目标目的:评价妊娠滋养细胞瘤(GTN)患者治疗后的生殖结局。
方法2003年1月至2018年12月在我院接受治疗的GTN患者。患者必须在子宫完整的情况下进行保守治疗。收集的资料包括GTN诊断时的年龄、月经和产科史、GTN的特征、治疗、生殖结局(包括治疗后的月经和生育功能)。
结果80例GTN患者中,74例患者有临床资料。共有50例患者符合纳入标准。平均年龄30.8±7.7岁;88.0%为40岁及以下。50例患者中有39例(78%)处于I期,另外11例(22%)处于III期。大多数患者为低危组,仅有2例(4%)为高危组。除一人外,所有人都接受了化疗。甲氨蝶呤是最常见的一线化疗,占86.0%。50例患者中仅有5例(10%)出现月经异常:月经恢复延迟、模式异常或闭经。41名希望怀孕的患者比其他9名不希望进一步生育的患者年龄更小,胎次更低:平均年龄为28.7岁,胎次为0.5,而平均年龄为40.4岁,胎次为2.1 (P均<0.001)。 Total of 22 patients of 41 patients who desired for pregnancy (53.6%) got pregnant. The median interval time after complete treatment to pregnancy was 2.7-97.2 months (median 43.6 months). Total of 33 pregnancies were achieved resulting in 28 live births (84.8%), 4 abortions (12.1%), and one repeated molar pregnancy (3.0%).
结论:几乎所有GTN患者(90%)都能恢复正常月经。略多于一半希望怀孕的患者在化疗后至少有一次怀孕。84.8%实现正常活产,无围产期不良事件
妊娠滋养细胞瘤,生殖结局
妊娠滋养细胞疾病(GTD)是一种广谱的妊娠相关疾病。它包括异常妊娠,包括磨牙妊娠、侵袭性痣和肿瘤。妊娠滋养细胞瘤(GTN)分为绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞瘤和上皮样妊娠滋养细胞瘤。诊断可从组织病理学或持续或上升血清人绒毛膜促性腺激素(hCG)后磨牙组织清除,即使在没有组织病理学。
GTN患者的预后通常很好,因为血清hCG的可用性有助于诊断异常子宫出血的妇女,导致正确的诊断。此外,该肿瘤对化疗非常敏感,治疗后的有效率和生存率很高[1,2]。化疗方案一般根据国际妇产科学联合会(FIGO)和世界卫生组织(WHO)的建议,根据预后评分b[3]将GTN分为低风险和高风险。得分在6分或以下的患者被归类为低风险,其中患者接受单药化疗,以甲氨蝶呤(MTX)或放线菌素- d作为两种最常见的方案。另一方面,得分为7分或更高则为高风险,需要多药化疗,以依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素、环磷酰胺和长春新碱(EMA-CO)为最常见的方案。
GTN患者多处于育龄期,为妊娠相关疾病。由于治疗后的存活率很高,生殖功能往往是癌症幸存者的主要关注点,特别是那些没有完成受孕计划的癌症幸存者。患者的生殖功能可能受到化疗的影响,有或没有手术切除受影响的器官。
这是一项平行研究,与我们之前的工作评估临床特征,治疗和肿瘤结果,将在其他地方提出。本研究主要关注GTN患者治疗后保留子宫和一个或两个卵巢的生殖功能,包括月经功能和妊娠结局。
已获得本机构涉及人类受试者的研究伦理委员会的批准。使用以下国际疾病与相关健康问题统计分类第十版(ICD-10)代码从医院数据库中检索2003年1月至2018年12月诊断为GTN的GTN患者列表:D39.2和M9100/1(侵袭性痣),9100/3(绒毛膜癌),9104/1(胎盘部位滋养细胞瘤)和9105/3(上皮样滋养细胞瘤)。从我院妇产科妇科肿瘤科的档案中检索了更多的患者。排除标准是在GTN诊断前或在初级治疗(诊断时或治疗期间)或没有可用医疗记录的患者进行子宫切除术并或不进行卵巢切除术。在GTN治疗后的监测期间进行子宫切除术的患者,如果治疗后有生殖功能数据,则纳入。
我院对GTN患者的诊断和治疗基本遵循FIGO/WHO先后发布的GTD诊断和管理标准指南[3,4]。当血清hCG水平连续3周或更长时间处于平台期,连续2周上升10%,或组织学诊断为绒毛膜癌时,可作出诊断。诊断后,进行全面的体格检查、实验室检查,包括血清hCG、生化研究、尿液分析和影像学检查。根据FIGO分期和WHO分级将患者分为低危组(LR)和高危组(HR),包括超危组(ultra-HR)。根据风险评分组给予化疗方案,直至缓解或血清hCG水平降至正常(< 5 mIU/ml),并根据其风险增加疗程。治疗结束后的监测包括每月体检和血清hCG测定,并建议口服避孕药至少12个月。建议患者在开始妊娠后尽早进行产前检查。
收集的数据包括:年龄、GTN诊断日期、指数妊娠、指数妊娠间隔、FIGO疾病分期和风险评分组、治疗日期和类型(包括化疗方案)、组织病理学(如有)、疗效、最后一次治疗和随访日期、生活状况。生殖功能包括治疗前、治疗期间和治疗后的月经模式、避孕、怀孕愿望、使用生育辅助技术、怀孕次数和结果。
数据分析使用SPSS统计软件,version 22 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA)。描述性统计用于分析人口统计数据,并将其总结为带有百分比的数字、带有标准差的平均值(SD)或带有范围的中位数。数据比较酌情使用卡方检验或Fisher精确检验。p值<0.05被认为是显著的。
在研究期间,通过电子数据库中的ICD-10代码确定80例患者诊断为GTN。从74名有可用数据的患者中,治疗后的肿瘤预后在其他地方单独报告。15例患者被排除在外,因为他们在GTN诊断前10年(1例流产)或在GTN初级治疗过程中(14例)进行了子宫切除术。另外9例无月经和生殖功能资料的患者也被排除在外。共有50例符合纳入标准的患者被纳入研究。
平均年龄30.8±7.7岁,40岁及以下44例(88.0%)。GTN前最常见的妊娠是磨牙妊娠,45例(90.0%)。GTN前年龄及妊娠指数类型数据见表1。从指数妊娠到GTN的中位时间为1.4个月(范围0.3-403.5个月)。所有患者在指数妊娠后血清hCG水平均出现异常(持续或升高)。值得注意的是,5例患者也有子宫内容物病理显示的绒毛膜癌。50例患者中有39例(78%)处于I期,另外11例(22%)处于III期。大多数患者为低危组,仅有2例(4%)为高危组。除一人外,所有人都接受了化疗。甲氨蝶呤是最常见的一线化疗,占86.0%。
表1。保留子宫的妊娠滋养细胞瘤患者的特征及资料(N=50)
特征 |
N |
% |
GTN诊断年龄±SD(岁) |
30.8±7.7 |
≤30年 |
25 |
50.0 |
≤40年 |
44 |
88.0 |
GTN之前的妊娠类型 |
|
|
摩尔怀孕 |
45 |
90.0 |
堕胎 |
3. |
6.0 |
异位妊娠 |
1 |
2.0 |
怀孕 |
1 |
2.0 |
在47例有产科史的患者中,17例(36.2%)在GTN前首次怀孕。其余30例患者在GTN指数妊娠前有49次妊娠:活产38例(77.6%),流产8例(17.0%),摩尔妊娠1例(2.0%),卵衰1例(2.0%),异位妊娠1例(2.0%)。
4例患者(均为I期和LR,评分0-2分)在初次治疗缓解后复发。1例患者行手术切除肺病变,未进行辅助化疗,3例患者从一线MTX化疗转为放线菌素d或EMA-CO化疗。所有患者均获得缓解。中位随访23.0个月(0.37 ~ 211.0个月)后,所有患者均恢复良好,无疾病迹象。
治疗后有月经资料的50例患者中,有45例经正常恢复为gtn前诊断(90.0%)。5例(10.0%)患者在GTN前月经模式正常,化疗后出现月经异常。GTN治疗后月经功能根据女性年龄及GTN的特征见表2。经GTN治疗后出现月经异常的5例女性年龄分别为30多岁(3例)和20多岁(2例)。月经异常包括月经恢复前延迟6 ~ 17个月(n=2)、原因不明闭经至最后一次随访(n=1)或因子宫粘连引起的暂时性闭经(n=1)、月经形态异常(n=1)。两组患者GTN的临床特征包括治疗及治疗后月经情况均无差异(表3)。
表2。妊娠滋养细胞瘤患者的特点及治疗后的月经功能(N=50)
特征 |
治疗后月经功能(%) |
正常的 n = 45 |
不正常的 n = 4 |
没有月经 n = 1 |
年龄中位数(范围) |
30.98 (17-50) |
28.25 (20-36) |
33 (NA) |
阶段 |
|
|
|
我(n = 39) |
36 (92.3) |
2 (5.1) |
1 (2.6) |
三世(n = 11) |
9 (81.8) |
2 (18.2) |
- |
风险评估小组 |
|
|
|
LR (n = 48) |
44 (91.7) |
3 (6.3) |
1 (2.1) |
HR/ Ultra-HR (n=2) |
1 (50.0) |
1 (50.0) |
- |
化疗周期 |
6 (1 - 14) |
6 (1 - 6) |
5 (NA) |
缩写词:HR,高风险;LR、低风险
表3。妊娠滋养细胞瘤治疗后出现月经异常妇女的详细情况(N=5)
临床特征 |
# 1 |
# 2 |
# 3 |
# 4 |
# 5 |
年龄(年) |
36 |
35 |
33 |
22 |
20. |
菲戈阶段 |
3. |
3. |
1 |
1 |
1 |
谁得分 |
6 |
7 |
2 |
6 |
5 |
治疗 |
MTX * 6 |
Ep * 6 |
MTX * 5 |
子宫底楔切除后EP * 1,再EMA-CO * 3 |
MTX * 6 |
月经后治疗 |
延迟 |
推迟闭经,直到怀孕,又闭经了 |
闭经至最后一次随访 |
较长的间隔,但正常的周期和数量 |
闭经,经治疗后恢复正常 |
注意:
# 1在上次治疗后月经延迟了16个月才恢复正常
# 2治疗结束后7个月仅来过一次月经(仅1次),治疗后58.3个月未使用任何辅助生殖技术怀孕,产后闭经(未母乳喂养或避孕)至54岁。
直到GTN治疗后9个月的最后一次随访,# 3从未在没有任何公认病理的情况下恢复月经。
# 4在治疗后几个月月经恢复,但月经周期间隔较长,为45-60天,尽管每次发作的数量和周期(天)正常。
#5在口服避孕药期间没有停药出血或月经。宫颈扩张术用于临床诊断宫颈狭窄但未成功。随后宫腔镜检查发现子宫粘连,经松解纤维带及雌激素、黄体酮治疗后月经恢复。
简称:EP、依托泊苷、顺铂;EMA-CO、依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素、环磷酰胺、长春新碱;MTX,甲氨蝶呤
在这项研究中,50名患者中只有41名希望怀孕。22例(53.6%)有1 ~ 3次妊娠。其中包括35岁的经GTN治疗后只来过一次月经的患者和20岁的子宫粘连患者自发怀孕或手术/激素矫正后怀孕。年龄较小是与怀孕相关的唯一显著因素:未怀孕妇女的中位年龄为27.1岁(17-35岁),而未怀孕妇女的中位年龄为32.9岁(21-38岁),p=0.043。我们没有发现妊娠、分期、危险组和总化疗周期等其他特征与妊娠成就有任何关联(表4)。
表4。妊娠滋养细胞瘤治疗后的妊娠结局(N=41)
特征 |
治疗后妊娠(%) |
怀孕了 n = 22 |
没有怀孕 n = 19 |
年龄中位数(范围) |
27.1 (17-35) |
32.9 (21-38) |
奇偶校验 |
|
|
0 (n = 26) |
14 (53.8) |
12 (46.2) |
1 - 2 (n = 15) |
8 (53.3) |
7 (46.7) |
阶段 |
|
|
我(n = 32) |
17 (53.1) |
15 (46.9) |
三世(n = 9) |
5 (55.6) |
4 (44.4) |
风险评估小组 |
|
|
低风险(n=48) |
21日(52.5) |
19日(47.5) |
高风险和超高风险(n=2) |
1 (100.0) |
- |
总化疗周期 |
5.5 (2 - 14) |
6 (1 - 14) |
只有一位患者在化疗的最后几个周期中怀孕th甲氨蝶呤周期),从最后一次治疗到受孕的间隔在2.7-97.2个月之间(中位43.6个月)。妊娠结局包括28例活产,4例流产,1例摩尔妊娠。在GTN后再次发生磨牙妊娠的患者能够再次怀孕并获得一个足月婴儿。值得注意的是,检查胎盘从一个18岁的患者3理查德·道金斯GTN治疗后正常妊娠表现为良性绒毛膜血管病。其他产科和胎儿结局数据无显著差异。
我们的研究表明90%的GTN患者在治疗后月经正常。在我们的患者中,正常月经恢复的高比例可能在于他们在诊断时的年龄很小(大约一半的年龄)<30年)。在没有任何病理的情况下,任何年轻人的卵巢功能都应该是良好的,这是一个有利的预后因素[5,6]。除年龄外,其他可能影响卵巢/月经功能恢复的因素是治疗类型,特别是化疗方案。单独使用MTX或放线菌素- d(用于LR GTN)对卵巢没有太大的有害影响,而联合化疗方案(用于HR GTN)通常含有烷基化剂,导致卵巢功能障碍[7,8]。既往研究发现,治疗后HR患者的月经功能异常率高于LR GTN患者:暂时性闭经率(67% vs 33%)高出2倍,持续时间(6.8个月vs 1.3个月)更长。此外,9%的HR患者经历了过早绝经,而LR患者则没有。在我们的研究中,高的月经功能恢复率,除了年轻,可能在于发现我们的大多数患者是低风险组,只进行了一次化疗。我们不能证明其他因素对月经有重要影响。这在一定程度上可能与我们研究中HR GTN的数量较少有关。
除了疾病和治疗本身的因素外,其他问题也可能导致月经恢复,例如疾病造成的压力、潜在的妇科问题等。5例月经或更年期异常的患者中,20多岁的有2例,30多岁的有3例。除一例因子宫手术(磨牙抽吸和刮除)引起子宫粘连外,其余均未发现明显的有害因素或月经异常的原因。幸运的是,她在手术矫正和激素支持后能够怀孕。对于GTN治疗后异常长时间的闭经,特别是年轻和低风险疾病,应牢记机械性阻塞/子宫粘连。
关于生育功能,只有80%的患者在最后一次随访或联系时表示希望怀孕。这组女性比其他女性更年轻。我们研究中53.6%的成功妊娠率与之前一项研究中LR患者57%的成功妊娠率相当[1]。然而,这些数据远低于一项系统综述的数据,其中包括27项关于GTN后生殖功能的研究,该研究显示妊娠率高达87%。这些不同的怀孕率可能取决于几个因素,如年龄、GTN的特征(LR vs HR)和治疗、怀孕的愿望、辅助生殖技术的使用、固有的生殖功能,包括个人的妇科病理状况等。一项研究表明,年龄和受孕意愿是影响妊娠bbb的独立因素。在他们的研究中发现,LR患者的怀孕率比HR患者高出近2倍:57%对36%。
再次怀孕的最佳间隔时间尚未明确。虽然标准建议患者在疾病缓解后12个月内避孕,但很少有患者会提前怀孕。早期妊娠结局的数据从以往的研究或系统评价是不一致的。Tranoulis等人的一项系统综述也发现,化疗后12个月内受孕似乎不会增加不良后遗症的风险。然而,另一项包括18项研究的系统综述报告,化疗后6个月内怀孕的患者的流产率高于等待更长时间的患者。我们的2例患者在6个月内发现了早期和成功妊娠并正常活产(1例在最后一个周期后2周或在最后一个MTX周期后4.5个月怀孕)。少数作者还报道了在EMA-CO治疗后1个月就怀孕的患者无不良产科结果[0]。这种意外怀孕对双方(患者和医生)都应谨慎,因为没有确凿的证据证实治疗后立即怀孕的安全性,特别是使用众所周知具有致畸作用的甲氨蝶呤。暴露于甲氨蝶呤的孕妇,其后代发生自然流产和重大出生缺陷的风险增加了100万。
我们的研究没有发现怀孕的患者流产、死胎或先天性畸形的发生率增加。我们患者12%的流产率与一般人群报道的流产率相当。然而,由于患者数量有限,无法得出明确的结论。先前的研究报告了不一致的围产期不良结局的发现。有的发现死胎率较高[15-18]、流产或先天性异常,特别是联合化疗后[19,20]。然而,其他报道没有发现这样的不利结果[9,21]。一项系统评价报告只有5%的早产和高达76%的足月活产。胎儿畸形率仅为1.8%,不高于无GTN bb0病史的孕妇。这些不同的结果可能取决于所研究人群的不同特征,特别是有化疗方案类型和周期数量的风险群体。
在GTN患者中,一个独特的妊娠并发症是反复的磨牙妊娠。我们的一位患者(3%)证实了这一点;然而,经过多次的磨牙妊娠清除后,她能够再次怀孕。先前的研究报告了1.3%至4.5%的磨牙妊娠,高于一般人群[10,22]。
综上所述,GTN患者治疗后生殖结局良好。治疗前的生殖功能,患者的愿望和生育计划的细节是重要的。应强调有效避孕,特别是在完成治疗后。对于月经持续或快速恢复的患者,化疗期间可考虑避孕,以防止化疗对胎儿的不良影响。
这项工作由Navamindradhiraj研究基金资助进行研究,由Vajira医院医学院促进研究基金资助手稿准备和出版。
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