH授权支持。

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