看看最近的文章

摘要

背景:极低出生体重(VLBW)早产与大脑发育异常有关。海马体是大脑中特别容易受到伤害的区域，例如早产的后果。海马体是一个复杂的结构，具有与特定记忆功能相关的不同子场，这些子场受神经病理条件的不同影响。既往未见过在低出生体重低的早产儿中研究海马亚场偏差与记忆功能之间的关系。

目的:在这项基于地理队列(出生年1986-88年)的低体重体重个体和出生体重正常的足月出生对照的长期随访研究中，主要目的是检查26岁时记忆功能和海马体积的组间差异。我们还探讨了低体重体重组的海马结构-功能关系。

方法:52例低体重体重者和82例对照组，年龄26岁，其中44例低体重体重者和70例对照组在3T下进行了高质量的脑结构MRI检查。通过韦氏记忆量表和剑桥神经心理测试自动化组对参与者进行语言记忆、视觉记忆和工作记忆的子测试。通过T1加权3D图像，在FreeSurfer 6.0中估计海马分场体积。除了组间比较外，在低体重组中进行了海马子场体积与新生儿危险因素之间的部分相关性，以及海马子场体积减少与记忆测试表现之间的部分相关性。

结果:与出生期正常的成年人相比，超低体重体重的成年人在语言、视觉和工作记忆方面得分较低。极低体重组的绝对海马总体积和大部分分野体积都小于对照组，但在男性和女性中发现不同。调整颅内体积后，超低体重组女性的左右角氨场和左侧齿状回均小于对照组，而低体重组男性的右侧下脑区均小于对照组女性和男性。极低体重组机械通气天数与左室下容积呈负相关。在超低体重组中，左侧齿状回体积较小与视觉记忆性能较低相关。

结论:与足月出生的对照组相比，低出生体重低的早产儿在记忆测试中表现较差，海马体较小，且齿状回体积与视觉记忆有关。低体重体重男性和女性在早产后海马亚场体积似乎受到不同的影响。

关键字

早产，青壮年，极低出生体重(VLBW)，海马体，海马体分场体积，记忆功能

简介

出生体重极低(超低体重体重<1500克)的早产与大脑发育异常的风险增加有关[1,2]。尽管围产期医学有了很大的进步，包括对极早产婴儿的医疗和护理，从而提高了生存率，减轻了严重的脑损伤，但灰质和白质中更微妙的弥漫性脑损伤的发生率仍然很高。这些损伤可能会对早期大脑发育产生长期后果，导致不同的神经损伤，包括一般认知功能[4]降低，记忆和执行功能缺陷导致的特定学习障碍[5-7]，以及注意力和心理健康问题[3,8,9]。

大脑结构对损伤的易损性不同，其中较易受损伤的结构是海马体[10-13]。海马体是一种复杂的异质结构，位于双侧内侧颞叶，负责学习和记忆功能的正常发展[14-16]。海马体在解剖学和功能上被划分为不同的、但高度相连的子场;下丘脑，下丘脑前，下丘脑副，氨角(CA)场1-4，以及齿状回(DG)[17]。这些子场被认为在短期记忆和长期记忆中具有不同的功能，其中CA2/3和CA4/DG更多参与短期记忆，而CA1和亚区更多参与检索和延迟情景记忆[18-21]。在老年人中，CA1和亚脑容量也与延迟的视觉和言语记忆有关[20]，而在健康成年人中，左侧CA场与言语记忆有关[21]。

海马对缺氧缺血的损伤很敏感[11-13]，而缺氧缺血是早产后常见的并发症[22]。此外，早产的其他并发症，如低血糖、压力和营养不良，都可能对正常的海马发育产生负面影响[23,24]。

因此，对发育中的海马体的干扰或损伤可能导致包括记忆缺陷在内的神经损伤，这在早产儿中经常被报道[25,26]。我们之前曾报道过海马总体积减少(Bjuland, Rimol, Løhaugen， & Skranes, 2014)，这与当前地理队列中年轻低体重体重成年人19-20岁的记忆功能下降有关(Aanes, Bjuland, Skranes， & Løhaugen, 2015)。尽管海马体在工作记忆中的作用尚存争议，但我们发现，在这些19-20岁体重极低的年轻人中，右海马体的体积与工作记忆能力之间存在关系。

然而，MRI处理软件的进步[28,29]使得在临床研究中研究海马亚野成为可能。例如，一些研究调查了4-22岁的海马分野发育[30]，健康儿童[31]与学习和记忆功能的关系，检查了儿童脑瘤[32]和主观记忆障碍成人[33]的幸存者。上述研究表明，基于MRI的子场容量测量提供了非侵入性研究特定海马子场与不同记忆功能之间关系的机会。据我们所知，除了我们对21世纪初出生的学龄超低体重婴儿[34]的研究外，还没有在早产儿个体中研究过海马亚场。齿状回体积减少，与空间工作记忆呈正相关。在超低体重体重儿童中发现了对于没有经历过先进新生儿医学的老年早产儿个体，甚至可能存在与个别海马子野损伤相关的更明显的结构-功能异常关系，应该进行研究。

本研究的主要目的是研究26岁出生的低体重早产儿和足月出生对照组的记忆功能和海马子场。其次，我们想检查低出生体重组的海马分野容量是否与新生儿危险因素相关，如出生体重、在新生儿重症监护病房(NICU)的天数和使用机械通气的天数。第三，我们想要调查与对照组相比，低体重体重组的海马子场明显减少与记忆表现之间是否存在结构-功能关系。我们预测早产组的记忆分数会降低。我们还假设，在早产后，海马的特定子场容易受到损伤或发育异常，导致超低体重组海马子场减少。接下来，我们期待可能影响出生后大脑发育的新生儿危险因素与海马次野区体积之间的联系，最后;我们预测了减少的海马分场容量和较低的记忆测试表现之间的联系，这表明在超低体重组中可能存在大脑结构-功能的关系。

材料和方法

参与者

参与者是早产儿超低体重体重儿的首批长期随访研究的一部分，该研究将不同年龄的大脑MRI与多学科评估相结合。该研究由挪威特隆赫姆的挪威科技大学Ann Mari Brubakk教授领导，包括3年组(1986-1988年出生)的低体重体重儿童和足月出生对照组，在1岁、6岁、14-15岁[37-40]、19-20岁[4,6,26]和23岁[41,42]时进行临床检查和大脑MRI检查。皮质厚度和白质通路在26[43]岁的同一人群中也有报道。26年随访调查的研究人群之前已经被充分描述过[44]，这里只提供一个简短的总结。

出生组:1986-1988年在挪威特隆赫姆大学医院St. Olavs医院新生儿重症监护室(NICU)住院的低出生体重(BW≤1500g)早产儿纳入队列。在121例超低体重新生儿中，33例(27%)在新生儿期死亡，2例因先天性综合征或畸形而被排除在出生时，2例因严重脑瘫(CP)而被排除在随访中。结果，84名极低体重体重者在26岁时符合条件并受邀进行随访，其中55人同意参加(65%)。本研究排除了3名轻度CP成人的结果，只剩下52名(26名男性)参与者。其中，51人完成了认知评估，48人同意进行大脑MRI检查。由于图像质量较差，4名参与者的T1加权扫描被排除在外，剩下44名成年人(24名男性)的MRI扫描质量适合海马亚分割。

对照组:对照组参与者从1986-1988年出生的出生体重超过10的足月出生(胎龄> 37完整周)的10%随机样本中招募^th百分位。参与者的母亲参加了一项多中心研究，研究对象是1200名怀孕20周前的多胎单胎妇女。在最初的队列中，120名新生儿被纳入足月出生控制。2例因先天性畸形被排除在外，118例符合条件的患者中，有2例无法参加26年的评估。82名对照组(69%)同意参与，其中81人(37名男性)完成了认知评估，77人同意进行大脑MRI检查。由于图像质量较差，5名参与者的扫描被排除在外，剩下72名对照组(32名男性)进行了海马亚分割的MRI扫描。

世界性:在26岁时符合评估条件的患者中，29例低体重体重患者和36例对照患者未能随访。在超低体重组中，参与者与非参与者在出生体重、孕龄和其他新生儿变量、总智商或社会经济能力方面没有差异。然而，没有参与的低体重体重男性(n = 21)多于低体重体重女性(n = 8)。

在对照组中，非参与者的孕周较低(39.3周对39.9周;p=.019)和较低的智商(105比91;P <.0001)。

神经心理评估

神经心理学评估由三名心理学硕士生在训练有素的神经心理学家的指导下进行。所有人都对小组依从性和MRI结果一无所知。记忆功能的评估采用来自Wechsler Memory Sale的逻辑记忆子测试，3^{理查德·道金斯}配对联想学习(PAL)和空间工作记忆(SWM)的计算机化测试[46,47]，分别评估视觉记忆和工作记忆。记忆测试在补充材料中有描述。基于19岁韦氏成人智力量表(WAIS-III)的全面IQ分数(FSIQ)被用作一般认知能力的测量。WAIS-III测试是由一名训练有素的神经心理学家按照固定的子测试顺序进行的，他对群体依从性和新生儿病史一无所知。FSIQ基于11个子测试的结果，被认为是对全球智力功能最可靠的测量。对于那些没有参加19年随访的人(约20%的参与者)，估计的智商是基于26岁时评估的韦氏智力简化量表(WASI，挪威版)。

新生儿变量

记录了与早产后不良的长期神经结局相关的新生儿变量。这些指标包括出生体重、出生时胎龄、阿普加评分、使用机械呼吸机的天数、在新生儿重症监护病房(NICU)的总住院天数以及新生儿超声检查中是否存在脑病理。

社会经济地位

社会经济地位(SES)从1(低)到5(高)根据霍林黑德社会地位双因素指数(适用于今天的类别)计算，该指数基于父母一方的教育和职业或父母双方的平均指数[48]。父母SES在14-15岁评估时计算，每组3名参与者在19-20岁时补充。在26年的随访中，6例低体重体重成人和9例对照组的SES评分缺失，他们的SES评分采用各自组的SES平均分计算。

磁共振成像

图像采集:采用32通道头部线圈的3T西门子Skyra扫描仪获取t1加权磁制备快速梯度回波(MPRAGE)序列，重复时间(TR) = 2730 ms，回波时间(TE) = 3.45 ms，反演时间= 1000 ms，翻转角度= 7°，体素大小为1 × 1 × 1.33 mm^3.，视场(FOV) = 256毫米。所有的扫描都由训练有素的人员进行视觉检查，只有足够质量的扫描才用于进一步处理。

海马子域分割:免费提供的FreeSurfer图像分析套件版本6.0 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)[49-51]，并用海马子场分割模块[28]处理MRI扫描。首先对扫描进行运动校正，去除非脑组织，对皮层下白质和深部灰质体积进行Talairach变换和分割[51-54]，然后根据的高分辨率概率图谱的贝叶斯推理，将海马区分割为子场体外核磁共振数据[28]。该模块为每个半球提供以下12个海马亚场标签:CA1、CA2/3、CA4、分子层(ML)、齿状回(GC-DG)的颗粒细胞层、亚带、亚带前、副带、毛状体、海马-杏仁体过渡区(haata)、海马尾和海马裂。它还提供了整个海马体的体积，包括除海马体裂外的所有子场。该方法与人工圈定的相关性中等[55,56]。在我们的研究中，如Cao等人所述，对每个单个[57]进行了子场分割的两步质量控制。首先手动检查子场分割，排除海马位置或子场分配有明显错误的体积。这导致排除了两个有双侧分割错误的对照组和一个对照组参与者的左海马子野。其次，我们根据Cao等人进行了离群值分析，其中排除了极端子场体积。后一个步骤没有披露任何异常值。

为了减少海马亚场体积的数量，这些被合并并重组为三个联合的子场:CA场，DG场和亚场，如Mueller所建议的et al。[58]。这样做的理由是，在本研究[28,59,60]中，当仅基于t1加权图像时，一些较小的FreeSurfer子字段已被证明不太可靠。重分类方法如下:CA场:CA1 + CA2/3 +分子层+亚库;齿状回(DG): GC-DG + CA4;Subiculum = Presubiculum(见图1)。插图)。这种分类也更符合其他自动分割方法，如自动分割海马子场(ashes)[29]。

图1所示。结合原始FreeSurfer (FS) 6.0标签的海马子字段。当前分析中使用的组合子字段显示在上面的行中，而FreeSurfer的原始子字段标签显示在下面的面板中。在组合的子字段中，Subiculum等于FreeSurfer标签Presubiculum;CA包括FreeSurfer标签分子层，Subiculum, CA1和CA2/3;DG由FreeSurfer标签CA4和GC-DG组成;而HATA、fimbria、海马裂、海马尾均不包括在内。缩略语:CA =角氨;DG =齿状回;GC-DG =齿状回的颗粒状细胞;海马-杏仁体过渡区。

FreeSurfer还提供了估计的颅内总容积(ICV)，我们在统计分析中使用该容积进行校正。

统计分析

采用IBM SPSS Statistics version 25进行统计分析。组变量的差异与学生分析t或Mann-Whitney U检验，取决于它们的分布。单变量一般线性模型用于组间比较记忆测试分数和海马分场体积。分组作为固定因素，评估时的性别和年龄作为协变量。对于记忆测试，当使用韦氏记忆量表的评分时，也将SES作为协变量添加，而将年龄作为协变量排除。分别用和不用颅内体积作为协变量提供校正体积和绝对体积来分析海马分野。我们发现了海马体积的显著组性相互作用，因此分别探索了男性和女性在海马体积和记忆表现上的组性差异。用Cohen’s方法计算效应量d．科恩的d≥0.4被认为是中等效应量d≥0.8为大效应量。

在VLBW组中，除机械通气时使用Spearman ' s rho外，采用对性别、颅内容量和扫描时年龄进行校正的偏相关分析来探索海马容量和连续新生儿变量之间的关系。对于在NICU的天数和出生体重，不成熟程度，即出生时的胎龄，被添加为协变量。部分相关也被用于评估低体重体重组中减少的海马子场和记忆测试分数之间可能的结构-功能关系。

我们认为双侧p值≤0.05为显著性，并使用Bonferroni方法对多次比较进行校正。Bonferroni调整记忆测试得分组间比较显著性p值为(0.05 /4)= 0.0125，分场体积分析显著性p值为(0.05 /6)= 0.0083，可能的结构-功能关系显著性p值为(0.05 /16)= 0.003125。新生儿变量与海马分野容量相关性分析的Bonferroni校正p值为(0.05 /24)= 0.002。

道德

在进行这项研究时遵循了《世界医学协会道德守则》(《赫尔辛基宣言》)。区域医学研究和伦理委员会批准了研究方案(项目编号:2013/636/REK midt)，参与者作出了书面知情同意。

结果

临床特点

临床组间特征见表1。如预期的那样，两组在平均出生体重、胎龄和Apgar评分上均有显著差异。低体重组平均出生体重为1227 (SD 240) g，胎龄29 (SD 2.6)周，对照组平均出生体重为3714 (SD 438) g，胎龄40 (SD 1.2)周。极低体重组亲代SES低于对照组。31例超低负荷血压患者需要机械通气，平均呼吸机使用时间为8天(中位数为3天)。新生儿期有7例VLBW患者出现脑室内出血(IVH)， 4例为1级，2例为2级，1例为4级。低体重体重组的成年人平均智商低于对照组(智商分数91 vs 105, p < 0.0001)，有4名低体重体重组的个体智商低于70，即智力迟钝。在评估的性别和年龄方面没有显著的组间差异。

表1。两个研究组的临床特征

	出生组			对照组			假定值
	n	意思是(SD)	范围	n	意思是(SD)	范围
出生体重(克)	52	1227 (240)	645 - 1500	82	3714 (438)	2670 - 5140	<。
胎龄(周) 性别男n（％） 社会经济地位(SES)一个	52 52 52	29 (2.6) 26 (50%) 3.4 (1.2)	25 - 35 - 1 - 5	70 70 82	40 (1.2) 37 (45%) 3.9 (1.0)	37 - 43 - 2 - 5	<。 .581 .006
阿普加1分钟	51	6.5 (2.3)	0 - 9	77	8.9 (0.4)	7 - 9	<。
阿普加5分钟	51	8.3 (1.4)	1 - 10	78	9.8 (1.1)	1 - 10	<。
天在NICUn	51	73 (57)	23 - 386
使用机械呼吸机几天nb IVHn (%)	31 52	八(6) 7 (13%)	1 - 44 -
临床评估年龄(年) MRI显示年龄(年) 全面的智商c	51 44 52	26.4 (0.5) 26.3 (0.7) 91 (15)	25.5 - 27.5 25.2 - 28.4 62 - 127	81 70 82	25.5 (0.3) 26.4 (0.4) 105 (13)	25.8 - 27.5 25.6 - 27.3 82 - 145	.116 .322 <。

参与者特征;参数数据采用学生t检验，非参数数据采用Mann-Whitney U检验，分类数据采用Pearson卡方检验。缩写:超低出生体重;新生儿重症监护病房;脑室出血;IQ =智商。

^一个SES是根据霍林黑德社会地位双因素指数(基于父母一方的教育和职业)或父母双方的平均指数计算的。^b52例VLBW中31例(60%)在新生儿期需要机械通气。^c19岁时通过WAIS-III评估得到完整的智商分数，并辅以26岁时估计的完整智商(WASI)，对那些19岁时未参与的人(20%)进行评估。

表2。超低体重组和对照组的记忆测试结果

	低体重体重组(n = 51)		对照组(n = 81)		科恩´sd
记忆测试	的意思是	95%可信区间	的意思是	95%可信区间		假定值
非文字记忆 -即时(逻辑内存I) -延迟(逻辑内存II) 视觉记忆一个 - PAL总误差 工作记忆b ——SWM错误	9.5 10.4 9.2 29.4	8.7 - 10.2 9.6 - 11.1 7.1 - 11.3 24.0 - 34.7	10.6 11.5 5.1 13.6	10.0 - 11.3 10.9 - 12.1 3.7 - 6.5 9.4 - 17.9	0.41 0.41 0.64 0.87	.019 .016 .002 <。

一般线性模型，以群体为固定因素，社会经济地位和性别为言语记忆测试量表得分的协变量，以群体为固定因素，社会经济地位和评估时的性别和年龄为视觉和工作记忆测试的协变量。科恩´sd≥0.4用加粗字体表示。缩写:极低出生体重;置信区间:置信区间;成对联合学习;空间工作记忆。^一个n = 48 VLBW, 78个对照，^bn = 49 VLBW, 77个对照。

记忆的评估

两组记忆测试的结果载于。在逻辑记忆测试中，低体重体重的成年人的即时和延迟言语记忆比对照组低。根据两项CANTAB测试，他们的视觉和空间工作记忆也有所下降。当我们排除超低体重体重组中智商<70的4名参与者时，超低体重体重组中的智商仍然明显较低。

海马总野区和分野区体积

与足月出生对照组相比，低体重体重组的成年人双侧海马总容积明显减少。此外，极低体重组的左右CA野、左DG和右亚脑的绝对体积较低(补充材料，表S1)。然而，与对照组相比，超低体重组的颅内总容积也显著降低。在纠正了颅内容量后，极低体重组的海马总体积不再明显减少，而左侧CA野仍然减少(表3A)，尽管Bonferroni纠正无效(d= 0.40)。

表3。海马总和分野相对体积(mm^3.(3A)和按性别分层分析(3B和C)

表3	出生组			对照组			科恩´sd	假定值
	n	的意思是	95%可信区间	n	的意思是	95%可信区间
海马总卷 左海马体积 对海马体积 海马分支学科 离开CA-field 对CA-field 离开了DG 对DG 离开菌丝层 对菌丝层 颅内总容积(cm3.）	44 44 44 44 44 44 44 44 44	3641 3752 1950 2004 592 624 323 307 1627	3560 - 3722 3676 - 3828 1900 - 1999 1957 - 2052 576 - 608 607 - 640 313 - 333 299 - 316 1590 - 1664	69 70 69 70 69 70 69 70 70	3704 3796 2017 2059 610 623 325 315 1711	3640 - 3767 3736 - 3855 1978 - 2056 2022 - 2096 597 - 622 611 - 636 317 - 332 308 - 322 1682 - 1740	0.23 0.17 0.40 0.35 0.35 0.02 0.06 0.31 0.67	.242 .384 .040 .083 .097 .955 .772 .199 措施

表3 b——女人	出生组			对照组			科恩´sd	假定值
	n	的意思是	95%可信区间	n	的意思是	95%可信区间
海马体积 左海马体积 对海马体积 海马分支学科 离开CA-field 对CA-field 离开了DG 对DG 离开菌丝层 对菌丝层 颅内总容积(cm3.）	20. 20. 20. 20. 20. 20. 20. 20. 20.	3443 3539 1822 1868 560 581 306 300 1505	3319 - 3567 3416 - 3662 1748 - 1896 1792 - 1944 535 - 586 555 - 606 293 - 320 286 - 315 1436 - 1574	39 39 39 39 39 39 39 39 39	3559 3669 1945 2001 594 609 305 301 1596	3476 - 3643 3585 - 3752 1895 - 1995 1949 - 2052 577 - 611 591 - 626 296 - 315 291 - 311 1548 - 1643	0.37 0.41 0.65 0.68 0.51 0.42 0.03 0.03 0.51	.151 .110 .013 .009 .049 .097 .962 .977 .044

表3 c——男人	出生组			对照组			科恩´s d	假定值
	n	的意思是	95%可信区间	n	的意思是	95%可信区间
海马体积 左海马体积 对海马体积 海马分支学科 离开CA-field 对CA-field 离开了DG 对DG 离开菌丝层 对菌丝层 颅内总容积(cm3.）	24 24 24 24 24 24 24 24 24	3830 3926 2066 2112 620 657 343 315 1758	3711 - 3949 3824 - 4028 1993 - 2139 2048 - 2176 598 - 642 635 - 679 327 - 358 304 - 326 1711 - 1804	30. 31 30. 31 30. 31 30. 31 31	3873 3958 2103 2137 629 643 345 331 1828	3767 - 3978 3868 - 4047 2037 - 2168 2081 - 2192 610 - 649 624 - 662 332 - 359 322 - 341 1787 - 1868	0.11 0．10 0.16 0.13 0.13 0.20 0.04 0.47 0.49	条 .652 .469 .571 .549 .332 .795 .034 .027

以分组为固定因素，MRI年龄和颅内体积为协变量的一般线性模型。科恩´sd≥0.4用加粗字体表示。缩写:超低出生体重;CI =置信区间;CA =角氨;齿状回。

我们发现，在几个海马子场中存在显著的群体与性别的相互作用，这就需要根据性别进行亚组分析。与对照组相比，极低体重组女性的海马总体积更小，双侧CA野和DG的绝对体积更小。在男性中，超低体重组中只有右侧下丘脑的绝对体积较小(表S1)。在调整ICV后，除女性右DG外，所有组的海马分野的差异仍然显著，表明超低体重组的特定海马分野体积减少(表3B和3C)。当调整与Bonferroni的多次比较时，组间差异不显著，尽管女性的几个子场体积有中等的效应大小。

两个研究组用FreeSurfer分割的所有12个海马子野的绝对体积见补充材料表S2。

超低体重组新生儿变量与海马分野体积之间的关系

机械通气天数与左室下容积呈显著负相关(r = -)。427, p = .030)，表明超低体重组患者使用呼吸机天数越长，亚穴容积越低。当移除使用呼吸机35天的离群值(r = -)时，这一发现仍然显著。444, p = .026) (the participant with 44 days on ventilator mentioned in Table 1 did not have MRI). However, the correlation did not survive Bonferroni correction. There were no associations between the other neonatal variables (i.e. gestational age, birth weight and days in NICU) and hippocampal subfield volumes.

低体重体重组海马分野体积减少与记忆功能之间的关系

左侧DG体积与CANTAB中PAL总误差评估的视觉记忆负相关(r = -。374, p = .022)。这意味着在VLBW组中，较小的体积与更多的视觉记忆测试错误相关。相关性没有通过Bonferroni修正。

讨论

与对照组相比，低体重体重的成年人减少了即时和延迟的口头记忆，以及减少了视觉和空间工作记忆。与足月出生的成年对照相比，低体重体重组成年患者的双侧CA野、齿状回和右侧亚脑区的绝对和相对体积更小。亚场体积减少主要见于低体重女性。此外，在超低体重组中，需要机械通气的天数与左室下容积呈负相关。在低体重体重成人中，左侧齿状回体积的减少与视觉记忆的降低有关。

强度和限制

这项研究的一个主要优势是前瞻性设计，研究参与者从童年开始定期进行大脑MRI检查和临床评估。我们使用定量MRI和一个相当新颖和最近改进的算法来自动分割海马子场。据我们所知，这是第一个探索低体重早产儿成人海马亚场体积的研究。标准化测试用于评估记忆功能的不同方面。

然而，有一些限制需要考虑。首先，相当小的样本量可能导致检测临床重要性的组差异的能力太小，没有达到统计学意义，特别是在Bonferroni校正多次比较后。在这样的样本量上使用相当保守的Bonferroni方法会增加II型错误(假阴性)的可能性，因此组间的真实差异可能显得不显著[61]。然而，未校正的p值只会增加I型错误或假阳性结果的风险。在我们的研究中，未经校正的p值显示，与对照组相比，超低体重组的体积和表现一贯较低，这在生物学上是合理的结果，可能不是由于偶然。当使用Cohen ' s时，这也得到了中等效应大小的组间差异的支持d，表明它们可能具有临床重要性。

在我们的研究中不能排除参与者和非参与者可能存在的选择偏差。尽管低体重体重组参与者和非参与者的新生儿变量没有差异，但低体重体重组非参与者的智商低于参与者(智商88比96,p = .108)。既往对临床组的研究表明，学校问题较多、教育程度较低和社会经济地位较低的参与者更有可能减少参与[62-64]，这可能使表现最低的个体失去随访。这可能表明我们的研究低估了真正的组间差异。然而，由于在参与研究的对照组中也观察到了同样的趋势，即他们的智商也比我们的研究中的非参与者高，所以群体差异也可能是相反的方向。

与人工分割相比，自动化分割方法有一些优点，人工分割更费力，重复性较低，并有潜在的偏差(Mueller et al.， 2018)。然而，自动分割也有一些需要考虑的重要限制。尽管如此，该方法已被证明在具有不同分辨率和对比度的数据集中是适当和可靠的[28,65]，并与手工方法显示出良好的相关性(de Flores等人，2015;Schmidt et al.， 2018)以及除海马裂外的所有子场的高测试重测试可靠性[65]，建议结合使用T1和t2加权高分辨率数据。在我们的研究中，不幸的是，只有T1图像可用。自动化方法对低分辨率结构MRI数据的准确性一直受到质疑[66]。关于子字段的定义和边界的设置也一直存在争论[67]。我们试图通过使用定义明确的复合子场来克服这些限制，这些子场更符合Mueller等人(Mueller等人，2018)提出的其他自动化协议，如ash[29]，从而排除更小、更不可靠的子场，如海马裂、副耻骨、HATA和fimbria。然而，这仍然是一种相当新颖的方法，需要更多的研究来验证子场分割方法，特别是在相关的临床群体中，如更大的早产个体队列。

记忆功能

我们发现，与对照组相比，低体重体重成年人的语言、视觉和工作记忆表现更低。这与我们对这些19-20岁人群[6]的评估结果一致。在19岁时，进行完整的韦氏记忆量表(WMS)，而在26岁时，只进行WMS中关于非文字记忆的逻辑记忆测试，并显示出类似的组间差异。视觉记忆和工作记忆通过自动cantab测试电池的子测试进行评估。评估工具发生变化的原因是对神经心理功能的其他方面的关注，这些方面是用CANTAB进行评估的，导致记忆功能的评估没有被优先考虑。此前对早产儿的研究也使用CANTAB测试组来评估空间工作记忆功能，发现早产儿的错误更多，记忆功能降低[68-70]。然而，Lenehan等人(2016)的一项研究调查了不同的CANTAB测试是否能区分健康老年人的认知域，发现空间工作记忆测试没有加载到任何评估域，包括工作记忆。配对联想学习(PAL)测试是唯一一种强烈加载于记忆域的CANTAB测试，被证实可以测量情景记忆[71]。PAL测试已被证明与双侧海马激活以一种负载依赖的方式相关，被证实可以评估物体位置记忆，被认为是一种很好的海马功能和连通性测试[72]。我们无法找到其他研究使用来自CANTAB的PAL来评估早产个体的记忆功能; however at age 19 our VLBW adults scored lower than controls on the quite similar visual paired associate test from the Wechsler Memory Scale [6].

VLBW成人的海马体积

其他文献报道过严重早产后儿童和青少年的海马体积减少[73]。我们发现，在19-20岁的同一地理队列中，海马总绝对体积和相对体积减少(Aanes et al.， 2015;Bjuland等人，2014)。尽管在26岁时低体重组的海马总绝对容积仍然较小，但这种组间差异在ICV校正中无效。这可能是由于26岁参与研究的成年人组与之前略有不同，因为44名低体重体重成年人(68%)中只有30人(26岁)和70名对照组(54%)中只有38人(26岁)参与了19-20岁的研究。尽管如此，我们发现组间海马亚区绝对和相对体积有显著的组间差异，与对照组相比，低体重体重女性的ca场和DG的体积更低，低体重体重男性的左侧亚区更小。这种特定海马子场的相对减少可能表明与早产相关的这些结构的脆弱性增加(见4.5节)，但这些发现必须在更大的研究中确认。

大脑和海马发育的性别差异

大脑的性别分化似乎发生在大脑发育的早期，在妊娠35周时通过MRI扫描的早产儿中存在，男孩的脑组织体积更大，女孩的折叠面积更大[74]。男性的海马体比女性大;然而，在校正颅内总容积时，这种差异消失了[75]。此外，从青春期开始，男孩和女孩的海马体的发展轨迹不同，男孩持续增加，女孩轻微减少[76,77]。在海马功能上也可以看到性别差异，然而，所观察到的性别影响的潜在机制还没有完全了解[78]。例如，DG的性别差异似乎在发育早期就发生了，这可能解释了记忆功能上的性别差异:男性的空间记忆能力更好，女性的物体记忆能力更好[78]。

男性大脑似乎特别容易受到早产的影响，其发病率、死亡率、神经发育-认知缺陷以及较低的学术成就和社会功能[8,79]。研究表明，早产儿的性别影响着发育中的大脑受到影响的机制。早产男孩似乎特别容易受到白质发育的不利影响，而早产女孩在神经解剖学变量和认知结局之间显示出很强的相关性[80]。尽管一项关于早产儿个体的研究没有发现出生时海马不对称的性别差异[81]，但据我们所知，还没有研究调查过性别对早产儿低体重体重成人海马体积的可能影响。

在我们的研究中，男性和女性的低体重体重对海马亚场的影响是不同的，低体重体重女性的CA场和左侧DG体积显著减少，低体重体重男性的右侧亚场体积减少。Tamnes等报道了8-21岁男孩比女孩更大的海马次野体积[31]。在我们的研究中，我们还发现在两组中男性比女性更大的绝对子场体积，但在添加ICV作为协变量后，这些差异不再显著(数据未显示)。然而，我们发现低体重女性和对照组女性在几个海马子区的绝对体积和相对体积上存在差异，而男性之间的组间差异要小得多。这可能是由于选择偏差，随访中失去了更多低智商的低体重体重男性。然而，我们可以推测，我们的发现是由于性别依赖的脆弱性，低出生体重的男性和女性对早产脑损伤。需要对早产幸存者进行更大规模的研究，以确认或否定我们在极低体重体重个体中海马亚场的性别特异性偏差的发现。

与早产相关的海马分野脆弱性

海马体各亚场的功能作用不同，对脑损伤的脆弱性也不同。的CA字段特别容易受到缺血[10]的影响，缺血[10]是早产的常见并发症，可能会对白质和皮层下结构的进一步发育、生长和成熟造成损伤和/或损害，导致出生时伴有低体重体重的早产儿的神经损伤[22,82]。然而，在我们的研究中，CA域的缩小只在超低体重女性中发现。极低体重新生儿组男女之间的新生儿危险因素无显著差异。的DG由于低血糖[83,84]和应激[85]已被报道可导致该海马亚场的神经元凋亡、神经发生受损和神经元坏死，从而导致神经元丢失，因此容易在早产后受到损伤。我们在21世纪头十年出生的低出生体重早产学龄儿童中发现双侧DG变小(Aanes等人，2019年)。在本研究中，与对照组相比，低体重体重女性的左、右DG明显变小，但校正ICV后，只有左侧DG仍然明显变小。然而，当观察科恩的效应大小时dCA场和DG场的双边效应量适中。的菌丝层被报道易受缺氧缺血性发作[86]和与其调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的作用有关的应激[87]。与对照组相比，低体重男性的右侧下丘脑减少，效应量为0.47。我们在对学龄低体重体重儿童的研究中也发现了更小的右侧下丘脑，但我们没有在该研究中探索性别差异(Aanes等人，2019年)。我们发现在26岁的低体重体重组中，需要机械通气的天数与左侧下丘脑容积呈负相关，反映机械通气天数越多(作为不成熟和/或发病率的标志)与下丘脑容积越小相关。在学龄期低体重体重儿童的研究中，也发现了使用呼吸机的天数和室下容积之间的关系(Aanes等人，2019年)。因此，我们推测肺功能较不成熟且需要机械通气的个体在新生儿期可能发生更多的缺氧缺血和应激发作，这可能会影响发育中的海马，特别是下海马。然而，还需要更多更大规模的研究来证实这些发现。

结构关系

我们发现在VLBW组中，左侧DG体积越大，视觉记忆越好，可能存在海马结构-功能的关系。同样，我们发现在19岁的年轻人中，左海马体积和视觉记忆之间存在正相关。在CANTAB PAL测试损伤程度与观察到的海马体积较低相关的精神分裂症患者中也报道了类似的结果[88]，以及视觉空间联想记忆与DG之间的关系[89]。

在00后出生的学龄期低体重体重儿童队列中，我们发现空间工作记忆与右侧DG[34]之间存在正相关，而在19岁低体重体重成人研究中，工作记忆指数与右侧海马总体积高度相关。在本研究中，空间工作记忆指数与海马分场体积之间缺乏类似的结构-功能关系，这可能有几个可能的解释。这可能是由于所使用的CANTAB测试的性质——空间工作记忆，据报道它不能很好地加载到工作记忆索引[71]。另一个CANTAB测试空间跨度(Spatial Span)与我们之前研究中的工作记忆测试更相似，但不幸的是，它没有包含在本次研究中。此外，研究表明，成年后的工作记忆对海马体的依赖程度较低(Nosarti & froudis - walsh, 2016)， 26岁的低体重体重成年人可能获得了更成熟的工作记忆网络，对海马体结构和功能的依赖程度较低。我们在关于学龄VLBW儿童的论文中认为，空间工作记忆和正确DG之间的联系可能是由于测试的空间性质，而不是工作记忆本身[34]。然而，这些发现可能表明，即使在成年期，早产后DG的偏差也可能对记忆功能产生影响。然而，为了进一步探索记忆功能和海马子场容量之间的结构-功能关系，还需要使用更广泛的记忆测试电池对低体重体重个体进行更大规模的研究。

结论

在26岁时，与足月出生的对照组相比，出生时有超低体重体重的早产儿的记忆得分降低，海马体更小。经ICV校正后，两组间海马总体积无差异，但低体重体重组女性左右CA场和左侧DG场均小于对照组女性，而低体重体重组男性右侧亚脑区均小于对照组女性和男性。这可能表明，在早产后早期大脑发育中，海马子场的脆弱性存在性别差异。在超低体重组中，左侧DG体积减少与视觉记忆性能降低相关，提示可能的结构-功能关系可能受到早产的影响。在推广我们的研究结果之前，需要进行更大规模的研究。

确认

该研究在挪威科技大学的临床和分子医学系进行，作为“NTNU低出生体重终身视角研究- NTNU LBW生命”的一部分。我们非常感谢大人的参与和配合。我们要感谢研究助理Sigrid Fenne Helgesen招募参与者并组织考试，以及Ida Antonsen、Stine Bjøralt和Elise haferstrom øm进行认知评估。我们还要感谢Lars Morten Rimol副教授的宝贵反馈和对MRI统计分析的帮助，以及临床神经心理学家和博士生Rune Hatlestad Karlsen对CANTAB分析的帮助。Abel计算机集群由奥斯陆大学和挪威计算科学Metacenter拥有，由奥斯陆大学信息与技术中心(http://hpc.uio.no)用于图像处理。该研究得到了挪威研究委员会以及圣奥拉夫医院和挪威科技大学医学和健康科学学院之间的联合研究委员会的支持。资金来源不涉及研究的任何部分。

参考文献

1. Nosarti C, AL - asady MH, Frangou S, Stewart AL, Rifkin L, et AL .(2002)过早出生的青少年大脑容量减少。大脑125: 1616 - 1623。
2. Volpe JJ(2009)早产儿的脑病——脑损伤和受损的大脑发育不可分割地交织在一起。Semin Pediatr神经16: 167 - 178。［Crossref］
3. Farajdokht F, sadhi - etghad S, Dehghani R, Mohaddes G, Abedi L，等(2017)极低出生体重与脑结构异常和认知功能障碍相关:一项系统综述。大脑Cogn118: 80 - 89。［Crossref］
4. Løhaugen GC, Gramstad A, Evensen KA, Martinussen M, Lindqvist S, et al.(2010)极低出生体重早产儿的认知特征。Dev Med Child Neurol52: 1133 - 1138。［Crossref］
5. Mulder H, Pitchford NJ, Marlow N(2010)处理速度和工作记忆是极早产儿童学业成就的基础。Arch Dis儿童胎儿新生儿教育95: F267-F272。
6. Aanes S, Bjuland KJ, Skranes J, l ' haugen GCC(2015)早产儿极低出生体重(VLBW)年轻成人的记忆功能和海马体积。科学杂志105: 76 - 83。［Crossref］
7. Østgård HF, Sølsnes AE, Bjuland KJ, Rimol LM, Martinussen M，等(2016)极低出生体重晚期青少年的执行功能与额叶和颞叶皮层表面积有关。早期的嗡嗡声Dev95: 47-53。［Crossref]
8. Hack M, Flannery DJ, Schluchter M, Cartar L, Borawski E, et al.(2002)极低出生体重儿的青年期预后。妇产科调查57:342-344。［Crossref］
9. 王晓燕，王晓燕，王晓燕，等(2004)低出生体重青少年的精神症状和障碍。Arch Dis儿童胎儿新生儿教育89: F445-F450。
10. 沃克M，陈D，汤姆M(2007)海马与人类疾病。安德森:P;莫里斯R;Amaral D;幸福T;奥基夫主编:《海马体书》，第1版，牛津大学出版社。
11. Busl KM, Greer DM(2010)缺氧缺血性脑损伤:病理生理学，神经病理学和机制。NeuroRehabilitation第5 - 13:26。［Crossref］
12. Nakamura Y, Nakashima T, Fukuda S, Nakashima H, Hashimoto T(1986)发现窒息新生儿缺氧缺血性脑损伤。Acta分册日本36: 551 - 563。［Crossref］
13. Ørbo MC, Vangberg TR, Tande PM, Anke A, Aslaksen PM(2018)院外心脏骤停长期幸存者的记忆表现、全脑容量和海马亚场容量。复苏126:第21至28。［Crossref］
14. Bohbot V, Allen JJB, Nadel L(2006)以海马和海马旁皮层损伤为特征的记忆缺陷。Ann N Y科学学院911: 355 - 368。
15. gdian DG, Aicardi J, Watkins KE, Porter DA, Mishkin M，等(2000)发育性遗忘与早期缺氧缺血性损伤相关。大脑3: 499 - 507。
16. Scoville W, Milner B(2000)双侧海马病变后的近期记忆丧失。神经外科精神病学杂志12: 103 - 113。［Crossref］
17. Duvernoy HM, Cattin F, Risold PY, Vannson JL, Gaudron M(2013)人类海马:功能解剖学，血管化和MRI连续切片，第四版。第4版。柏林，海德堡:施普林格柏林海德堡。
18. Eldridge LL(2005)人脑海马体中编码和检索过程的分离。J >25日:3280 - 3286。
19. Mueller SG, Chao LL, Berman B, Weiner MW(2011)在4T高分辨率图像上用MR分场体积法检测海马分场功能专业化的证据。科学杂志56: 851 - 857。［Crossref］
20. Zammit AR, Ezzati A, Zimmerman ME, Lipton RB, Lipton ML，等(2017)海马子场在言语和视觉情景记忆中的作用。Behav大脑Res317: 157 - 162。［Crossref］
21. Aslaksen PM, Bystad MK， Ørbo MC, Vangberg TR(2018)健康成年人的海马体分野体积与通过加州语言学习测试II测量的言语情景记忆的关系。Behav大脑Res351: 131 - 137。［Crossref］
22. Volpe JJ(2012)新生儿脑病:缺氧缺血性脑病的一个不适当的术语。安神经72: 156 - 166。［Crossref］
23. 脑缺血时海马的选择性易损性。神经科学40: 599 - 636。［Crossref］
24. Sizonenko SV, Borradori-Tolsa C, Vauthay DM, Lodygensky G, Lazeyras F，等(2006)宫内生长限制和糖皮质激素对大脑发育的影响:使用先进的磁共振成像。摩尔细胞性254 - 255: 163 - 171。［Crossref］
25. Jacob FD, Habas PA, Kim K, Corbett-Detig J, Xu D，等(2011)胎儿海马发育:磁共振成像容量测定分析。Pediatr Res69: 425 - 429。［Crossref］
26. Bjuland KJ, Rimol LM, l·haugen GCC, Skranes J(2014)极低出生体重(VLBW)年轻成人的脑容量与认知功能。儿科神经科学18: 578 - 590。［Crossref］
27. Baddeley A, Jarrold C, varha -khadem F(2011)工作记忆与海马体。J Cogn >23日:3855 - 3861。［Crossref］
28. Iglesias JE, Augustinack JC, Nguyen K, Player CM, Player A，等。(2015)使用体外超高分辨率MRI的海马形成计算图谱:应用于活体MRI的自适应分割，用于阿尔茨海默病神经成像计划1。科学杂志115: 117 - 137。［Crossref］
29. Yushkevich PA, Pluta JB，王宏，谢林，丁少林，等。(2015)轻度认知障碍患者海马亚野和内侧颞叶皮层结构的自动体积测量和区域厚度分析。攻读硕士学位大脑嗡嗡声36: 258 - 287。［Crossref］
30. Krogsrud SK, Tamnes CK, Fjell AM, Amlien I, Grydeland H, et al.(2014)海马分野体积在4 - 22年的发育。攻读硕士学位大脑嗡嗡声35: 5646 - 5657。［Crossref］
31. Tamnes CK, Walhovd KB, Engvig A, Grydeland H, Krogsrud SK，等(2014)区域海马体积和发育预测学习和记忆。Dev >36: 161 - 174。［Crossref］
32. Decker AL, Szulc KU, Bouffet E, Laughlin S, Chakravarty MM，等(2017)小的海马亚场容量预测儿童脑瘤幸存者的言语联想记忆。海马体27日:1140 - 1154。［Crossref］
33. Engvig A, Fjell AM, Westlye LT, Skaane NV, Sundseth Ø，等人(2012)主观记忆障碍患者海马分野容量与记忆训练收益相关。科学杂志61: 188 - 194。［Crossref］
34. Aanes S, Bjuland KJ, Sripada K, Sølsnesa AE, Grunewaldt KH，等(2019)非常低出生体重的学龄早产儿童海马亚场容量和记忆功能降低。科学杂志101857年。
35. Skranes JS, Nilsen G, Smevik O, Vik T, Rinck P，等(1992)校正一岁极低出生体重儿的脑磁共振成像(MRI)。Pediatr Radiol22日:406 - 409。［Crossref］
36. Skranes JS, Nilsen G, Smevik O, Vik T, Brubakk M(1998)极低出生体重儿6岁与1岁时的脑MRI结果比较。Pediatr Radiol28日:471 - 475。［Crossref］
37. Martinussen M, Fischl B, Larsson HB, Skranes J, Kulseng S, et al.(2005)利用自动磁共振成像方法测量15岁低出生体重青少年的大脑皮层厚度。大脑128 (Pt 11): 2588 - 2596。
38. Skranes J, Evensen KI, l·haugen GC, Martinussen M, Kulseng S等。(2008)极低出生体重(VLBW)青少年大脑MRI异常与神经损伤的关系。儿科神经科学12: 273 - 283。［Crossref］
39. 王晓燕，王晓燕，王晓燕，等(2004)低出生体重青少年运动技能的影响。Arch Dis儿童胎儿新生儿教育89: f451 - 455。
40. 王晓燕，王晓燕，王晓燕，等。(2005)低出生体重青少年的精神症状与脑MRI异常。Pediatr神经33: 259 - 266。［Crossref］
41. Husby IM, Skranes J, Olsen A, Brubakk AM, Evensen KAI(2013)极低出生体重早产儿23岁时的运动技能。早期的嗡嗡声Dev89: 747 - 754。［Crossref］
42. Hollund IMH, Olsen A, Skranes J, Brubakk AM, Håberg, AK，等(2018)极低出生体重早产儿白质改变及其与运动功能的关系。杂志中国17: 241 - 250。［Crossref］
43. Rimol LM, Botellero VL, Bjuland KJ, Løhaugen GCC, Lydersen S等(2019)白质分数各向异性降低介导极低出生体重早产儿成人皮质增厚。科学杂志188: 217 - 227。［Crossref］
44. Lærum AM, Reitan SK, Evensen KA, Lydersen S, Brubakk AM，等(2017)低出生体重成人的精神障碍和一般功能:一项纵向研究。儿科139: e20162135。［Crossref］
45. 韦氏记忆量表，第三版。
46. CANTABeclipseTM:版本3:软件用户指南。剑桥,英国作家。
47. 剑桥认知(2006)CANTABeclipseTM版本3:考试管理指南。剑桥,英国作家。
48. 社会地位的两因素指数。1957.
49. Dale A, Fischl B, Sereno MI(1999)皮质表面分析。一、分割与曲面重建。科学杂志9: 179 - 194。［Crossref］
50. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, et al.(2002)全脑分割:人脑神经解剖结构的自动标记。神经元33: 341 - 355。［Crossref］
51. Fischl B, van der Kouwe A, Destrieux C, Halgren E, Ségonne F等(2004)人脑皮层的自动分割。Cereb皮层时间为14:月11日至22日。［Crossref］
52. 王晓燕，王晓燕，王晓燕，等。(2003)精神分裂症患者脑皮质区域局部变薄的研究。拱创精神病学60: 878 - 888。［Crossref］
53. 路透社M, Rosas HD, Fischl B(2010)高精度反向一致性配准:一种鲁棒方法。神经影像学53:1181 - 1196。［Crossref］
54. Ségonne F, Dale AM, Busa E, Glessner M, Salat D，等。(2004)MRI中颅骨剥离问题的混合方法。科学杂志22日:1060 - 1075。［Crossref］
55. de Flores R, La Joie R, Chételat G(2015)健康衰老与阿尔茨海默病的海马亚场结构成像。神经科学309: 29-50。［Crossref］
56. Schmidt MF, Storrs JM, Freeman KB, Jack CR Jr, Turner ST, et al.(2018)手工追踪和FreeSurfer估算成年期海马体积的比较。攻读硕士学位大脑嗡嗡声39: 2500 - 2513。［Crossref］
57. 曹B, Passos IC, Mwangi B, Amaral-Silva H, Tannous J，等。(2017)情绪障碍患者的海马亚场体积。摩尔精神病学22日:1352 - 1358。［Crossref］
58. Mueller SG, Yushkevich PA, Das S, Wang L, Van Leemput K，等(2018)不同技术测量ADNI2海马分野体积的系统比较。杂志中国17:1006 - 1018。［Crossref］
59. 陈丽伟，孙d, Davis SL, Haswell CC, Dennis EL等。(2018)创伤后应激障碍患者海马CA1亚场体积变小。抑制焦虑35: 1018 - 1029。［Crossref］
60. McHugo M, Talati P, Woodward ND, Armstrong K, Blackford JU，等(2018)早期和慢性精神病患者海马长轴沿线的区域特异性体积缺陷。杂志中国20: 1106 - 1114。［Crossref］
61. Perneger TV (1998) Bonferroni调整有什么问题。BMJ316: 1236 - 1238。［Crossref］
62. Krellman JW, Kolakowsky-Hayner SA, Spielman L, Dijkers M, Hammond FM, et al.(2014)创伤性脑损伤纵向研究中随访完整性的预测因素:来自国家残疾与康复研究所创伤性脑损伤模型系统项目的发现。Arch Phys Med Rehabil95: 633 - 641。［Crossref］
63. Kristman V, Manno M, Côté P(2004)队列研究中随访损失:多少是太多?增加欧元19日:751 - 760。［Crossref］
64. Winding TN, Andersen JH, Labriola M, Nohr EA(2014)丹麦青年队列的初始不参与和随访损失:对相对风险估计的影响。流行病学，社区卫生68: 137 - 144。
65. Whelan CD, Hibar DP, van Velzen LS, Zannas AS, Carrillo-Roa T, et al.(2016)自动分割的人类海马形成子区域的遗传力和可靠性。科学杂志128: 125 - 137。［Crossref］
66. Wisse LEM, Biessels GJ, Geerlings MI(2014)对FreeSurfer中海马子场分割包的批判性评估。老化前>6: 261。［Crossref］
67. Wisse LEM, Daugherty AM, Olsen RK, Berron D, Carr VA，等人(2017)海马和海马旁子区域的统一分割方案:为什么我们需要一个，关键目标是什么?海马体27: 3-11。［Crossref］
68. Luciana M, Lindeke L, Georgieff M, Mills M, Nelson CA(1999)有早产史的学龄儿童工作记忆缺陷的神经行为证据。Dev Med Child Neurol41: 521 - 533。
69. Curtis WJ(2002)儿童晚期和青春期早期新生儿重症监护病房毕业生的神经行为功能。大脑125: 1646 - 1659。［Crossref］
70. Fitzpatrick A, Carter J, Quigley MA(2016)胎龄与11岁言语能力和空间工作记忆的关系。儿科138: e20160578。［Crossref］
71. Lenehan ME, Summers MJ, Saunders NL, Summers JJ, Vickers JC(2016)剑桥自动化神经心理测试组(CANTAB)能否区分健康老年人的认知领域?评估23日:163 - 172。［Crossref］
72. Barnett JH, Blackwell AD, Sahakian BJ, Robbins TW(2016)配对同伴学习(PAL)测试:在痴呆研究中从实验室到床边的CANTAB转化神经科学30年。行为神经科学28日:449 - 474。
73. Nosarti C, frooudis - walsh S(2016)非常早产后海马和皮质记忆机制发展的改变。Dev Med Child Neurol58: 35 - 45。［Crossref］
74. Vasileiadis GT, Thompson RT, Han VKM, Gelman N(2009)女性遵循比男性更“紧凑”的早期人类大脑发育模式。早产新生儿病例对照研究。Pediatr Res66: 551 - 554。［Crossref］
75. Tan A, Ma W, Vira A, Marwha D, Eliot L(2016)人类海马体不是性别二态:结构MRI体积的元分析。科学杂志124: 350 - 366。［Crossref］
76. Bramen JE, Hranilovich JA, Dahl RE, Forbes EE, Chen J，等(2011)青春期对男孩内侧颞叶和皮层灰质成熟的影响不同于性成熟匹配的女孩。Cereb皮层21日:636 - 646。［Crossref］
77. Goddings AL, Mills KL, Clasen LS, Giedd JN, Viner RM，等(2014)青春期对大脑皮层下发育的影响。科学杂志88: 242 - 251。［Crossref］
78. Koss WA, Frick KM(2017)海马功能的性别差异。J > Res95: 539 - 562。［Crossref］
79. Hindmarsh GJ, O 'Callaghan MJ, Mohay HA, Rogers YM (2000) ELBW婴儿2岁认知能力的性别差异。早期的嗡嗡声Dev60: 115 - 122。［Crossref］
80. Reiss AL, Kesler SR, Vohr B, Duncan CC(2004) 8岁早产儿童脑容量的性别差异。J Pediatr145: 242 - 249。
81. Thompson DK, Wood SJ, Doyle LW, Warfield SK, Egan GF，等(2009)mr检测的足月和早产新生儿海马不对称。海马体19日:118 - 123。［Crossref］
82. Volpe JJ(2009)早产儿脑损伤:破坏性和发育障碍的复杂混合体。柳叶刀神经8: 110 - 124。［Crossref］
83. 研究进展:低血糖性脑损伤。中风17:699。［Crossref］
84. Auer RN(2010)低血糖性脑损伤。急性神经注射作用刺激程序细胞死亡。机械工程146: 203 - 210。
85. 压力与海马体。安德森:P;莫里斯R;Amaral D;O´Keefe J;《海马体书》，第1版，牛津大学出版社;2007:751 - 768。
86. 人类海马体的功能作用。安德森:P;莫里斯R;Amaral D;幸福T;O´Keefe J主编《海马体书》第一版牛津大学出版社;2007:549 - 580。
87. Herman JP, Mueller NK(2006)腹侧下丘脑在压力整合中的作用。Behav大脑Res174: 215 - 224。
88. Kéri S, Szamosi A, Benedek G, Kelemen O(2012)海马形成如何介导巨细胞和细小细胞视觉通路处理的刺激记忆?精神分裂症与遗忘性轻度认知障碍(aMCI)比较的证据。这项研究: 3193 - 3199。［Crossref］
89. Wannan CMJ, Cropley VL, Chakravarty MM, Van Rheenen TE, Mancuso S等人(2019)精神分裂症谱系障碍不同阶段的海马子场和视觉空间联想记忆。Psychol地中海49: 2452 - 2462。［Crossref］