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摘要

晚期肝细胞癌(HCC)是一种难以治疗的肿瘤，因为其肿瘤异质性和潜在的肝硬化。索拉非尼已经改变了自然史，产生了总体生存获益，然而，在新药上市之前，进展和/或不耐受的患者除了姑息治疗之外没有可用的治疗方法。在本文中，我们描述了索拉非尼进展的晚期HCC患者将他莫昔芬加入索拉非尼的经验。

关键字

雌激素受体，肝细胞癌;抢救，索拉非尼，他莫西芬

核心提示:

本报告提出了一种不同的观点:尽管他莫昔芬被一致认为是一种无用的药物，但也许它可以在索拉非尼进展的晚期肝细胞癌中产生一些临床益处。

介绍

肝细胞癌(HCC)是世界上第五大常见癌症，也是第二大癌症相关死亡原因[1]。未接受特异性治疗的早期和晚期肿瘤患者的中位生存期分别为6-9个月和1-2个月。HCC主要发生在慢性感染的肝脏:在非洲和亚洲，HCC主要与地方性乙型肝炎病毒(HBV)感染和黄曲霉毒素B1暴露有关，在西方国家和日本，HCC与丙型肝炎病毒(HCV)感染和非酒精性脂肪性肝炎有关。肝炎中免疫介导的慢性炎症促进进行性纤维化和肝硬化的发展，这本身就是致癌的早期因素。已知持续炎症可促进癌变并增加肿瘤侵袭性[2]。HCC是炎症相关癌症的一个明显例子，因为超过90%的HCC发生在肝损伤和炎症的背景下。尽管通过疫苗接种、抗病毒治疗和慢性肝炎患者的积极监测，HCC可能是可以预防的，但HCC仍然在晚期才被发现。

到目前为止，索拉非尼(多激酶抑制剂)是唯一一种被证明能改善肝癌患者生存的全身疗法。两项关键性研究将索拉非尼推向全球市场，成为治疗HCC最有效的药物。SHARP试验[3]报告索拉非尼组的中位总生存期为10.7个月，安慰剂组为7.9个月(索拉非尼组的风险比为0.69;95%置信区间:0.55—-0.87;P< 0.001)。在亚太地区的试验中，索拉非尼组患者的中位总生存期为6.5个月(95% CI 5.56-7.56)，而安慰剂组患者的中位总生存期为4.2个月(3.75-5.46)(风险比[HR] 0.68 [95% CI 0.50-0.93];p = 0.014)[4]。

然而，索拉非尼报告的生存获益总体上是适度的，研究人群具有良好到优异的表现状态和Child-Pugh a评分。正如所有临床医生所知，在实践中，大多数晚期HCC患者未被选中，并伴有晚期肝硬化，Child-Pugh评分随后较差[5]。肝硬化进展和癌症引起的肝功能衰竭是这些患者管理的主要关注点。HCC医学治疗的失败，至少部分是由于HCC组织中存在复杂的分子改变，以及控制细胞增殖和肿瘤进展的多种信号转导途径的激活[6]。对于索拉非尼不耐受或在索拉非尼治疗期间出现进展的晚期HCC患者，尚无有效的治疗方法。对正在接受索拉非尼治疗的患者的管理仍然是一个挑战，由于肝功能的快速恶化和在二线缺乏具有成本效益的治疗，通常只能建议姑息治疗。

鉴于在索拉非尼进展中缺乏可用的选择，我们研究了他莫昔芬在一系列HCC患者中恢复索拉非尼临床活性的作用。

材料与方法

在这项回顾性单中心研究中，检索了全剂量索拉非尼(800 mg/天)治疗不耐受或进展的患者的病历数据，这些患者接受索拉非尼(400 mg)加他莫昔芬(40mg)治疗。患者需要通过活检确诊HCC。纳入和排除标准见表1。患者接受基础临床评估、心电图、血液化学、肝功能分析、α-胎蛋白(α-FP)测定、全身计算机断层扫描、食管胃十二指肠镜检查、超声心动图检查，以及临床需要的其他检查。治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。

表1。纳入和排除标准。

入选标准

患者不论性别，年龄≥18岁; HCC的组织学诊断; 晚期疾病不容易接受局部/手术治疗; 东部合作社(ECOG)绩效状态(PS)≤2; 血液学功能充足:绝对中性粒细胞计数(ANC) > 1.5 × 109/L，血小板计数>≥ 100x109/l，血红蛋白≥9g /dL; 肝功能正常:总胆红素< 3mg /dL，白蛋白>2.5 mg/dL，谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT) <正常范围上限值的5倍; 肾功能正常:血清肌酐< 2mg /dL，尿蛋白< 500mg / 24h)，淀粉酶、脂肪酶低于正常范围上限值的1.5倍; 国际标准化比率(INR) < 2.3。

排除标准

脑转移或脑脊膜疾病; 纤维板层性肝癌或胆管-肝细胞混合型肝癌患者; 有活动性出血史、重大医学合并症、HIV感染、活动性未经治疗的乙型病毒性肝炎、溃疡或伤口3个月未愈合、药物治疗无法控制的甲状腺疾病、临床显著心血管疾病(包括未控制的高血压、心肌梗死和不稳定型心绞痛)、NYHA II级或以上充血性心力衰竭、低钠血症(<130 mMol/L)，血清钾水平<3.5更易/ L。

每4个月使用RECIST标准(1.1版)[7]评估治疗反应。在基线时，肿瘤病变将被分类为可测量的(病变可以在至少一个维度上精确测量[最长直径记录]，常规技术≥20mm或螺旋CT扫描≥10mm)或不可测量的(所有其他病变，包括小病变[常规技术最长直径< 20mm或螺旋CT扫描< 10mm]和真正不可测量的病变)。所有可测量的病灶(最多10个)应被确定为目标病灶，并在基线记录和测量。考虑到仅测量所有靶病变的最长直径，完全缓解(CR)定义为所有靶病变消失;部分缓解(PR)为目标病灶最长直径总和减少至少30%，以基线最长直径总和为参考;以自治疗开始或出现一个或多个新病变以来记录的最小和最长直径为参考，将进展性疾病(PD)视为目标病变最长直径总和增加至少20%;以治疗开始以来最小和最长直径作为参考，既没有足够的缩小而符合部分缓解，也没有足够的增加而符合进展性疾病。疾病控制率(DCR)定义为具有完全缓解、部分缓解或疾病稳定(根据RECIST 1.1)的最佳反应等级的患者的百分比，并且在独立放射学审查的基础上首次证明该等级后维持至少28天。

评估从治疗开始测量的中位总生存期、进展时间(TTP)、总缓解率(ORR)、中位治疗持续时间和疾病控制率。每28 d进行一次毒性监测。同时记录Child-Pugh和ECOG性能状态(PS)变化和甲胎蛋白变化。

采用Kaplan-Meier法计算总生存期(OS)。为了评估这一系列HCC患者的生存危险因素，使用Kaplan-Meier方法进行单因素分析，并使用log-rank检验进行评估。采用SPSS软件进行统计分析。Windows 18.0;SPSS, Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国)。P值< 0.05为差异有统计学意义。

结果

2009年6月至2017年1月，25例接受索拉非尼400mg +他莫昔芬40mg治疗的患者被纳入本分析，中位年龄为71岁(59-84岁)。除两名患者外，其余患者均为男性。中位治疗时间为11个月(范围4-68个月)。患者详细信息见表2和表3。

表2。病人的特点。谷草转氨酶;GPT = Glutamate-Pyruvate转氨酶;PT INR=凝血酶原时间国际标准化比值。

不。的患者	25
年龄中位数(岁)	71,58(±5,43 sd)
年龄范围(岁)	59 - 84
性别(男/女)	23男2女
肝病的病因学
肝炎B	2
肝炎C	17
-合并感染B和C	1
乙醇滥用	1
-乙醇滥用和丙型肝炎病毒	2
不明原因引起的	2
儿童年级
-Child-Pugh一	10
-Child-Pugh B	12
-Child-Pugh C	3.
门静脉高压症的症状
-部分/完全门静脉	9
血栓形成	8
腹水	5
脑病	7
食管静脉曲张	0
伴随的肿瘤	3(1个直肠，1个前列腺+直肠，1个肺)
肿瘤病变
单	2
多个	23
-肿瘤直径(范围，mm)	11 - 90毫米
转移	3(远)，9(区域)，4(区+区)
实验室参数
-甲胎蛋白(平均ng/mL)	- 1981年，17ng /mL
-GOT(平均U/L)	86,45 u / l
gpt(平均U/L) 血小板(x103./ L)	- 71,6 u / l - 129年3
- pt inr (inr)	- 1.5

表3。既往局部治疗。

	不。的患者
局部区域的治疗	10
化疗栓塞术	4
-thermo-ablation	2
裴	1
-化疗栓塞和射频	2
-PEI，射频和肝移植	1
其次是辅助卡培他滨

10例(40%)患者既往接受过局部治疗:其中化疗栓塞4例，热消融2例，PEI(经皮乙醇注射)1例，化疗栓塞+射频治疗2例，PEI +射频+肝移植1例，辅助卡培他滨治疗。纳入该系列的所有患者均接受索拉非尼常规全剂量作为一线全身治疗，13例因疾病进展而停药，12例因不耐受而停药。

在分析时(2017年1月13日)，2名患者仍在接受索拉非尼(400mg)加他莫昔芬(40mg)的治疗，没有患者因不良事件而停止治疗。在治疗4个月后的第一次放射学评估中，根据RECIST(版本1.1)，我们记录了4例pr(16%)， 14例SD(56%)和7例PD(28%)。在两例PR患者中，门静脉血栓再通后，ECOG评分从2分提高到0分。图1 (a和b)显示了对他莫昔芬加索拉非尼治疗的反应。总体疾病控制率(CR+PR+SD)为72%。中位总生存期为12个月(4-72个月)(图2)。中位进展时间(TTP)为9个月(范围4-68)(表4和5)。

图1 a。开始使用索拉非尼+他莫昔芬前的增强ct图像。

图1 b。Sorafenib+他莫昔芬治疗后门静脉血栓形成及下腔静脉增强ct图像。

图2。总体生存曲线。

表4。索拉非尼加他莫昔芬的结果。CR =完全缓解;PR=部分响应;SD =稳定的疾病;PD进展性疾病;DCR疾病控制率;TTP=进展时间。

CR	0％
公关	16％
SD	56%
PD	28%
DCR (CR + PR + SD)	72%
中位TTP (95% CI)月	9.0 (4 - 68)
中位总生存期	12个月(4-72岁)

表5所示。M =男性;F =女;NR=无响应;PR=部分响应;SD=病情稳定;PD =进步的疾病。

N	性	年龄	病因学	孩子	基底法新社	4个月时的反应	法新社4点 个月	反应持续时间 (个月)	生存(个月)
1	米	61	丙肝病毒	一个	985.7	公关	5	68	72
2	米	69	丙肝病毒	一个	3.4	SD	4.55	10	10
3.	米	77	丙肝病毒	B	58350.6	PD	70348	NR	4
4	米	68	丙肝病毒+乙肝病毒	B	8560	PD	10167	NR	4
5	米	71	丙肝病毒	一个	32	SD	20.6	12	19
6	米	78	丙肝病毒	一个	1931	SD	369	44	44
7	米	61	丙肝病毒	C	10000	PD	13457	NR	6
8	米	65	丙肝病毒	B	793.2	PD	602.3	NR	9
9	米	73	丙肝病毒+酒精度	一个	41.2	SD	130	13	13
10	米	68	乙型肝炎病毒	一个	7.9	SD	5.68	10	14
11	米	59	丙肝病毒	一个	6．8	SD	5.4	7	12
12	米	70	加密	B	7076	公关	0.7	28	28
13	米	79	丙肝病毒	C	49.5	公关	6.9	41	41
14	米	64	丙肝病毒	B	348	SD	329	6	6
15	米	77	丙肝病毒	B	6.7	PD	9.0	NR	5
16	米	62	丙肝病毒+酒精度	一个	52岁的2	SD	26.5	37	37
17	米	73	丙肝病毒	一个	1549	SD	400	8	10
18	米	83	丙肝病毒	C	6414	公关	2.1	34	34
19	米	71	丙肝病毒	一个	82.61	SD	62.59	7	7
20.	米	77	酒精	B	3450	SD	2238	正在进行的	活着
21	米	75	加密	B	3276.04	SD	400	6	6
22	米	71	丙肝病毒	B	207.4	PD	2840	NR	活着
23	F	84	丙肝病毒	B	5.74	SD	6.83	正在进行的	活着
24	F	76	乙型肝炎病毒	B	82	SD	5.71	12	12
25	米	67	丙肝病毒	B	71.03	PD	210	NR	12

生存率与局部区域治疗之间无相关性[风险比= 0.8376 (0.3618-1.939)，P= 0.654](图3a)，以及病因学(HCV与非HCV为基础的肿瘤)[风险比= 0.8318 (0.3279-2.11)，P= 0.6668](图3b)。有趣的是，生存率与α-FP降低之间存在相关性(<50% vs >50%)[风险比= 0.2871 (0.0864-0.9542)，P= 0.0008](图3c)。

图3。生存与局部治疗的相关性。

图3 b。生存率与病因的相关性。

图3 c。与α-FP还原相关。

11例患者ECOG PS改善(6例患者从1到0,1例患者从2到1,4例患者从2到0)，其中1例患者ECOG PS从1到0改善，尽管他在4个月时病情进展。

在研究期间，8例患者Child-Pugh得到改善(5例B级到A级，1例C级到B级，2例C级到A级)。这些患者在研究开始时和最终分析时的甲胎蛋白水平也最高。

所有PR患者α-FP均恢复正常，生存期延长。治疗总体耐受良好，无3-4级毒性。

讨论

这项研究是在不受欢迎的前提下开始的。

在一项大型随机试验中，他莫昔芬并未显示晚期HCC患者的生存改善[8]。多项研究证实他莫昔芬不应被考虑用于HCC患者的治疗[9-11]。

确定晚期HCC的进展是困难的，不仅因为抗血管生成治疗后的疾病反应评估难以确定，而且因为潜在的肝硬化显著影响运动状态和肝功能。

一些数据显示，尽管进展，与其他抗血管生成药物类似，索拉非尼仍然可以在进展后发挥作用[12,13]。

当我们的一系列晚期HCC患者开始联合他莫昔芬和索拉非尼治疗时，没有二线治疗晚期HCC。他莫昔芬很容易获得;因此，我们使用索拉非尼和他莫昔芬来恢复索拉非尼的敏感性。在这项研究中，考虑到晚期疾病，我们记录了显著的缓解率和生存率。尽管没有进行生活质量研究，但在索拉非尼中加入他莫昔芬后，患者的生活质量得到了改善。

在最大的随机试验中，他莫昔芬对没有严重肝功能不全的患者也有一些生存益处，该试验声称他莫昔芬是无用的。生物学背景维持了他莫昔芬的使用。肝脏是一种激素敏感器官，因此受到性腺激素的影响，如雌激素[14]。一些研究表明性激素受体与HCC之间存在关系。从正常肝脏到肝癌的不同阶段，雌激素受体在不同类型的肝组织中表达[15]。芳香酶在肝炎和HCC中表达升高[16]。雌激素通过雌激素受体α (Estrogen receptor α， ERα)和雌激素受体β (Estrogen receptor β， ERβ)起作用，这两种受体属于核受体家族，可调节多种基因的表达[16]。ERα是一种很好的细胞增殖介质，尤其是在乳腺癌细胞中，在雌激素存在的情况下，ERα可以促进细胞增殖[17]。在许多细胞中，ERβ与ERα形成对比并抑制ERα介导的增殖。野生型ER (ER-66)在HCC中出现减少，有利于不同亚型，特别是ER-36，由选择性剪接产生[18]。 ER-α seems to lose function during liver disease progression, and dysfunctional ER-α could contribute to HCC development. In addition, ERα-36 negatively regulates the transcriptional activity of ER-66 and ER-β [16]. This crosstalk between ER subtypes forms a part of the complex ER signalling and has yet to be confirmed in HCC. However, variant ER-α is considered a predictor of poor prognosis both in HCC and breast cancer [16]. Estrogen are known to influence fibrosis in several tissues and may also influence evolution to cirrhosis. Given the association between estrogen and liver cancer, an eventual role of tamoxifen in the treatment of inoperable HCC has been suggested. The antiestrogenic compound tamoxifen has been shown to reduce the level of estrogen receptors in the liver, and to inhibit both hepatocyte proliferation after partial hepatectomy and HCC cell growth even through an estrogen-receptor–independent mechanism [15]. In contrast with previous evidence suggesting a potential benefit from antiestrogen treatments, an anti-inflammatory and immunoregulatory role of estrogen has been highlighted. In detail, there is also a different profile between estrogen receptors, being ER-β related to strong anti-proliferative and anti- inflammatory properties [16,19]. Several hypotheses were proposed to explain the failures of using anti-estrogen in treating HCC, including the dysfunction induced by variant ER-α (vER-α), regulation by the postreceptor signalling pathway and treatment with an insufficient therapy dose [16].

他莫昔芬本身是一种前药，对ER的亲和力相对较小。它在肝脏中被细胞色素P450异构体CYP2D6和CYP3A4代谢成活性代谢物，如4-羟基他莫昔芬(4-OHT)(阿菲莫昔芬)和n -去甲基-4-羟基他莫昔芬(endoxifen)，它们与内质网的亲和力是它莫昔芬本身的30-100倍。在肿瘤细胞和其他组织靶点中，4-OHT与内源性激动剂雌激素竞争性结合，产生核复合物，减少DNA合成并抑制雌激素的作用。它是一种非甾体类药物，具有强效的抗雌激素特性，与雌激素竞争乳房和其他组织的结合位点。他莫昔芬使细胞停留在细胞周期的G0和G1期，因此它是一种细胞抑制剂，而不是杀死细胞的药物。

在二线有效和授权的治疗方法——瑞非尼的出现之前，对正在接受索拉非尼治疗的患者的管理只能依赖姑息治疗或可用的临床试验。化疗药物被用于二线，有证据表明有一定的活性[20]。其他建议的策略是增加药物剂量[21]，与影响替代疾病途径的药物联合使用，切换到替代药物[22]。关于索拉非尼剂量增加，已发表的数据没有记录对总生存期的影响，潜在的毒性引起关注。相反，正如一些研究报道的那样，低剂量索拉非尼仍能保持活性[23-26]。

一般来说，当晚期HCC患者在索拉非尼治疗下进展时，表现状态的下降被认为是向患者提供最佳支持治疗的标准。在我们的研究中，添加他莫昔芬后记录了性能状态的改善。考虑到该研究的回顾性性质和有限的患者数量，无法得出结论。然而，在缺乏其他选择的情况下，他莫昔芬加索拉非尼可能会产生有趣的结果。长期的疾病控制与肿瘤生长缓慢无关，因为这些患者在单独使用索拉非尼治疗期间都有进展。简要地说，本病例系列描述了在索拉非尼进展中他莫昔芬与索拉非尼相关的经验。在临床实践中HCC管理困难的背景下，并非所有指南都严格参考系统地反映在更好的结果中，索拉非尼联合他莫昔芬的结果可以代表一个公平的机会。

作者的贡献

Giovannella Palmieri, Margaret Ottaviano和Vincenzo Damiano收集患者的临床数据并进行分析，Marianna Tortora处理数据，Liliana Montella修改数据并撰写论文。

利益冲突声明

没有利益冲突。

版权所有OAT。版权所有

机构审查委员会声明

本研究由那不勒斯“费德里科二世”大学伦理委员会审查并批准。

知情同意声明

所有研究参与者或其法定监护人在研究入组前提供知情的书面同意。

参考文献

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