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摘要

这篇综述的目的是总结银罗素综合征(SRS)的最新信息，银罗素综合征是一种临床和遗传异质性的印迹疾病，可导致产前和产后生长迟缓。特别关注2017年SRS共识声明发表的SRS患者临床诊断和管理的几项建议。

临床表现为宫内及产后发育迟缓伴相对大头畸形、典型三角形脸、身体不对称等不太具体的特征。

诊断仍然具有挑战性，因为临床诊断往往不能由分子结果证实。在照顾小于胎龄出生的儿童和患有SRS的儿童之间存在重叠。然而，有一些建议是针对SRS的。治疗目标可以通过多学科团队的方法来实现，但这种疾病的自然史应该通过长期随访研究，直到成年。

关键字

生长迟缓，银罗素综合征，印记障碍，小于胎龄，身材矮小

介绍

银罗素综合征(Silver-Russell Syndrome, SRS)是一种罕见的临床和遗传异质性疾病，与产前和产后生长迟缓有关。Silver等人．1953年[1]和1954年Russell[2]首次独立描述了该综合征，报道了一组出生体重低、身材矮小、身体不对称和特征面部特征的儿童。

出生时，所有SRS患者的胎龄都很小(SGA);然而，SRS患儿表现出其他特殊的临床特征，可以将SRS与特发性子宫内生长迟缓或SGA区分开来。提示新生儿SRS的临床特征为:不对称妊娠生长受限伴相对大头畸形(定义为出生时头围大于出生体重和/或长度SDS≥1.5 SD评分)、前额突出、身体不对称和喂养困难[3-6]。

该病的真实发病率尚不清楚，但由于其不同和异质性的特征，可能诊断不足。这些特征是非特异性的，并且在严重程度上差别很大。此外，临床症状在婴儿期和幼儿期是特有的，但在较大的儿童中可能变得不那么明显。SRS的全球发病率为1:3万~ 1:10万[7]。爱沙尼亚最近的一项回顾性研究估计，出生时SRS的最低患病率为1:15,886[8]。

即使在遗传评估方面，对SRS的研究也具有挑战性。在大约60%的临床诊断为SRS的患者中可以确定潜在的分子原因。

大多数SRS病例是散发的，但有多种遗传方式，包括隐性、显性和x连锁[9]。一些染色体畸变与SRS有关，包括染色体1、2、7、8、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22和x。然而，一些报道的病例包括SRS样患者，他们不符合SRS的诊断标准。最常见的潜在机制是11p15染色体甲基化缺失(11p15 LOM;30%至60%的患者见过)和7号染色体单亲二体(UPD7;见于约5-10%的患者)[10]。

很少有CDKN1C、IGF2、PLAG1和HMGA2致病性变异的受影响个体被描述。然而，在符合NH-CSS临床标准的SRS患者中，约有40%的患者分子和/或细胞遗传学检测呈阴性[11]。

共识会议制定了SRS患者的诊断和管理指南。这一共识对于澄清SGA患者和SRS患者在临床护理中的重叠非常重要。诊断和治疗方法在SRS个体中可能是特定的。

共识声明涉及不同的学术团体:成本行动BM1208(欧洲人类先天性印记疾病网络，http://www)。欧洲儿科内分泌学会(ESPE)、儿科内分泌学会(PES)、亚太儿科内分泌学会(APPES)和拉丁美洲学会Endocrinología Pediátrica (SLEP)。

方法

本文的目的是对SRS的新认识和启示进行综述。通过PubMed检索词“Silver Russell Syndrome”进行了全面的文献研究。主要考虑了对这一主题的评论。此外，关于SRS的遗传意义及其分子方面、鉴别诊断和治疗的文章也被纳入PubMed搜索，以获得额外的信息。

特别值得关注的是2017年发表的第一份关于SRS的共识声明。提出了若干建议;在这篇综述中，只会提到那些有强有力证据的研究。

临床特点

银罗素综合征(Silver-Russell Syndrome, SRS)的特点是:不对称妊娠生长受限导致SGA新生儿出现相对大头畸形(头围高于出生体重和/或长度≥1.5 SD)，前额突出，前额隆起，身体不对称。SRS患儿表现为出生后生长衰竭(< 2SD24个月时)和生命最初几年严重的喂养困难;此外，还描述了典型的面部(三角形面部和窄下巴的小颌)。SRS的生长衰竭与正常的头部生长成正比。欧洲SRS儿童的生长图表已经发表:在2岁时，大多数SRS儿童的长度仍然比平均值低>2个标准差。未治疗个体的平均成人身高比平均值低~3.1±1.4 SD[12]。

在两项针对未经治疗的SRS成人的欧洲研究中，男性的身高比平均身高低3.7至3.5个标准差，女性的身高比平均身高低4.2至2.5个标准差[13]。

采用Netchine-Harbison临床评分系统(NH-CSS)进行SRS临床诊断;表1)被描述为比较诊断评分系统中最敏感的[14,15]。

表1:银罗素综合征临床诊断的Netchine-Harbison临床评分系统(NH-CSS

临床标准	定义
出生体重和/或出生长度	胎龄为2英镑SDS
出生后生长衰竭	24±1个月时身高-2 SDS或身高-2 SDS低于亲代目标身高中值
出生时相对大头畸形	出生时头围³大于出生体重和/或长度的1.5 SDS
突出的前额*	蹒跚学步时(1-3岁)的前额突出于侧面的面部平面
身体不对称	LLD³0.5 cm或手臂不对称或LLD <0.5 cm与至少两个其他不对称的身体部位(一个非面部)
进食困难和/或低BMI	24个月时BMI -2 SDS或目前使用饲管或赛庚啶刺激食欲

*突出的额头相当于“突出的额头”。LLD:腿长差异;SDS: SD评分;SGA，小于胎龄。

当婴儿满足至少四项临床标准时，达到临床诊断，其中两项必须是出生时相对大头畸形和额部隆起。

支持性临床结果

SRS患者可能有额外的支持性临床发现(表2)，如下所述。

表2：银罗素综合征患者的支持性临床发现

支持性临床结果	特性
颅面畸形	皮埃尔·罗宾序列 腭裂 小齿兽的嘴角向下弯曲 足弓过高口感 牙齿及口腔异常
神经发育问题	发育迟缓 学习困难
进食障碍和低血糖	食欲不振 口腔运动问题
胃肠道功能紊乱	胃食管反流病 食管炎 未能茁壮成长
Muscle-Skeletal异常	半发育不全，肢长不对称，五指斜指和/或近指畸形 脊柱侧凸或后凸 肩膀酒窝 肌肉量减少 肘关节发育不全
荷尔蒙的异常	GH缺乏 过早adrenarche 青春期提前 胰岛素抵抗
泌尿生殖器的问题	尿道下裂和隐睾 Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser综合症
心脏缺陷	罕见但有报道的先天性心脏缺陷

颅面畸形颅面畸形是常见的。某些个体存在皮埃尔·罗宾序列和腭裂。在11p15.5甲基化缺陷的患者中，有7%的人被评估为腭裂或小舌裂，而没有母亲携带UPD7的个体[16]。有皮埃尔·罗宾序列的患者可出现阻塞性呼吸暂停。其他典型的面部特征也存在，如嘴角下翻、小颌、高弓腭、牙齿和口腔异常[17]。最常见的口腔颌面部表现为牙合覆盖和牙齿拥挤[18]。

神经发育的问题:SRS儿童出现发育迟缓(运动和认知)和学习困难的风险似乎更高。在对11p15甲基化缺陷或母亲UPD7的SRS儿童大队列的回顾中，在34%的个体中观察到发育迟缓，其中大多数为轻度迟缓。与11p15甲基化缺陷相比，母亲UPD7的发育迟缓更常见(65%对20%)。语言迟缓在两组中都很常见。

进食障碍和低血糖:SRS患者通常有食欲不佳和进食障碍，包括口腔运动问题[19]。低血糖的风险很高，特别是与任何长时间禁食有关[20]。可能有利于SRS儿童低血糖的因素有:身体质量指数降低;热量摄入减少，往往继发于食欲不振和喂养不良;此外，生长激素(GH)缺乏也可能存在[21]。

胃肠道功能紊乱:胃肠道疾病是常见的，包括胃食管反流病，食管炎和无法茁壮成长。77%的SRS患儿有胃肠道问题，55%的患儿有严重的胃食管反流[22]。

Muscle-Skeletal异常:通常存在肌肉骨骼异常，如半萎缩伴肢体长度不对称，五指斜指和/或短指畸形，脊柱侧凸或后凸(21%的个体描述;18%需要矫正手术)[23]，肩部酒窝，肌肉量减少，肘关节发育不良。

内分泌异常:荷尔蒙异常也很常见，比如肾上腺素过早，青春期提前和胰岛素抵抗。

泌尿生殖器的问题:男性常见的畸形是尿道下裂和隐睾[24]。meyer - rokitansky - kuster - hauser综合征(伴有阴道和子宫发育不全或缺失，外生殖器外观正常)在女性中有报道[25]。肾脏异常不常见;然而，马蹄肾和肾发育不良已被观察到。

心脏缺陷:心脏缺陷是罕见的，但在较大的研究和较小的病例系列报道。心脏缺陷的患病率可能高达5.5%[26]。

遗传和分子方面

SRS的分子基础尚不完全清楚。人们通常从母亲那里继承一条染色体，从父亲那里继承一条染色体。对于大多数基因来说，两个拷贝都被表达;然而，对于一些基因，只有从一个人的父亲遗传的拷贝(父亲拷贝)或从一个人的母亲遗传的拷贝(母亲拷贝)被表达[27]。这些亲本特有的基因表达差异是由一种称为基因组印记的现象引起的。印迹障碍(IDs)的特征是印迹位点的分子改变。印迹基因在协同控制下呈簇状存在。这种控制是由差异甲基化区(DMRs)介导的。这些DMRs中的表观遗传标记是在配子体发生过程中获得的，正常的胚胎发育依赖于受精后和胚胎发生过程中它们的维持[28,29]。

id与印迹的变化有关[30]。SRS的分子失调通常是由控制生长的某些基因的异常调节引起的。这些基因位于7号染色体和11号染色体的特定区域。7号染色体和11号染色体都包含通常经历基因组印记的基因组;其中一些基因只在染色体的母系副本上有活性，而另一些基因只在父系副本上有活性。涉及这些基因的异常似乎是许多SRS病例的原因。大约一半的SRS病例是由于11号染色体短臂15号位置(11p15)的甲基化过程的变化造成的。甲基化是一种化学反应，将称为甲基的小分子附着在DNA的某些片段上。在经历基因组印记的基因中，甲基化是在卵细胞和精子细胞形成过程中标记基因来源的一种方式。SRS与H19和IGF2基因的甲基化变化有关，这两个基因位于11p15上彼此靠近。 These genes are involved in normal growth development. A loss of methylation disrupts the regulation of these genes, which leads to slow growth and other characteristic features of this syndrome [31,32].

10%的SRS患儿在7号染色体上发现异常。当孩子从母亲那里继承了7号染色体的两个副本，而不是从父母那里各继承一个副本时，就会发生这种情况。这种现象被称为母亲单父畸形(UPD)。母体UPD导致人们有一些印迹基因的两个活跃拷贝，而其他的没有活跃拷贝。7号染色体上某些父系和母系活性基因的不平衡导致SRS的临床症状。

除了这两种主要机制外，一些罕见的遗传疾病也被描述为:11p15.5结构域内的拷贝数变异(CNV)，主要涉及母体复制[33];罕见的端粒结构域增强子缺失，导致IGF2表达水平降低[34];CDKN1C功能获得性突变(在家族性SRS病例中发现)[35];一个包括3名SRS表型患者的家族的IGF2突变功能缺失外显子组测序[36];11p15区域外的CNV和母体其他染色体的UPD [37];14号染色体异常。

此外，约40%的SRS患者病因不明。

调查与诊断

如果患者在Netchine-Harbison临床评分系统(NCHSS)的六项标准中至少达到四项，则可以考虑进行临床诊断。然而，儿童SRS的临床诊断必须通过分子检测来证实。分子确认对于分层到一个特定的分子亚群是有用的，因此，对于适当的管理。如果患者符合SRS (NCHSS)的临床诊断标准或临床怀疑较强，则需要进行11p15和UDP(7)mat的分子检测。在阳性病例中，分子SRS诊断得到证实。在阴性病例中，鉴别诊断必须考虑评估与其他综合征诊断一致的临床特征。如果排除其他诊断，可以评估额外的分子检测:CNV和/或14q32分析，然后是UDP(16)mat、UDP(20)mat或CDKN1C或IGF2突变分析。如果所有分子检查均正常，排除了鉴别诊断，则至少达到6项标准中的4项，包括前额突出和相对大头畸形，应诊断为临床银罗素综合征(图1)。

图1:Wakeling等人在2017年第一次国际共识声明中提出的SRS的调查和诊断流程图(修改)。

*如果患者有明显的无法解释的整体发育迟缓和/或智力残疾和/或相对小头畸形，则在进行其他检查之前安排CNV分析。

CNV:拷贝数变体;NH-CSS: Netchine-Harbison临床评分系统;银罗素综合症。

Genotype-phenotype相关性

基因型-表型的描述是具有挑战性的，因为有时临床诊断的分子确认是困难的。此外，在SRS患者的一个亚组中，嵌合现象的存在允许逃避对血细胞的分子诊断。事实上，11p15基因携带者的SRS表型通常比UPD(7)mat携带者更为严重和典型[38,39]。然而，表型转变可以广泛改变，因此11p15突变和UPD(7)突变的携带者不能仅仅通过临床表现来区分[40]。Bruce等[41]利用甲基化敏感限制性内切酶hall或Notl对H19极度低甲基化、中度低甲基化、正常低甲基化和母体UPD7(正常H19甲基化)的SRS个体进行区分后发现，与中度低甲基化和母体UPD7重度低甲基化的SRS儿童相比，H19极度低甲基化的SRS儿童更容易出现严重的骨骼表现(包括更严重的肢体不对称、并指畸形和脊柱侧凸)。Hall[42]将11p15.5 ICR1 IGF2/H19甲基化缺陷与母体UPD7甲基化缺陷导致的SRS患儿的临床特征进行了比较，发现11p15.5 ICR1低甲基化患儿比母体UPD7低甲基化患儿更容易出现五指倾指和先天性异常，而母体UPD7低甲基化患儿比母体ICR1低甲基化患儿更容易出现学习困难和语言障碍。

与11p15.5突变的儿童相比，母亲UPD7的SRS儿童在接受生长激素治疗时身高增加更多，可能是因为11p15.5甲基化异常的儿童表现出胰岛素样生长因子I (IGF-1)水平升高，因此有一定程度的IGF-1抵抗;母亲UPD7的SRS患儿对治疗的反应与其他胎龄较小的儿童相似。

鉴别诊断

出生时身材矮小儿童的鉴别诊断包括综合征诊断和染色体重排。具体的临床特征应提示除SRS以外的其他诊断。这些包括相对小头畸形(头围SDS低于身高和体重SDS)，明显的整体发育迟缓或智力残疾(没有相关的解释，如记录的低血糖)，没有严重的喂养困难和/或存在额外的先天性异常，面部畸形或SRS的其他非典型特征。不成比例的矮小身材提示骨骼发育不良。SRS通常是散发的，那么生长衰竭的家族史可能提示另一种潜在的诊断[43]。

有SRS与成骨不全重叠特征的患者应进行骨骼调查，以便考虑COL1A1/2基因测试。

管理

需要在SRS专业知识中心进行多学科护理。该团队应由儿科亚专家组成，如内分泌学家(协调员)，胃肠病学家，营养师，临床遗传学家，颅面小组，骨科医生，神经科医生，言语和语言治疗师以及心理学家。

早期喂养和营养支持

SRS患儿身体不对称，伴有相对大头畸形(长度SDS低于体重SDS);但出生后，由于喂养困难和胃肠道问题，体重SDS低于身高SDS[44,45]。随着年龄的增长，长度不足变得越来越重要。在SRS儿童中，胃肠道功能结构问题和喂养困难(食欲不振，口腔运动问题)等综合因素导致无法茁壮成长。超过70%的SRS患者出现消化问题或营养不良，包括55%的患者在1岁后出现严重的胃食管反流和便秘，尤其是在2岁后。赛庚啶治疗可改善体重增加[46,47]。

2017年关于SRS的共识声明确定的营养支持目标是:在生命的最初几年，需要营养补充，避免产后快速追赶及其随后的代谢风险;早期筛查所有儿童的肠道运动障碍(胃食管反流、胃排空延迟和便秘);诊断和治疗任何影响口服食物摄入的口腔运动问题;如果孩子能够进食，避免使用鼻胃管或胃造口管进行肠内喂养;在极端喂养困难的情况下，考虑通过胃造口管或低姿态的经胃空肠造口进行肠内喂养，作为防止低血糖和/或营养不良的最后手段。

预防低血糖

5岁以下的SRS儿童肌肉和肝脏质量低，脑体积与身体的比例不成比例地大，进食困难，空腹低血糖的风险增加。

预防低血糖的方法有:在家监测尿酮;与儿童的当地儿科医生和家长制定一项计划，以便在儿童生病时迅速入院和静脉注射葡萄糖治疗;胰高血糖素不推荐用于纠正低血糖，因为糖原储存不足，糖异生能力有限;教家长如何识别低血糖的迹象，测量酮类，为孩子确定“安全禁食时间”，使用复合碳水化合物预防低血糖。在严重的空腹低血糖病例中，如果其他替代方法无效，可以考虑早期开始生长激素治疗(允许肌肉量增加和糖异生)或放置胃造口管或空肠造口管，以支持葡萄糖来源。

生长激素治疗

尽管缺乏文献资料，但SRS通常与成人身高的显著降低有关(约为- 3 SDS)[48]。生长激素治疗对SRS没有特定适应症，根据SGA适应症进行处方[49]。生长激素的临床试验为美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)分别于2001年和2003年批准使用生长激素治疗铺平了道路。

总体而言，生长激素治疗SGA患者的临床试验(包括SRS患者)显示出令人满意的生长反应，在药物剂量的生长激素下，预测的成人身高增加了7-11厘米[50-54]。SRS患者对GH治疗的反应与非SRS儿童出生时的SGA相似(平均总身高增加分别为1.30 SDS和1.26 SDS);然而，SRS患者最终达到的成人身高似乎更低(平均成人身高- 2.17 SDS，而非SRS儿童出生时的SGA为- 1.65 SDS)[55]。总之，有必要强调的是，有SRS的患者在GH治疗开始时的平均身高明显低于没有SRS的患者。

生长激素治疗开始时的年龄和身高SDS是生长激素治疗短期和长期反应的有力预测因子(两者呈负相关)[56,57]。生长激素治疗的其他潜在益处是食欲、瘦体重和肌肉力量的增加，这可能导致活动能力的改善[58,59]。因此，生长激素治疗建议从儿童早期(2-4岁)开始。在以下情况下，可以考虑在2岁以下开始生长激素治疗:严重的空腹低血糖;尽管有营养支持，但严重营养不良，如果没有改善，将导致胃造口术;以及严重的肌肉张力不足。典型生长激素缺乏症既不是SRS中身材矮小的常见原因，也不是相关原因，也不能预测SGA出生儿童对生长激素治疗的反应[60]。对于大多数SRS患儿来说，每年身高增长速度超过3cm是有效反应范围的下限。通过至少每年监测IGF-1和IGFBP-3的循环水平，可以对生长激素治疗进行正确评估。2017年共识声明建议，当身高速度在6个月内每年低于2厘米且骨龄在女孩超过14岁或男孩超过17岁时终止生长激素治疗。 If growth velocity is poor, re-evaluation of the underlying diagnosis, GH dose, IGF-1 response, adherence to therapy and other confounding systemic problems need to be investigated.

骨龄增长和青春期

SRS患者骨龄进展的自然历史数据缺乏。早期骨龄延迟随后在8-9岁左右迅速发育[61]，但有时在更小的年龄。青春期的开始通常在正常范围内(女孩为8-13岁，男孩为9-14岁)[62]，但在谱系的较年轻的一端[63]。与非SRS型SGA患儿相比，一些SRS型个体的肾上腺素可较早且具有侵袭性(尤其是11p15 LOM116患儿)。青春期提前进一步加速了骨龄成熟，从而导致青春期生长突增的减弱和成人身高的降低。BMI的快速增加也可能加剧肾上腺素早期和青春期中枢性增高的趋势[64-66]。《2017年共识声明》建议监测肾上腺素过早、青春期中期提前和加速、胰岛素抵抗的迹象，并预测骨龄加速，尤其是从童年中期开始。对于有青春期中期迹象的儿童(女孩不晚于12岁，男孩不晚于13岁)，考虑使用Gn-RH类似物进行至少2年的个性化治疗，以保持成人身高潜力是很方便的。

长期代谢并发症

低出生体重的个体发生代谢并发症的风险增加，如冠心病[67-69]、高血压、血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗(代谢综合征)和2型糖尿病[70]。出生时体重迅速赶上的SGA儿童的风险特别高[71-72]。总的来说，生长激素治疗似乎对SGA出生的儿童具有积极的代谢作用[73]:增加瘦体重，减少脂肪量，降低血压和改善血脂[74,75];然而，缺乏有关SRS中上述影响的数据。

代谢控制的目标是:避免过度或快速的体重增加和增加胰岛素抵抗;与胃肠科医生、营养师、新生儿科医生、儿科医生和初级卫生保健提供者合作预防并发症。提倡健康的饮食和生活方式，特别强调蛋白质、卡路里平衡和定期锻炼是一个成功的策略。

神经认知问题

患有SRS的儿童有发展为运动和语言迟缓的风险。特别是那些患有UPD(7)mat的人可能会出现言语运动障碍、学习困难、自闭症谱系障碍和肌阵挛性肌张力障碍[76-78]。监测神经认知发育，在必要时进行早期和适当的干预是很重要的。对于患有UPD的儿童(7)，如果出现肌阵挛性肌张力障碍、言语运动障碍、学习困难或自闭症谱系障碍的迹象，就有必要去看儿科神经科医生。重要的是要告知父母言语、运动和学习障碍的风险增加[特别是对于那些患有UPD的人]。

骨科问题

SRS患儿可能出现相关的矫形问题(肢体或身体不对称、脊柱侧凸、髋关节发育不良、手和/或足异常)。如有必要，请向儿科骨科医生咨询这些问题的正确处理方法。定期控制腿长不对称是很重要的。生长激素治疗在加剧脊柱侧凸中的作用尚不清楚，但在开始生长激素治疗之前，建议参考骨科团队并在接受生长激素时进行监测。

颌面畸形

颅面畸形在SRS患儿中很常见，导致典型的三角形面部[79]，伴有小齿、缺次牙、小尖下巴、复咬和腭咽功能不全[80-82]。如果可能出现问题，向包括正畸医生、整形外科医生和耳鼻喉外科医生在内的颌面外科医生咨询是很重要的。

许多SRS患者报告睡眠障碍伴白天疲劳[83]。筛查睡眠呼吸障碍的症状(打鼾、呼吸暂停、白天疲劳、躁动)是评估阻塞性睡眠呼吸暂停的必要条件。

其他先天性畸形

与SRS相关的其他异常也有描述。女性患者可出现子宫和阴道上部发育不全或发育不全(Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser综合征)[84]。男孩可表现为生殖器异常，包括隐睾和尿道下裂。此外，肾脏异常和先天性心脏缺陷也有报道。因此，对SRS儿童生殖器异常的调查应进行常规管理。

遗传咨询

缺乏关于临床诊断为SRS的儿童的父母生育另一个SRS儿童的风险的数据;然而，总体风险似乎很低。临床诊断为SRS的个体的后代风险似乎也很低。

显然，潜在的分子机制影响着正确的遗传咨询。11p15 LOM复发风险低。家族性SRS病例很少见，通常与以下几个潜在的分子机制有关:母系遗传11p15重复[85,86];母体遗传来的CDKN1C功能获得突变[87];而且是父亲遗传的IGF2功能缺失突变[88]。在这种情况下，复发的风险可能在50%左右。UPD(7)mat与低复发率和后代风险相关[89]。

SRS和辅助生殖

辅助生殖技术(aRT)似乎与新生儿印记障碍疾病(如SRS、Beckwith-Wiedemann和Angelman综合征)的风险增加有关[90,91]。印迹机制发生在胚胎植入前;在这个发育的关键时期，aRT程序可以影响基因组印记。然而，这种假设损伤的共同机制仍然未知，在aRT过程中使用的生长因子可能对胚胎基因组的甲基化有作用。一些研究证明，aRT手术后出生的儿童发生SRS的风险增加，特别是那些有IcR1 11p15甲基化缺陷的儿童。有几份报告侧重于IDs与不同aRT程序之间的联系，但这些研究都不够有力。此外，由于各国之间缺乏明确描述的抗逆转录病毒治疗方案，样本量的限制以及缺乏可能在如此复杂的程序中起作用的所有混杂因素的数据，因此难以确定这种关联。总之，这种关系仍然不确定。最后，计划使用抗逆转录病毒技术的父母应该被告知可能增加的印迹障碍风险。出于同样的原因，新生儿学家和新生儿护士应该根据抗逆转录病毒治疗婴儿发生印记障碍的高风险来监测他们。

产前测试

在过去的几年里，要求产前检查印迹障碍的人越来越多，特别是在早期宫内发育迟缓的情况下。最近，一些专家中心报道了疑似产前SRS病例的数据[92]。这些数据与假阳性和假阴性结果有关，表明这些检测在检测印迹疾病方面的敏感性和特异性较低。产前检查是不准确的，可能是因为不适当的采样时间和马赛克，可能导致假阴性检测结果。此外，对于ID检测中的目标甲基化CpGs和DMRs尚未达成共识，并且由于11p15相关ID分子发现的异质性和复杂性，不寻常的分子改变可能难以识别。

因此，产前分子检测的适应症应由父母、医生和分子遗传学家仔细讨论。特别是，任何基于分子检测阳性或阴性结果而做出的关于妊娠结局的决定都应事先考虑，父母和医生应了解假阳性或假阴性结果的可能性[93]。

结论

对于受影响儿童的家庭和医生来说，SRS是一种具有挑战性的疾病。现代医学正在发展新的诊断和管理见解。第一份关于SRS的国际共识声明发表了SRS的诊断和管理指南。这是一个明显的迹象，表明人们对这种疾病的关注是生动的。在这篇综述中，我们试图总结所有关于SRS的专家已经阐述的72条建议。对于SRS患者，医生应该面对的最具挑战性的问题是:严重的产前和产后生长衰竭，没有赶上，喂养困难，代谢紊乱，如复发性低血糖和胰岛素抵抗，性早熟，身体不对称以及其他先天性异常的可能性。SRS患者的随访应由多学科团队进行管理。

由于分子方面的数据仍然缺乏，以分子亚型为导向的管理并不完全可能。进一步的研究将有助于澄清尚未解决的问题，以改善SRS患儿的长期预后。

作者

MR和FC对撰写手稿贡献相同。

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