看看最近的文章

抽象的

背景：为了报告新生血管年龄相关的黄斑变性（NAMD）患者的短期真生结果，患者在未发生ranibizumab治疗后切换到玻璃体内症。

方法：30例之前使用玻璃体腔内注射雷尼单抗治疗的难治性nAMD患者中的30只眼被纳入研究。评估了最佳校正视力(BCVA)测量和光谱域光学相干层析成像(SD OCT)特征随时间的变化。

结果:患者平均年龄为73.76±6.75岁(58 ~ 88岁)。黄斑中心厚度(CMT)由基线时的319.7±85.2 μ m降至第12周时的261.7±74.3 μ m。这一降低具有统计学意义(p<0.001)。治疗12周后，出现视网膜内液(IRF)的患者从19例(63.3%)减少到10例(33.3%)。这一改善具有统计学意义(p<0.001)。在相同的治疗期间，24例(80%)高反射灶(HRF)患者减少到12例(40%)(p<0.001)。平均BCVA从基线时的1.0±0.75 logMAR提高到0.91±0.75;然而，这一变化在统计学上并不显著(p:0.097)。

结论:在对雷尼珠单抗治疗耐药的nAMD患者中，改用aflibercept可获得更好的解剖反应和视觉稳定性。

关键字

新生血管年龄相关的黄斑变性，Aflibercept，Ranibizumab

缩写

nAMD:年龄相关性黄斑变性的新生血管形式，OCT:光学相干断层扫描，CNV:脉络膜新生血管，VEGF:血管内皮生长因子，PGF:胎盘生长因子，SRF:视网膜下液，IRF:视网膜内液，PED:色素上皮脱离，CMT:黄斑中央厚度，

HRF:超反射病灶;BCVA:最佳矫正视力。

介绍

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, nAMD)的新生血管形式，又称湿性AMD，是老年人视力丧失的主要原因之一，其特征是脉络膜新生血管(choroidal neovasarization, CNV)的发展[1,2]。血管内皮生长因子(VEGF)-A是影响nAMD病理生理的最重要的生长因子[3-5]，这一发现导致了玻璃体内抗VEGF治疗的应用，显著改善了这些患者的治疗效果[6-10]。

ANCHOR和MARINA研究表明，每月玻璃体腔注射雷尼单抗治疗nAMD是有效的[9,10]。疗效与该药减少出血、视网膜下液和视网膜内水肿的能力有关。然而，许多患者需要持续治疗以保护疾病的稳定性，而另一些患者即使不进行持续治疗，仍持续遭受持续的疾病活动，导致视力丧失[11-13]。这种耐药性的机制尚不清楚，但在一些研究中已经发现了耐受性或快速耐药的可能性[11,12,14-17]。一些眼睛可能有更好的反应，随着液体的分辨率，切换到另一种抗vegf药物。Gasperini等人的[11]研究显示，81%的速敏性患者在转换玻璃体内药物后反应积极。

AfliBercept是一种重组融合蛋白，具有结合VEGF-A，VEGF-B和胎盘生长因子（PGF）的所有同种型的能力[18-20]。各种报告已声明AfliBelcept与Ranibizumab和Bevacizumab的VEGF具有更高的亲和力[19-21]。随机试验观点1和View 2证明了AfliBercept对Ranibizumab的不突出，具有更低的治疗需求的优点，这降低了与玻璃体内注射相关的风险[22]。而且，与贝伐单抗和Ranibizumab相比，Aflibercept在治疗非响应者时可能具有理论药理学和临床优点，其具有较高的VEGF结合亲和力[13]。

几项研究表明，尽管之前曾使用雷尼珠单抗或贝伐单抗进行抗VEGF治疗，但在改用玻璃体腔内aflibercept后，患有持续性凹下积液的眼睛的视觉和解剖结果有显著改善[23-27]。然而，也有相互矛盾的结果。古玛等[23]和辛格等[27]在视觉和解剖结果上都有显著改善。相反,荷马等[24]没有报告黄斑厚度和视力的改善，但保持不变。最后，皮涅罗·科斯塔等．[26]只显示了转换眼睛的解剖改善。

本研究的目的是评估对雷尼单抗反应不足而改用玻璃体腔注射阿利伯西ept的患者的视觉和解剖结果。

材料和方法

在研究中包括术后三十个患有术治疗术治疗剂量的术治疗剂量为3个月术治疗的术治疗剂量的30只眼睛。疾病活性定义为任何持续放液（SRF），视网膜内流体（IRF）和/或色素上皮脱离（PED）3个连续的玻璃体内为0.5mg兰尼单抗注射后持续。该研究按照赫尔辛基宣言的原则进行，并受制于制度伦理委员会的批准。

我们回顾了患者的医疗记录，并记录了以下参数(入组前和连续3个月注射阿立贝ept的加载期后);人口统计学数据、logMAR最佳矫正视力(BCVA)测量值、雷尼比珠单抗注射总数(入组前)、中央黄斑厚度(CMT)、SRF、IRS、PED和超反射病灶(HRF)的存在。在亚组分析中也评估了PED和SRF高度。

有玻璃体切除史、既往用维替泊芬或小窝下激光治疗、未控制青光眼或葡萄膜炎，以及其他可能影响研究结果的OCT病变(如视网膜上膜和玻璃体黄斑牵引)的患者被排除在研究之外。所有患者转诊后应随访至少4个月。分析基线(转换前)和最终(转换后4个月)测量值，并计算CMT和BCVA的变化。

Cirrus HD-OCT（卡尔蔡司Meditec，加利福尼亚都柏林）用于获取OCT扫描。两名经验丰富的观察者对患者的OCT图像进行评估，掩盖患者的信息，并将两个值的平均值用于统计分析。SRF被定义为神经感觉视网膜和视网膜色素上皮之间的非反射区。从神经感觉视网膜的后边缘到视网膜色素上皮，使用数字卡尺手动测量SRF高度。最高高度被接受。IRF被定义为神经感觉视网膜内的弥漫性非反射区。PED被定义为视网膜色素上皮边界清晰、呈穹顶状隆起的区域。从Bruch膜到色素上皮基底，用数字卡尺手动测量最大PED高度。HRF的存在被定义为至少在一次OCT扫描中看到的所有视网膜层中的散射高反射斑点。

SPSS软件版本15.0用于统计分析。描述性分析采用均值和非标准偏差连续变量呈现，和百分比被用于分类变量。由于变量通常不分布，因此进行弗里德曼测试以评估变量随时间是否存在显着变化。使用Bonferroni校正（0.05 / 6 = 0.008）来测试双层差异的意义，以调整多重比较。在调查非正常分布和/或分类变量之间的关联时，使用Spearman测试计算相关系数及其意义。在P值<0.05时，结果被认为是显着的。

结果

研究共包括30名受试者。患者的平均年龄为73.76±6.75岁（范围58-88岁），其中18只眼（60%）为男性患者。17例（54.8%）有晶状体眼。进入研究前，玻璃体内注射雷尼珠单抗的平均次数为9.1次（范围为3-28次注射）。使用Goldmann压平眼压计测量的基线眼压为15±3.02 mmHg（范围10-21 mmHg）。12周随访结束时，平均眼压为13.8±2.7 mmHg。所有患者都不需要开始服用抗青光眼药物。

平均BCVA从基线时的1.0±0.75 logMAR改善到第12周时的0.91±0.75。仅有2例(6.6%)丧失一线视力，18例(60%)视力稳定，10例(33.4%)至少恢复一线视力。BCVA呈双峰趋势。BCVA随时间的变化无统计学意义(p:0.097)(图1)。

图1。最佳矫正视力(BCVA)随时间变化。

12周时，CMT由基线时的319.7±85.2µm降至261.7±74.3µm。CMT的趋势具有统计学意义(p<0.001)。事后分析表明，这一意义发生在第一次注射后，并仅限于第4周。在第二次和第三次玻璃体腔注射间隔时间(8-12周)内，CMT无明显变化(图2)。

Figure.2。中央黄斑厚度（CMT）随时间的变化。

在基线时，SRF的眼睛比例为56.7％（17名患者），第24周，此比例降至46.7％（14名患者）。尽管SRF有这种改善，但在统计上没有发现统计学意义（P：0.112）（图3）。然而，当我们分析SRF患者的SRF高度时，基线和第4周之间的统计学上显着的改进是显着的（P：0.001，在后宫后分析中的Bonferroni校正）之间（图4）。

Figure.3。SRF, PED, IRF和HRF随时间变化。

图4.SRF和PED高度随时间变化。

对于PEDs, 23.3%(7例患者)的患者在基线时出现PED，这一比例在第12周轻微下降至20%(6例患者)。这一差异没有发现具有统计学意义(p:0.392)(图3)。然而，当我们观察PED患者的PED高度时，在基线和第12周之间具有统计学意义的改善是显著的(p:0.008，在bonferroni校正后的回顾性分析)(图4)。

19名患者(63,3%)在基线时出现了IRF，在第12周时只有10名患者(33.3%)仍有IRF。这一改善具有统计学意义(p<0.001)。事后分析显示，这种改进在第8周出现(图3)。

在HRF中也发现了类似的趋势。24名患者(80%)在基线时有HRF，在第12周时降至12名患者(40%)(p<0.001)。同样地，这种改善也出现在第8周的IRF中(图3)。

最佳矫正视力(BCVA)、中央黄斑厚度(CMT)、视网膜下液(SRF)、色素上皮脱离(PED)、视网膜内液(IRF)和高反射病灶(HRF)随时间变化。(表1)。

表格1总结BCVA、CMT、SRF、PED、IRF、HRF随时间的变化。

	基线	星期4	第八周	第12周	P值
BCVA（Logmar）	1.00 ± 0.75	0.91±0.72	0.97±0.75	0.91±0.75	0.097
CMT（µm）	319.7±85.2	274.0±87.6	260.8±65.2	261.7 ± 74.3	< 0.001
存在srf（％）	56.70%	53.30%	50%	46.70%	0.112
PED的存在(%)	23.30%	23.30%	23.30%	20％	0.392
IRF的存在(%)	63.30%	46.70%	23.30%	33.30%	< 0.001
HRF的存在(%)	80％	56.70%	43.30%	40％	< 0.001

在相关性分析中，BCVA改善与任何参数（例如在注册之前的Ranibizumab注射数，基线BCVA，基线CMT，SRF，PED，IRF或HRF的基线存在）无关。然而;发现CMT改进是统计学上显着和中度与基线CMT（R：0.501; P：0.005）和基线SRF（R：-0.494; P：0.006）相关（表2）。

表2。Spearman相关分析显示CMT改善与基线CMT- srf之间有统计学显著性和中度相关。

讨论

目前的研究展示了顽固性nAMD患者从玻璃体腔内兰尼单抗转换为阿利伯西ept的短期结果。几乎所有患者的视觉和解剖改善，但只有CMT、IRF和HRF改善有统计学意义。亚组分析显示，SRF和PED高度也显著降低。

我们没有观察到BCVA的显著改善。然而，绝大多数患者维持了最初的BCVA。这可能是因为我们的随访时间很短。因为Kumar等人报告说，最初三次注射后未观察到视力的显著改善，但这是在6个月后发生的[23]。另一方面，荷马等人在24个月的随访中没有宣布BCVA有显著改善[24]。最有可能的是，BCVA的改善取决于多个变量，如初始IS/OS完整性、年龄的增加、CMT的增加、IRF的存在和PED的存在[28]。然而，在斯皮尔曼相关分析中，我们没有在BCVA改善和任何初始预测因素之间建立这种关联。此外，我们的样本量小，无法进行多元逻辑回归分析。

我们确定CMT显著减少，特别是在第一次注射后。文献中的大部分文章与我们的结果一致[23,26-28]。似乎改用阿利伯西普对CMT比BCVA改善更有效。有趣的是，最初的CMT被发现与CMT减少呈正相关。初始CMT越高，降低越高，因此不能作为CMT降低的不良预后因素。

SRF的存在随着时间的推移略有下降，但无显著性意义。然而，首次注射后SRF高度显著降低，而且，它与作为不良预后指标出现的CMT降低呈负相关。在PED中也观察到类似的趋势。虽然PED的存在没有显著降低，但PED高度在第12周末显著降低。在Major等人的一项类似研究中，报告了先前接受nAMD治疗的眼睛的PED高度显著降低[25]。我们相信，在前三次注射后继续使用阿非利贝西普治疗可能会对这两个参数产生更好的结果。

据我们所知，文献中有两项研究聚焦于IRF和HRF在难治性nAMD转换患者中的应用[28,29]。两项研究都表明，从雷尼单抗到阿利伯西普的转换导致了HRF数量的显著减少。在我们的研究中，我们也注意到随着时间的推移，IRF和HRF都有改善，特别是在第8周。此外，在基线时有IRF的眼睛被发现对玻璃体腔内舒普比有SRF的眼睛更敏感。由于HRF被认为是急性炎症的一种表现，玻璃体腔内的阿普利西普可能具有这样的抗炎作用。一些文献报道支持这一发现。Kanda等人证实aflibercept对半乳糖凝集素-1有中和作用，半乳糖凝集素-1是一种与增生性糖尿病视网膜病变[30]相关的血管生成因子。

本研究的局限性包括样本量小、随访时间短和回顾性设计。然而，文献中的大多数研究都存在类似的问题。必须进行一项前瞻性随机对照试验，严格纳入试验。

目前的研究表明，AfliBercept可以实现NAMD耐ranibizumab治疗患者的更好的解剖反应。此外，BCVA的稳定似乎是可能的。这种效果可能是由于AfliBscept对VEGF-A的较高亲和力，其具有结合VEGF-B和PGF的额外能力。在难治性患者中应考虑切换到AfliBercept。

参考文献

1. Bressler NM, Bressler SB, Congdon NG, Ferris FL 3rd, Friedman DS, et al.(2003)年龄相关性眼病的潜在公共健康影响研究结果:AREDS报告第11号．拱门眼科莫尔121: 1621–1624.[交叉参考]
2. 黄斑变性的流行病学研究。是J角膜切削137: 486 - 495。[交叉参考]
3. 血管内皮生长因子在眼部健康和疾病中的作用。视网膜25：111-118。[交叉参考]
4. Carneiro AM, Costa R, Falcão MS, Barthelmes D, Mendonça LS, et al.(2012)贝伐单抗或雷尼单抗治疗新生血管年龄相关性黄斑变性前后血管内皮生长因子血浆水平。Acta角膜切削90: e25-30。[交叉参考]
5. 斯图尔特MW（2012）VEGF抑制剂在潮湿年龄相关性黄斑变性中的临床和微分效用：专注于AfliBercept。临床眼科6: 1175 - 1186。[交叉参考]
6. Andreoli CM，Miller JW（2007）抗血管内皮生长因子治疗对眼血管疾病。可乐平滴眼液18: 502 - 508。[交叉参考]
7. cabiliro AM, Falcao MS, Brandao EM, Falcao- reis FM(2010)玻璃体腔内贝伐珠单抗治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性，有无光动力治疗:1年结果。视网膜30: 85 - 92。[交叉参考]
8. Meyer Ch，Holz FG（2011）抗VEGF试剂的临床前面，用于治疗湿AMD：Ranibizumab和Bevacizumab。眼睛(Lond)25日:661 - 672。[交叉参考]
9. Brown DM, Michels M, Kaiser PK, Heier JS, Sy JP，等(2009)Ranibizumab与verteporfin光动力疗法治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性:ANCHOR研究的两年结果。眼科学116: 57 - 65. e55。
10. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK等(2006)Ranibizumab治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。英国医学杂志355：1419-1431。[交叉参考]
11. Gasperini JL, Fawzi AA, Khondkaryan A, Lam L, Chong LP，等。Br J角膜切削96: 14到20。[交叉参考]
12. Keane PA, Liakopoulos S, Ongchin SC, Heussen FM, Msutta S，等(2008)雷尼单抗治疗新生血管年龄相关性黄斑变性后光学相干断层成像的定量亚分析。投资眼科Vis Sci49: 3115–3120.[交叉参考]
13. Bakall B, Folk JC, Boldt HC, Sohn EH, Stone EM，等。是J角膜切削156:第15 - 22。[交叉参考]
14. Eghøj MS，Sørensen TL（2012）雷尼珠单抗治疗渗出性年龄相关性黄斑变性期间的快速过敏反应。Br J角膜切削96:研讨会。[交叉参考]
15. Schaal S, Kaplan HJ, Tezel TH(2008)玻璃体内抗血管内皮生长因子药物治疗老年黄斑变性是否存在快速耐受性?眼科学115: 2199 - 2205。[交叉参考]
16. Binder S(2012)玻璃体内抗vegf治疗反应性的丧失:快速耐受?BrJ角膜切削96: 1 - 2。[交叉参考]
17. Forooghian F, Cukras C, Meyerle CB, Chew EY, Wong WT(2009)玻璃体腔内贝伐单抗治疗渗出性年龄相关性黄斑变性后的快速耐受。视网膜29日:723 - 731。［crossref]
18. Stewart Mw（2012）AfliBercept（VEGF陷阱眼）：最新的抗VEGF药物。Br J角膜切削96: 1157 - 1158。[交叉参考]
19. Papadopoulos N，Martin J，Ruan Q，Rafique A，Rosconi MP，et al.（2012）血管内皮生长因子（VEGF）和相关配体通过VEGF-Trap、雷尼珠单抗和贝伐单抗的结合和中和作用。血管生成15: 171 - 185。[交叉参考]
20. Semeraro F, Morescalchi F, Duse S, Parmeggiani F, Gambicorti E, et al. (2013) Aflibercept在湿性AMD中的具体作用和最佳使用。药物的发展7: 711 - 722。[交叉参考]
21. Stewart MW, Rosenfeld PJ(2008)预测玻璃体内VEGF Trap的生物学活性。Br J角膜切削92: 667 - 668。[交叉参考]
22. Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF, Kaiser PK，等(2012)玻璃体内VEGF Trap-eye治疗湿性年龄相关性黄斑变性。眼科学119: 2537 - 2548。[交叉参考]
23. Kumar N, Marsiglia M, Mrejen S, Fung AT, Slakter J，等。视网膜33:1605 - 1612。[交叉参考]
24. 对于新生血管年龄相关性黄斑变性患者，在之前的治疗和扩大给药方案后向玻璃体腔注射aflibercept:24个月的结果。眼睛29:1152 - 1155。[交叉参考]
25. Major JC, Wykoff CC, Croft DE, Wang R, Mariani AF，等(2015)Aflibercept用于既往治疗的新生血管性年龄相关性黄斑变性的色素上皮脱离。可以J角膜切削: 373 - 377。[交叉参考]
26. [交叉参考]pinheio -Costa J, Costa JM, Beato JN, freita -da-Costa P, Brandão E，等(2015)改用Aflibercept治疗新生血管性AMD:临床实践的一年结果。Ophthalmologica233: 155 - 161。
27. (2014)一项由研究人员发起的单臂研究，旨在研究玻璃体腔注射阿利伯西普对既往使用雷尼单抗或贝伐单抗治疗的渗出性年龄相关性黄斑变性患者的疗效、安全性和耐受性:6个月的中期分析。Br J角膜切削98：I22-I27。[交叉参考]
28. Chatziralli I，Nicholson L，Vrizidou E，Koutsiouki C，Menon D等人。（2016）从Ranibizumab转换为8次每年的新生血管年龄相关黄斑变性患者的患者的预测因素。眼科学1e9。[交叉参考]
29. Abri Aghdam K, Pielen A, Framme C, Junker B.(2015)改用aflibercept后新生血管年龄相关性黄斑变性患者高反射病灶与临床结局的相关性。投资眼科Vis Sci56: 6448 - 55。[交叉参考]
30. 神田A，野田K，齐藤W，石田S（2015）阿柏西普陷阱半乳凝素-1，血管生成因子相关与糖尿病性视网膜病变。Sci代表5: 17946.[交叉参考]