看看最近的文章

摘要

目标目的:评价妊娠滋养细胞瘤(GTN)患者治疗后的生殖结局。

方法2003年1月至2018年12月在我院接受治疗的GTN患者。患者必须在子宫完整的情况下进行保守治疗。收集的资料包括GTN诊断时的年龄、月经和产科史、GTN的特征、治疗、生殖结局(包括治疗后的月经和生育功能)。

结果80例GTN患者中，74例患者有临床资料。共有50例患者符合纳入标准。平均年龄30.8±7.7岁;88.0%为40岁及以下。50例患者中有39例(78%)处于I期，另外11例(22%)处于III期。大多数患者为低危组，仅有2例(4%)为高危组。除一人外，所有人都接受了化疗。甲氨蝶呤是最常见的一线化疗，占86.0%。50例患者中仅有5例(10%)出现月经异常:月经恢复延迟、模式异常或闭经。41名希望怀孕的患者比其他9名不希望进一步生育的患者年龄更小，胎次更低:平均年龄为28.7岁，胎次为0.5，而平均年龄为40.4岁，胎次为2.1 (P均<0.001)。 Total of 22 patients of 41 patients who desired for pregnancy (53.6%) got pregnant. The median interval time after complete treatment to pregnancy was 2.7-97.2 months (median 43.6 months). Total of 33 pregnancies were achieved resulting in 28 live births (84.8%), 4 abortions (12.1%), and one repeated molar pregnancy (3.0%).

结论:几乎所有GTN患者(90%)都能恢复正常月经。略多于一半希望怀孕的患者在化疗后至少有一次怀孕。84.8%实现正常活产，无围产期不良事件

关键字

妊娠滋养细胞瘤，生殖结局

介绍

妊娠滋养细胞疾病(GTD)是一种广谱的妊娠相关疾病。它包括异常妊娠，包括磨牙妊娠、侵袭性痣和肿瘤。妊娠滋养细胞瘤(GTN)分为绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞瘤和上皮样妊娠滋养细胞瘤。诊断可从组织病理学或持续或上升血清人绒毛膜促性腺激素(hCG)后磨牙组织清除，即使在没有组织病理学。

GTN患者的预后通常很好，因为血清hCG的可用性有助于诊断异常子宫出血的妇女，导致正确的诊断。此外，该肿瘤对化疗非常敏感，治疗后的有效率和生存率很高[1,2]。化疗方案一般根据国际妇产科学联合会(FIGO)和世界卫生组织(WHO)的建议，根据预后评分b[3]将GTN分为低风险和高风险。得分在6分或以下的患者被归类为低风险，其中患者接受单药化疗，以甲氨蝶呤(MTX)或放线菌素- d作为两种最常见的方案。另一方面，得分为7分或更高则为高风险，需要多药化疗，以依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素、环磷酰胺和长春新碱(EMA-CO)为最常见的方案。

GTN患者多处于育龄期，为妊娠相关疾病。由于治疗后的存活率很高，生殖功能往往是癌症幸存者的主要关注点，特别是那些没有完成受孕计划的癌症幸存者。患者的生殖功能可能受到化疗的影响，有或没有手术切除受影响的器官。

这是一项平行研究，与我们之前的工作评估临床特征，治疗和肿瘤结果，将在其他地方提出。本研究主要关注GTN患者治疗后保留子宫和一个或两个卵巢的生殖功能，包括月经功能和妊娠结局。

材料与方法

已获得本机构涉及人类受试者的研究伦理委员会的批准。使用以下国际疾病与相关健康问题统计分类第十版(ICD-10)代码从医院数据库中检索2003年1月至2018年12月诊断为GTN的GTN患者列表:D39.2和M9100/1(侵袭性痣)，9100/3(绒毛膜癌)，9104/1(胎盘部位滋养细胞瘤)和9105/3(上皮样滋养细胞瘤)。从我院妇产科妇科肿瘤科的档案中检索了更多的患者。排除标准是在GTN诊断前或在初级治疗(诊断时或治疗期间)或没有可用医疗记录的患者进行子宫切除术并或不进行卵巢切除术。在GTN治疗后的监测期间进行子宫切除术的患者，如果治疗后有生殖功能数据，则纳入。

我院对GTN患者的诊断和治疗基本遵循FIGO/WHO先后发布的GTD诊断和管理标准指南[3,4]。当血清hCG水平连续3周或更长时间处于平台期，连续2周上升10%，或组织学诊断为绒毛膜癌时，可作出诊断。诊断后，进行全面的体格检查、实验室检查，包括血清hCG、生化研究、尿液分析和影像学检查。根据FIGO分期和WHO分级将患者分为低危组(LR)和高危组(HR)，包括超危组(ultra-HR)。根据风险评分组给予化疗方案，直至缓解或血清hCG水平降至正常(< 5 mIU/ml)，并根据其风险增加疗程。治疗结束后的监测包括每月体检和血清hCG测定，并建议口服避孕药至少12个月。建议患者在开始妊娠后尽早进行产前检查。

收集的数据包括:年龄、GTN诊断日期、指数妊娠、指数妊娠间隔、FIGO疾病分期和风险评分组、治疗日期和类型(包括化疗方案)、组织病理学(如有)、疗效、最后一次治疗和随访日期、生活状况。生殖功能包括治疗前、治疗期间和治疗后的月经模式、避孕、怀孕愿望、使用生育辅助技术、怀孕次数和结果。

数据分析使用SPSS统计软件，version 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA)。描述性统计用于分析人口统计数据，并将其总结为带有百分比的数字、带有标准差的平均值(SD)或带有范围的中位数。数据比较酌情使用卡方检验或Fisher精确检验。p值<0.05被认为是显著的。

结果

在研究期间，通过电子数据库中的ICD-10代码确定80例患者诊断为GTN。从74名有可用数据的患者中，治疗后的肿瘤预后在其他地方单独报告。15例患者被排除在外，因为他们在GTN诊断前10年(1例流产)或在GTN初级治疗过程中(14例)进行了子宫切除术。另外9例无月经和生殖功能资料的患者也被排除在外。共有50例符合纳入标准的患者被纳入研究。

平均年龄30.8±7.7岁，40岁及以下44例(88.0%)。GTN前最常见的妊娠是磨牙妊娠，45例(90.0%)。GTN前年龄及妊娠指数类型数据见表1。从指数妊娠到GTN的中位时间为1.4个月(范围0.3-403.5个月)。所有患者在指数妊娠后血清hCG水平均出现异常(持续或升高)。值得注意的是，5例患者也有子宫内容物病理显示的绒毛膜癌。50例患者中有39例(78%)处于I期，另外11例(22%)处于III期。大多数患者为低危组，仅有2例(4%)为高危组。除一人外，所有人都接受了化疗。甲氨蝶呤是最常见的一线化疗，占86.0%。

表1。保留子宫的妊娠滋养细胞瘤患者的特征及资料(N=50)

特征	N	％
GTN诊断年龄±SD(岁)	30.8±7.7
≤30年	25	50.0
≤40年	44	88.0
GTN之前的妊娠类型
摩尔怀孕	45	90.0
堕胎	3.	6.0
异位妊娠	1	2.0
怀孕	1	2.0

在47例有产科史的患者中，17例(36.2%)在GTN前首次怀孕。其余30例患者在GTN指数妊娠前有49次妊娠:活产38例(77.6%)，流产8例(17.0%)，摩尔妊娠1例(2.0%)，卵衰1例(2.0%)，异位妊娠1例(2.0%)。

4例患者(均为I期和LR，评分0-2分)在初次治疗缓解后复发。1例患者行手术切除肺病变，未进行辅助化疗，3例患者从一线MTX化疗转为放线菌素d或EMA-CO化疗。所有患者均获得缓解。中位随访23.0个月(0.37 ~ 211.0个月)后，所有患者均恢复良好，无疾病迹象。

治疗后有月经资料的50例患者中，有45例经正常恢复为gtn前诊断(90.0%)。5例(10.0%)患者在GTN前月经模式正常，化疗后出现月经异常。GTN治疗后月经功能根据女性年龄及GTN的特征见表2。经GTN治疗后出现月经异常的5例女性年龄分别为30多岁(3例)和20多岁(2例)。月经异常包括月经恢复前延迟6 ~ 17个月(n=2)、原因不明闭经至最后一次随访(n=1)或因子宫粘连引起的暂时性闭经(n=1)、月经形态异常(n=1)。两组患者GTN的临床特征包括治疗及治疗后月经情况均无差异(表3)。

表2。妊娠滋养细胞瘤患者的特点及治疗后的月经功能(N=50)

特征	治疗后月经功能(%)
	正常的 n = 45	不正常的 n = 4	没有月经 n = 1
年龄中位数(范围)	30.98 (17-50)	28.25 (20-36)	33 (NA)
阶段
我(n = 39)	36 (92.3)	2 (5.1)	1 (2.6)
三世(n = 11)	9 (81.8)	2 (18.2)	-
风险评估小组
LR (n = 48)	44 (91.7)	3 (6.3)	1 (2.1)
HR/ Ultra-HR (n=2)	1 (50.0)	1 (50.0)	-
化疗周期	6 (1 - 14)	6 (1 - 6)	5 (NA)

缩写词:HR，高风险;LR、低风险

表3。妊娠滋养细胞瘤治疗后出现月经异常妇女的详细情况(N=5)

临床特征	# 1	# 2	# 3	# 4	# 5
年龄(年)	36	35	33	22	20.
菲戈阶段	3.	3.	1	1	1
谁得分	6	7	2	6	5
治疗	MTX * 6	Ep * 6	MTX * 5	子宫底楔切除后EP * 1，再EMA-CO * 3	MTX * 6
月经后治疗	延迟	推迟闭经，直到怀孕，又闭经了	闭经至最后一次随访	较长的间隔，但正常的周期和数量	闭经，经治疗后恢复正常

注意:

# 1在上次治疗后月经延迟了16个月才恢复正常

# 2治疗结束后7个月仅来过一次月经(仅1次)，治疗后58.3个月未使用任何辅助生殖技术怀孕，产后闭经(未母乳喂养或避孕)至54岁。

直到GTN治疗后9个月的最后一次随访，# 3从未在没有任何公认病理的情况下恢复月经。

# 4在治疗后几个月月经恢复，但月经周期间隔较长，为45-60天，尽管每次发作的数量和周期(天)正常。

#5在口服避孕药期间没有停药出血或月经。宫颈扩张术用于临床诊断宫颈狭窄但未成功。随后宫腔镜检查发现子宫粘连，经松解纤维带及雌激素、黄体酮治疗后月经恢复。

简称:EP、依托泊苷、顺铂;EMA-CO、依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素、环磷酰胺、长春新碱;MTX,甲氨蝶呤

在这项研究中，50名患者中只有41名希望怀孕。22例(53.6%)有1 ~ 3次妊娠。其中包括35岁的经GTN治疗后只来过一次月经的患者和20岁的子宫粘连患者自发怀孕或手术/激素矫正后怀孕。年龄较小是与怀孕相关的唯一显著因素:未怀孕妇女的中位年龄为27.1岁(17-35岁)，而未怀孕妇女的中位年龄为32.9岁(21-38岁)，p=0.043。我们没有发现妊娠、分期、危险组和总化疗周期等其他特征与妊娠成就有任何关联(表4)。

表4。妊娠滋养细胞瘤治疗后的妊娠结局(N=41)

特征	治疗后妊娠(%)
	怀孕了 n = 22	没有怀孕 n = 19
年龄中位数(范围)	27.1 (17-35)	32.9 (21-38)
奇偶校验
0 (n = 26)	14 (53.8)	12 (46.2)
1 - 2 (n = 15)	8 (53.3)	7 (46.7)
阶段
我(n = 32)	17 (53.1)	15 (46.9)
三世(n = 9)	5 (55.6)	4 (44.4)
风险评估小组
低风险(n=48)	21日(52.5)	19日(47.5)
高风险和超高风险(n=2)	1 (100.0)	-
总化疗周期	5.5 (2 - 14)	6 (1 - 14)

只有一位患者在化疗的最后几个周期中怀孕^th甲氨蝶呤周期)，从最后一次治疗到受孕的间隔在2.7-97.2个月之间(中位43.6个月)。妊娠结局包括28例活产，4例流产，1例摩尔妊娠。在GTN后再次发生磨牙妊娠的患者能够再次怀孕并获得一个足月婴儿。值得注意的是，检查胎盘从一个18岁的患者3^{理查德·道金斯}GTN治疗后正常妊娠表现为良性绒毛膜血管病。其他产科和胎儿结局数据无显著差异。

讨论

我们的研究表明90%的GTN患者在治疗后月经正常。在我们的患者中，正常月经恢复的高比例可能在于他们在诊断时的年龄很小(大约一半的年龄)<30年)。在没有任何病理的情况下，任何年轻人的卵巢功能都应该是良好的，这是一个有利的预后因素[5,6]。除年龄外，其他可能影响卵巢/月经功能恢复的因素是治疗类型，特别是化疗方案。单独使用MTX或放线菌素- d(用于LR GTN)对卵巢没有太大的有害影响，而联合化疗方案(用于HR GTN)通常含有烷基化剂，导致卵巢功能障碍[7,8]。既往研究发现，治疗后HR患者的月经功能异常率高于LR GTN患者:暂时性闭经率(67% vs 33%)高出2倍，持续时间(6.8个月vs 1.3个月)更长。此外，9%的HR患者经历了过早绝经，而LR患者则没有。在我们的研究中，高的月经功能恢复率，除了年轻，可能在于发现我们的大多数患者是低风险组，只进行了一次化疗。我们不能证明其他因素对月经有重要影响。这在一定程度上可能与我们研究中HR GTN的数量较少有关。

除了疾病和治疗本身的因素外，其他问题也可能导致月经恢复，例如疾病造成的压力、潜在的妇科问题等。5例月经或更年期异常的患者中，20多岁的有2例，30多岁的有3例。除一例因子宫手术(磨牙抽吸和刮除)引起子宫粘连外，其余均未发现明显的有害因素或月经异常的原因。幸运的是，她在手术矫正和激素支持后能够怀孕。对于GTN治疗后异常长时间的闭经，特别是年轻和低风险疾病，应牢记机械性阻塞/子宫粘连。

关于生育功能，只有80%的患者在最后一次随访或联系时表示希望怀孕。这组女性比其他女性更年轻。我们研究中53.6%的成功妊娠率与之前一项研究中LR患者57%的成功妊娠率相当[1]。然而，这些数据远低于一项系统综述的数据，其中包括27项关于GTN后生殖功能的研究，该研究显示妊娠率高达87%。这些不同的怀孕率可能取决于几个因素，如年龄、GTN的特征(LR vs HR)和治疗、怀孕的愿望、辅助生殖技术的使用、固有的生殖功能，包括个人的妇科病理状况等。一项研究表明，年龄和受孕意愿是影响妊娠bbb的独立因素。在他们的研究中发现，LR患者的怀孕率比HR患者高出近2倍:57%对36%。

再次怀孕的最佳间隔时间尚未明确。虽然标准建议患者在疾病缓解后12个月内避孕，但很少有患者会提前怀孕。早期妊娠结局的数据从以往的研究或系统评价是不一致的。Tranoulis等人的一项系统综述也发现，化疗后12个月内受孕似乎不会增加不良后遗症的风险。然而，另一项包括18项研究的系统综述报告，化疗后6个月内怀孕的患者的流产率高于等待更长时间的患者。我们的2例患者在6个月内发现了早期和成功妊娠并正常活产(1例在最后一个周期后2周或在最后一个MTX周期后4.5个月怀孕)。少数作者还报道了在EMA-CO治疗后1个月就怀孕的患者无不良产科结果[0]。这种意外怀孕对双方(患者和医生)都应谨慎，因为没有确凿的证据证实治疗后立即怀孕的安全性，特别是使用众所周知具有致畸作用的甲氨蝶呤。暴露于甲氨蝶呤的孕妇，其后代发生自然流产和重大出生缺陷的风险增加了100万。

我们的研究没有发现怀孕的患者流产、死胎或先天性畸形的发生率增加。我们患者12%的流产率与一般人群报道的流产率相当。然而，由于患者数量有限，无法得出明确的结论。先前的研究报告了不一致的围产期不良结局的发现。有的发现死胎率较高[15-18]、流产或先天性异常，特别是联合化疗后[19,20]。然而，其他报道没有发现这样的不利结果[9,21]。一项系统评价报告只有5%的早产和高达76%的足月活产。胎儿畸形率仅为1.8%，不高于无GTN bb0病史的孕妇。这些不同的结果可能取决于所研究人群的不同特征，特别是有化疗方案类型和周期数量的风险群体。

在GTN患者中，一个独特的妊娠并发症是反复的磨牙妊娠。我们的一位患者(3%)证实了这一点;然而，经过多次的磨牙妊娠清除后，她能够再次怀孕。先前的研究报告了1.3%至4.5%的磨牙妊娠，高于一般人群[10,22]。

综上所述，GTN患者治疗后生殖结局良好。治疗前的生殖功能，患者的愿望和生育计划的细节是重要的。应强调有效避孕，特别是在完成治疗后。对于月经持续或快速恢复的患者，化疗期间可考虑避孕，以防止化疗对胎儿的不良影响。

资金

这项工作由Navamindradhiraj研究基金资助进行研究，由Vajira医院医学院促进研究基金资助手稿准备和出版。

参考文献

1. 罗丽娟，王丽娟，王丽娟(2016)低风险滋养细胞瘤的一线化疗。Cochrane数据库系统CD007102。［Crossref]
2. 邓丽，张杰，吴涛，Lawrie TA(2013)联合化疗对高危妊娠滋养细胞肿瘤的初步治疗。Cochrane数据库系统1: CD005196。［Crossref]
3. Ngan HY, Seckl MJ, Berkowitz RS，杨翔，Golfier F，等。(2018)妊娠滋养细胞疾病的诊断和治疗进展。[J]妇产科143: 79 - 85。［Crossref]
4. FIGO肿瘤委员会(2002)FIGO妊娠滋养细胞瘤分期(2000)。[J]妇产科77: 285 - 287。［Crossref]
5. Baird DT, Collins J, Egozcue J, Evers LH, Gianaroli L，等。(2005)生育与老龄化。哼，重新更新11: 261 - 276。［Crossref]
6. 陈建军，陈建军，陈建军，陈建军(2009)辅助生殖技术对卵巢年龄的影响。生殖生物学:内分泌22日:101。
7. pratta AL, Ruvoloa G, Gancitanoa RA, Cittadinib E(2004)癌症放疗和化疗后卵巢功能。欧洲妇产科113: 33-40。
8. Devine PJ, Perreault SD, Luderer U(2012)活性氧和抗氧化剂在卵巢毒性中的作用。临床生物天线转换开关86: 1 - 10。［Crossref]
9. 张建军，张建军，张建军，等。(2018)妊娠滋养细胞瘤的生殖结局。单药与多药化疗的比较:来自MITO-9组的回顾性分析。妇科癌症28日:332 - 337。［Crossref]
10. Tranoulis A, Georgiou D, Sayasneh A, Tidy J(2019)妊娠滋养细胞瘤:化疗后生殖和产科结局的meta分析。妇科癌症29日:1021 - 1031。［Crossref]
11. Garcia MT, Lin LH, Fushida K, Francisco RPV, Zugaib M(2016)滋养细胞瘤化疗后妊娠结局。Rev association Med Bras62: 837 - 842。［Crossref]
12. 牛刚，袁丽娟，龚凤琴，杨娟，朱彩霞，等。(2017)1例妊娠滋养细胞瘤多药方案化疗后早期妊娠。一份病例报告。医学96: 1 - 3。［Crossref]
13. 美国食品和药物管理局。甲氨蝶呤安全信息。2011.可在:http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/011719s117lbl.pdf。2016年11月7日发布。
14. Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N，等。(2014)甲氨蝶呤治疗妊娠前期或妊娠早期风湿病的妊娠结局:一项前瞻性多中心队列研究。关节炎Rheumatol66: 1101 - 1110。［Crossref]
15. Woolas RP, Bower M, Newlands ES, Seckl M, Short D等。(1998)妊娠滋养细胞疾病化疗对妊娠结局的影响。[J]妇产科105: 1032 - 1035。［Crossref]
16. 张建平，张建平，张建平。(2003)妊娠期滋养细胞疾病的社会心理和生殖结局。妇产科最佳实践17: 959 - 968。［Crossref]
17. 加勒特LA, Garner EI, Feltmate CM, Goldstein DP, Berkowitz RS(2008)磨牙妊娠和持续性妊娠滋养细胞瘤患者的妊娠结局。J生殖医学53: 481 - 486。［Crossref]
18. Vargas R, Barroilhet LM, Esselen K, Diver E, Bernstein M，等。(2014)全磨牙妊娠、部分磨牙妊娠、复发磨牙妊娠与妊娠滋养细胞肿瘤的后续妊娠结局:来自新英格兰滋养细胞疾病中心的最新数据。J生殖医学59: 188 - 194。［Crossref]
19. Blagden SP, Foskett MA, Fisher RA, Short D, Fuller S等。(2002)妊娠早期化疗对妊娠滋养细胞肿瘤患者疾病复发和胎儿结局的影响。癌症86: 26 - 30日。［Crossref]
20. Goto S, Ino K, Mitsui T, Kikkawa f, Suzuki T等。(2004)绒毛膜癌患者化疗不切除子宫的生存率:抗癌药物对后续分娩的影响。Gynecol杂志93: 529 - 535。［Crossref]
21. Gadducci A, Cosio S, Fanucchi A, Tana R, Manacorda S等。(2016)化疗后妊娠滋养细胞瘤患者预后及产科结局。抗癌物36: 3477 - 3482。［Crossref]
22. 兰志，洪昭邵，杨秀玉，(2001)22例妊娠滋养细胞瘤化疗后1年内妊娠结局分析。Gynecol杂志83: 146 - 148。［Crossref]