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摘要

有症状的药物相关性骨坏死(MRONJ)晚期患者可能需要立即积极的手术治疗，但通常对常见抗生素敏感。该病例的71岁男子与严重的骨坏死的整个下颌显示良好的反应系统抗生素治疗。手术治疗的目的是切除剩余的局部坏死骨。此外，在抗再吸收治疗中断后，发生了多个骨骼相关事件(SREs)。本病例强调长期保守治疗可改善和限制严重MRONJ患者的侵入性手术。在口腔颌面外科文献中，没有关于最佳手术策略和抗骨吸收治疗中断的有力证据。

关键字

药物相关的颌骨骨坏死(MRONJ)，抗再吸收药物，双磷酸盐，denosumab，骨骼相关事件(SREs)

简介

2015年奥地利恶性肿瘤发病率为每10万患者471例，其中20%为晚期恶性肿瘤[1,2]。

许多晚期恶性肿瘤患者需要对转移性骨病进行长期治疗，转移性骨病是癌症相关疼痛的常见原因。骨转移可影响中轴骨。由于骨骼相关事件(SREs)，如病理性骨折和脊髓压迫，骨骼发病率对经历生活质量差的肿瘤患者产生不利影响。抗再吸收治疗(ART)可联合镇痛降低骨骼发病率。当溶解性病变的抗吸收治疗中断时，SRE可能反弹，而暂时停止抗吸收药物可能阻止颌骨骨坏死(ONJ)[3]的发展。暴露于抗再吸收剂的实体瘤转移性骨病患者发生ONJ的风险是接受安慰剂[4]治疗的肿瘤患者的100倍。

颌骨骨坏死(ONJ)的诊断包括良好的病史、临床检查和影像学分析。药物相关性骨坏死(MRONJ)是一种与各种药物相关的严重药物不良反应，可在中断药物治疗多年后发生。临床表现为未愈合的骨外露、牙齿松动、口内或口外瘘和病理性骨折。危险因素包括使用假牙、口腔卫生不良、感染(牙周炎)、口腔治疗(拔牙)、类固醇治疗和糖尿病、贫血、透析、骨软化、低钙血症、类风湿性关节炎和免疫抑制等基础疾病。在诊断MRONJ[4]之前，应排除放疗史或颌骨转移性疾病。

我们报告一个老年男子发展为3期药物相关的骨坏死(MRONJ)，在保守治疗后显示接近完全消退。

病例报告

一名71岁男性患者，患有原发性不明的晚期恶性黑色素瘤，以疼痛和感觉异常的症状就诊于口腔外科和正畸科门诊。患者接受长期抗再吸收治疗(ART)，每月注射denosumab。此外，我们的患者还接受了颈椎和胸椎转移性侵犯的化疗和放疗。我们的病人显示一般情况差，疼痛和麻醉后不久的精神区域。口腔检查发现上颌牙槽嵴处有多处瘘管，有感染及脓液渗出的迹象。全景X线显示整个下颌骨弥漫性骨改变和皮质侵蚀(图1，面板a)，这有助于诊断药物相关性骨坏死(MRONJ)。放射治疗对颌骨的不良影响被我们的放射治疗专家明确排除了。由于患者最初拒绝手术治疗，我们采取了保守治疗，包括长期口服阿莫西林和克拉维酸、止痛药、质子泵抑制剂(PPIs)和严格避免局部义齿。经肿瘤学家同意，抗逆转录病毒治疗暂停。额外的局部瘘冲洗和支持性低水平激光治疗(LLLT)每周至少应用两次。 On follow- up 1 year after admission we observed resolution of the extensive radiographic abnormalties (Figure 1, Panel B) and our patient´s general medical condition improved. But our patient had one persistent fistula without purulent drainage (Figure 2, Panel A) and paresthesia of the right premolar mandibular region. After having informed consent decortication and surgical debridement of infected soft and bone tissues were performed including the extraction of involved teeth # 26 and # 27 (Figure 2, Panel B and C). Several biopsy specimens were obtained. Histologic analysis of surgical bone samplings revealed evidence of chronic tissue inflammation without sulfur granules of commensal actinomyces.

图1所示。入院时获得的全景成像，典型表现为颌骨下皮质骨的混合放射密度和骨膜形成(图A)。除一个残留坏死区域(箭头)外，所有影像学征象在手术治疗前4个月的随访中都得到了解决(图B)。

图2。坏死骨段可通过口内瘘探查(图A，箭头)，并可移动(图B)。手术过程包括切除坏死部分并取出26号和43号(图C)和密集的多排伤口闭合(图C)。术后两个月软组织情况稳定(图D)。

我们的患者显示暴露骨完全愈合，术后一年随访无进一步症状(图2,D组)。尽管建议在软组织愈合后重新应用ART，但我们的患者拒绝恢复抗修复药物治疗。另一例SRE(椎体t7稳定性骨折)在最后一次随访后(停用denosumab治疗16个月)不久发生。

讨论

我们的病例在联合使用抗再吸收药物和密切监测的保守治疗下显示几乎完全恢复(图1,A组和B组)。手术治疗持续性骨损伤是成功的。

我们的病人入院时有多器官转移的病史。经活检及组织病理检查，排除转移性浸润。根据文献，转移到颌骨是罕见的，占1%的口腔恶性肿瘤。临床结果可能是多变的。大多数转移灶位于下颌骨磨牙区的一个部位，影像学表现为单个骨溶性病变[5]。

姑息性放射治疗对脊柱转移性骨改变的患者进行。虽然剂量分布仅限于肿瘤病灶，但我们讨论了本例患者上颈椎(c1 - c3)的低剂量放疗(RT)是否与快速发病颌骨骨坏死(ONJ)的发生有关。然而，在下颌骨手术[6]后，使用高治疗剂量(不低于60 Gy) RT治疗口腔和口咽癌的患者会发生骨放射性坏死(ORN)。

一些作者发现抗生素治疗的指征充其量是推测性的，因为denosuumab相关的骨坏死是一种血管介导的情况。外科治疗包括清创、隔离切除、刮除、骨切除和病变颌骨重建。然而，目前尚不清楚哪种手术方式显示药物相关性颌骨骨坏死(MRONJ)[4]的复发率最低。在仔细选择病人后，外科手术往往优于保守治疗。美国口腔颌面外科医生协会(AAOMS)的最后一份意见书强调，手术治疗用于MRONJ[4]高分期。

保守治疗策略包括止痛药、抗生素(如青霉素组抗生素)、抗菌漱口水(如0.12%洗必泰)、病人教育(如牙科护理、氟化物应用、义齿稳定)和定期临床随访[4]。一些作者倾向于保守治疗而不是手术治疗。在他们的报告中，他们描述了在严重的MRONJ[7]病例中可能需要静脉注射较长时间的青霉素(4 - 6周)。

此外，Denosumab的停用是有争议的，因为几乎没有证据确定抗再吸收或抗血管生成药物中断的作用。我们的患者在停用Denosumab后发生了多个骨骼相关事件(SREs)。一项meta分析表明，与无SRE[8]的患者相比，SRE患者的后续事件风险增加，抗再吸收治疗被描述为减少单次和多次SREs。骨质疏松症患者在骨密度改善后可建议停药。

一个国际工作组建议在没有或存在ONJ的情况下中断ART治疗，直到出现软组织愈合[9]。最近的文献表明，停用denosumab后骨折风险增加，这在本病例[10]中很明显。在ONJ存在或ONJ高风险患者(如糖尿病、糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟)停止抗再吸收药物，可指示直到伤口愈合。然而，美国牙科协会(ADA)专家小组不支持“药物假期”[4]。这些问题强调了对denosumab悬浮液预防骨丢失和骨折的额外研究的必要性。

资金

该研究论文将由奥地利格拉茨医科大学2019年国际牙科研究生暑期学校资助。

相互竞争的利益

没有一个

伦理批准

不是必需的

病人的同意

患者签署了患者信息发布表，授权发布患者的临床照片。

参考文献

1. http://www.statistik.at/web_de/statistiken/menschen_und_gesellschaft/gesundheit/krebserkrankungen/krebs_im_ueberblick/index.html
2. 转移性骨病的临床特征和骨骼发病率的风险。中国癌症Res12: 6243年代- 6249年代。(Crossref)
3. Niimi R, Kono T, Nishihara A, Hasegawa M, Kono T，等。(2018)停用denosumab治疗上颌炎后反弹相关椎体骨折。现代康复29日:769 - 772。(Crossref)
4. Ruggiero SL, Dodson TB, Fantasia J, Goodday R, Aghaloo T，等(2014)美国口腔颌面外科医师协会关于药物相关颌骨骨坏死的立场论文——2014年更新。口腔颌面外科杂志72: 1938 - 1956。(Crossref)
5. Kumar G, Manjunatha B(2013)颌骨和口腔转移瘤。口腔颌面部病变17: 71 - 75。(Crossref)
6. Felice FD, Piccioli A, Musio D, Tombolini V(2017)放射治疗在骨转移酶管理中的作用。Oncotarget8: 25691 - 25699。(Crossref)
7. Lazarovici TS, Yahalom R, Taicher S, Elad S, Hardan I，等(2009)双磷酸盐相关颌骨骨坏死:101例患者的单中心研究。口腔颌面外科杂志67: 850 - 855。(Crossref)
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10. Tsourdi E, Langdahl B, Cohen-Solal M, Aubry-Rozier B, Eriksen EF等(2017)deconsumab治疗骨质疏松症的停用:ECTS的系统综述和立场声明。骨105: 17岁。(Crossref)