看看最近的文章

摘要

背景:通过靶控输注模型(TCI)估计的异丙酚血浆水平与长时间手术期间测量的血浆水平的差异数据有限。我们假设这种差异在手术结束时比开始时更大。

方法:在这项前瞻性观察性研究中，纳入成年患者(择期手术，预计手术时间≥3小时，符合TCI(施耐德模型)接受异丙酚的条件)。麻醉诱导后在稳定状态下采血(异丙酚剂量达到BIS值40-60;T₁)，并在程序结束时(T₂）.记录体液平衡。实际血浆水平的偏差和一致性限制(C_血)到TCI值(C_TCI)，评估血流动力学，测量性能误差(PE) (PE(%) = (C)_血- c_TCI) / C_TCI)*100)，并评估相关性。

结果:纳入30例患者。平均手术时间为250 min(±136.7)，液体平衡2066 ml(±1017)，所有患者血流动力学稳定。意味着C_TCI分别为2.0µ/ml(±0.3)和1.8µ/ml(±0.6)₁和T₂,分别。相应的C_血1.9µ/ml (T₁;±0.7;p=0.423)， 1.4µ/ml (T₂;±0.5;p = 0.0001)。PE为-4.2% (T₁;IQR -31.3-10，范围-64.3-115)和-27.8% (T₂;IQR -44.4—9.1，范围-61.1—82.4)(p=0.01513)。T时的PE有中度相关性₂体液平衡(r= -0.41 [p=0.0269])。

结论:TCI与额外的监测(血流动力学，基于脑电图)允许临床上无问题的麻醉药。然而，根据调查的研究问题，用施耐德模型计算的TCI异丙酚值对于科学目的可能不够精确。

关键字

异丙酚，目标控制输注，全身麻醉

介绍

异丙酚是静脉全身麻醉药中应用最广泛的药物之一。如果异丙酚根据患者体重以恒定速率(mg/kg/h)给药，随着时间的推移，异丙酚有在血液和组织中积累的倾向[1]。

在开发合适的软件和现代注射泵之前，抵消这些不断增加的水平的主要手段是使用标准化的减少方案，用于长时间的使用和/或长时间的操作[2]。后来，用自动靶控输注(TCI)方法取代人工方案成为可能[2]。使用TCI，操作人员可以通过计算机控制的输液泵设置所需的异丙酚血浆水平，并将其维持在恒定水平。该系统考虑了输注时间和患者的年龄、性别、身高和体重等特征。该程序部署了一个多室药代动力学模型，在麻醉持续时间内对异丙酚输注进行时间调整。

在药代动力学研究和实验室条件下，设定的异丙酚血浆水平TCI指标与测量的血浆水平吻合良好[3]。然而，tci计算值与实际异丙酚血浆水平之间可能存在较大差异的病例是可以想象的。例如，如果TCI药代动力学模型的数据不包括肥胖患者或幼儿[4-6]。

此外，估计TCI异丙酚血浆水平与长时间手术结束时实际测量浓度之间的差异将被估计。本研究的假设是TCI设置(施耐德模型)和测量血浆水平之间的差异在长时间手术结束时比开始时更大。

材料与方法

本前瞻性观察性研究在获得当地伦理委员会(ethikkommission Thurgau, KEKTGOV2015/09;7^th2015年5月)，在德国临床试验注册中心(www.DRKS.de, DRKS00009312)注册，并获得患者的书面知情同意。

科目选择

我们招募了成年患者(18-75岁)，他们计划在全麻下进行择期手术，估计手术时间为3小时或更长，但估计失血量小于1000毫升，在瑞士弗劳恩菲尔德州医院(Kantonsspital Frauenfeld)。此外，根据当地临床指南，这些患者有资格接受以异丙酚为基础的静脉麻醉和动脉插管。患者体重指数(BMI, kg/m)²)在TCI模型的预编程范围外(大约小于16或大于35)未被纳入研究。其他排除标准包括血流动力学不稳定或急诊手术、对异丙酚或其任何成分过敏、怀孕、已知或疑似肝病、以及服用抗癫痫药物。

研究过程

患者根据我们的内部指南和主治麻醉师的临床判断接受临床护理。在整个过程中，正常量血症和正常母亲血症是目标。通过综合临床和实验室值，如血压、心率、血气分析、血红蛋白水平、利尿、失血量和给予的液体，单独测量体积状态。填充红细胞(PRBC)的输血阈值为70g/l，但在特殊临床情况下(如严重慢性阻塞性肺病、冠心病、循环不稳定、活动性出血)，输血阈值可提高至80或90g/l。

患者在转入手术室前口服7.5 mg咪达唑仑。他们接受标准监测(无创血压、心电图和脉搏血氧仪)，至少两个外周静脉和一个动脉插管，以及一个基于脑电图的双谱指数(BIS)麻醉监测仪。

麻醉采用以异丙酚为基础的全静脉麻醉(TIVA)，使用基于施耐德药代动力学模型(Alaris PK注射器泵，CareFusion, Rolle，瑞士)的TCI注射泵，该注射泵根据患者的年龄、体重、身高和性别进行编程。麻醉诱导的标准设定为靶效应部位浓度(C_等) 6µ/ml。为诱导麻醉和气管插管，同时静脉给予1-3µ/kg芬太尼和0.5 mg/kg阿曲库铵。气管插管置入后，维持麻醉部分，丙泊酚C_等使BIS值降至40-60。

麻醉的进一步管理，包括阿片类药物管理(芬太尼或瑞芬太尼)、阿曲库铵麻痹、挥发性麻醉剂混合物(七氟醚)以及液体和输血管理，由主治麻醉师根据医院标准自行决定。

数据收集

在血浆异丙酚浓度达到稳定状态后进行研究目的的采血。这被定义为C_TCI-与设定目标异丙酚效应部位浓度(C_等)，计算异丙酚血药浓度(C_p)和计算异丙酚效应位点浓度(C_e)至少10分钟。

动脉血气分析和动脉血液样本用于测定实际异丙酚血浆水平(T₁)麻醉诱导后至少10分钟处于稳定状态，异丙酚血浆水平降至维持水平。

在患者开始恢复意识之前，在手术结束时以相同的方式进行第二次抽血，血流动力学状况稳定，无出血，上述异丙酚水平处于稳定状态(T₂）.

用于测定异丙酚血浆水平的血样立即被放入一个不透明的试管中，离心，血浆在医院的中心实验室以-70°C的温度冷冻。研究结束时，在外部实验室(苏黎世大学法医学研究所，瑞士苏黎世)，液-液萃取(乙酸丁酯)后，采用气相色谱-质谱法在单离子监测模式下测量丙泊酚血浆水平。通过比较异丙酚的峰面积比与校准曲线(异丙酚- d17为内标;准确率优于15%)。

除抽血结果和时间点外，还记录了以下参数:患者人口统计学数据(年龄、身高、体重和性别)、输液及其体积(晶体、胶体、血液制品)₁和T₂、尿量、估计失血量、手术时间和体温。通过比较T时刻心率、平均动脉压和乳酸水平来评估血流动力学稳定性₁和T₂。计算每个患者的总液体平衡，同时考虑尿量和所有液体的输入体积，以毫升为总平衡。

统计数据

在两个T₁和T₂，测量的异丙酚血浆水平与预测的TCI水平(C_TCI= C_e= C_等= C_p）.计算性能误差(PE)，图形显示，并通过Pearson相关性评估其与流体平衡的关系。血流动力学稳定性(心率、平均动脉压和乳酸值的比较)通过配对t检验或Wilcoxon符号秩检验(视情况而定)评估。两个时间点的性能误差(PE)和绝对性能误差(APE)的计算公式为:PE (%) = (C)_血- C_TCI) / c_TCI) * 100，且APE (%) = |(C_血- C_TCI) / C_TCI* 100|分别。散度是每个个体的APE随时间线性回归的斜率(每小时APE变化的百分比)，计算方法如下₂——猿₁) / ((T₂- T₁) / 60)。使用精确的Wilcoxon符号秩检验来比较两个时间点的PE和APE。p值< 0.05认为有统计学意义。所有分析均使用R编程语言(版本3.3.3)进行。“tableone”包用于计算描述性统计。使用“ggplot2”包绘制图形。“exactRankTests”包用于计算精确的Wilcoxon符号秩检验。

结果

入选ASA身体状态为II或III的患者30例。患者人口学特征及手术过程描述性数据见表1。异丙酚平均用量为1383 mg(±548)，芬太尼平均用量为0.5 mg(±0.2)，瑞芬太尼平均用量为2.4 g(±1.5)。估计平均失血量为230 ml(±162)。手术结束时总体液平衡为+ 2066 ml(±1017)。所有患者在手术结束时均经临床评估血流动力学稳定(表2)。手术结束时平均体温为36°C(±0.8)。

表1。与手术有关的人口统计和描述性数据

特点及研究参数	单位	N = 30
女性性	n (%)	23 (77%)
年龄	年	55(±14)
高度	厘米	166(±6)
重量	公斤	69(±13)
身体质量指数(BMI)	Kg / m2	25(±3.8)
手术时间	最小值	213 (iqr 175-261)
T1和T2之间的时间	最小值	222 (iqr 176-270)
输注量(晶体)	毫升	2450 (iqr 2000-3100)
输注量(胶体)	毫升	0 (iqr 0-0)
输血量(PRBC和FFP)	毫升	0
输血量(Cell-Saver)	毫升	0
尿量	毫升	400 (iqr 200-600)

数据以平均值(±标准差)或中位数(IQR =四分位间距)表示;T₁=麻醉诱导后采血，T₂=手术结束时采血;红细胞堆积;新鲜冷冻等离子体。

表2。采血时间点血流动力学稳定性评估参数

参数	单位	T1	T2	假定值
心率	1 / min	68(±11)	63(±11)	* 0.056
地图	毫米汞柱	70(±9.2)	75(±11.5)	* 0.165
血红蛋白	重量/升	118 (iqr 110-128)	112 (iqr 104-120)	* * 0.0027
乳酸	Mmol / l	0.7 (iqr 0.65-0.9)	1 (iqr -1)	* * 0.0229

数据以平均值(±标准差)或中位数(IQR =四分位间距)表示;*配对t检验;**Wilcoxon sign -rank检验;T₁=麻醉诱导后采血;T₂=手术结束时采血;MAP =平均动脉压。

第一时间点TCI平均值为2.0µ/ml(±0.3)，血测值为1.9µ/ml(±0.7)(平均差值:0.12,95% CI -0.18 - 0.42;P = 0.423)。在第二个时间点，平均测量如下:TCI 1.8µ/ml(±0.6)和血液1.4µ/ml(±0.5)(平均差值:0.47,95% CI 0.25 - 0.69;P = 0.0001)。第一个时间点的中位表现误差(PE)为-4.2% (IQR -31.3 - 10)，第二个时间点的中位表现误差(PE)为-27.8% (IQR -44.4 - -9.1)(中位差:17.22,95% CI 2.75 - 30.61;图1)。第一个时间点的中位绝对性能误差(APE)为20.0% (IQR 6.5 - 33.3)，第二个时间点的中位绝对性能误差(APE)为33.3% (IQR 15.0 - 44.4)(中位差:-8.61,95% CI -19.84 - 5.00;图2)₂体液平衡(r= -0.41 [95% CI -0.68 - -0.05)];中位散度为3.61 (IQR -1.59 - 5.31)。

图1所示。性能误差的分布_TCI和C_血在T₁和T₂延长手术期间(中位差:17.22,95% CI 2.75 - 30.61)。实线表示中位数

图2。绝对性能误差(APE)在T₁和T₂。实线表示中位数

图3。性能误差之间的相关性C_TCI和C_血(r= -0.41, 95% CI = -0.68 - -0.05 [p=0.0269])

讨论

在这项研究中，丙泊酚血浆水平通过市售的丙泊酚靶控输注系统(TCI;施耐德模型)与实验室测定的血浆水平进行比较。这些测量的血液样本是在临床条件下在长时间的手术过程中收集的，一次是在麻醉诱导后，一次是在手术结束时。主要结果是，在长期手术结束时，TCI模型预测的异丙酚血浆水平与实验室水平的性能误差比开始时更大。TCI模型经常高估这些漫长过程结束时的异丙酚水平。

当丙泊酚作为主麻药使用时，其剂量应允许在临床环境中有足够的可控性，同时也保证足够的麻醉深度。这是引入靶控输注方法和系统的主要原因[2]。TCI模型已被证明提供的给药变异性比手动输注更少或相同[7]。以异丙酚为基础的TCI全身麻醉多年来一直是许多机构使用的标准初级麻醉。然而，由于患者的个体差异，TCI模型可能会高估一位患者的血浆水平，而低估另一位患者的血浆水平[8]。因此，不超过20%的中位表现误差通常被认为是临床可接受的[9]。

已经尝试在过期空气中检测异丙酚及其代谢物，类似于用于吸入麻醉剂的监测技术(https://www.bbraun.com/en/products/b1/edmon.htm;评估17^th2019年2月);但尚未得到广泛应用[10]。同样，异丙酚的其他定量护理点检测方法[11]在临床实践中也没有经常使用。因此，依靠异丙酚TCI仍然是使用异丙酚麻醉剂的主要方法。因此，为了防止异丙酚的剂量不足，临床观察和使用基于脑电图的麻醉监护仪对患者进行额外监测是谨慎的。当使用的TCI模型的准确性有问题时，这一点就更加重要了，比如儿科[6]严重超重[4,12]或体重不足[13]的患者，或者在本研究中有相当大的体积变化的麻醉剂中。异丙酚的分布量很大[14]，再加上我们的低失血量病例，使得异丙酚的失血量不太可能是我们发现的原因。理论上，研究患者的异丙酚代谢可能会增加，这是TCI系统无法预测的。其原因可能是术中使用了肌力药物或先前摄入了酶诱导剂，如某些抗癫痫药[15]。然而，在我们的患者中并非如此。

因此，我们认为长期手术结束时TCI预测与实验室测量偏差较大的原因是大量输注以及由此对异丙酚浓度的影响。手术结束时的表现误差与计算出的体液平衡有统计学意义的相关性，这一点得到了支持。在涉及大量失血的类似手术中，我们无法证明两者之间存在关联，这很可能是由于在这些病例中难以计算可靠的体液平衡[16]。

我们的调查有局限性。相对有限的研究患者数量削弱了统计稳健性，无法确定观察到的偏差的可能原因。此外，由于每位患者只有两次测量的限制，计算Varvel等人描述的经典参数用于TCI模型的开发并不绝对合适[17]。然而，为了比较两个时间点的偏差，可以认为计算百分比性能误差(PE)和绝对性能误差(APE)是足够的。我们的研究结果仅适用于所使用的TCI模型及其与所使用的注射泵的结合。有一些更新的TCI药代动力学模型提供了来自其他患者组的数据，并考虑了其他变量[18]。

总之，通过靶控输注异丙酚，辅以额外的监测参数，如血流动力学值和基于脑电图的麻醉深度评估，可以在临床上成功和无问题的麻醉管理重大外科手术。然而，在进行科学调查时，应根据研究问题考虑实验室分析以确定实际异丙酚水平。

作者的贡献

路易斯·诺伊曼，托马斯·莫勒，马克·p·斯特勒和亚历山大·杜伦科普夫对这份手稿的各个方面都做出了实质性的贡献，包括构思和设计;数据的获取、分析和解释;起草文章。马克斯·泽格尔和托马斯·克雷默对这份手稿的构思作出了重大贡献;以及数据的获取和分析。所有作者都同意本文的最终版本。

致谢

作者要感谢Martina Steurer、JoEllen Welter和Nicole Graf在数据分析和图形展示方面的帮助。

资金

这项研究没有获得任何特定的资助，无论是来自公共机构、商业机构还是非营利实体。

利益冲突

没有需要申报的利益冲突。

参考文献

1. 陈志强，陈志强(2013)异丙酚的研究进展。第一部分:历史和药理学特征。中华麻醉学杂志48:378-385。
2. strys MM, De Smet T, Glen JI, Vereecke HE, Absalom AR等。(2016)靶控输液的历史。Anesth Analg122: 56 - 69。(Crossref)
3. 施耐德TW，明托CF, Struys MM, Absalom AR(2016)靶控输液的安全性。Anesth Analg122: 79 - 85。
4. 张建军，张建军，张建军，等。(2014)异丙酚靶控输注模型在肥胖患者体内的药动学和药效学分析。Anesth Analg119: 302 - 310。
5. 李建军，李建军，李建军，等。(2018)肥胖患者体内靶点控制输注:模型建立及性能评估。Anesth Analg127: 865 - 872。
6. Sepulveda P, cortiinez LI, Saez C, Penna A, Solari S等。(2011)健康幼儿异丙酚药代动力学模型的性能评价。Br J anesth107: 593 - 600。
7. Hu C, Horstman DJ, Shafer SL(2005)靶控输注的变异性小于大剂量注射后的变异性。麻醉学102: 639 - 645。
8. Glen JB, White M(2014)使用靶控输注期间获得的测量值对三种异丙酚药代动力学模型的预测性能进行比较。麻醉69: 550 - 557。
9. 刘建军，李建军，李建军，刘建军(2014)异丙酚药物动力学研究进展。Anesth Analg118: 1221 - 1237。
10. 陈晓明，陈晓明，陈晓明，等。(2007)全静脉麻醉中异丙酚的实时监测。麻醉学106: 665 - 674。
11. 刘B, Pettigrew DM, Bates S, Laitenberger PG, Troughton G(2012)全血异丙酚分析仪的性能评价。J临床监测计算26: 29-36。
12. La Colla L, Albertin A, La Colla G, Ceriani V, Lodi T等。(2009)病态肥胖患者异丙酚靶控输注的输入权重不调整vs调整公式。麻醉学L 26: 362-369。
13. 李彦宏，崔高光，Jung KW, Choi BH, Bang jay等。(2017)改良Marsh和schneider模型对体重过轻的全身麻醉患者使用靶控输注异丙酚的预测性能。Br J anesth118: 883 - 891。
14. 张晓明，张晓明，张晓明，等(2018)静脉麻醉诱导药物的研究进展。Anaesthesist67: 147 - 162。
15. 张晓明，张晓明，张晓明，等。(2018)异丙酚在神经外科患者全身麻醉和镇静中的应用。临床药物学58: 606 - 612
16. Mohler T, Welter J, Steurer M, Neumann L, Zueger M，等。(2019)大失血手术前后异丙酚靶控输注(TCI)的准确性测量。J临床监测计算。
17. Varvel JR, Donoho DL, Shafer SL(1992)计算机控制输液泵预测性能的测量。J Pharmacokinet Biopharm20: 63 - 94。
18. 陈建军，陈建军，陈建军，陈建军(2018)异丙酚在麻醉和镇静中的应用。Br J anesth120: 942 - 959。