Burzynski诊所，休斯顿，德克萨斯州，美国
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Burzynski诊所，休斯顿，德克萨斯州，美国
美国艾尔clara
内政部：10.15761/BRCP.1000220
介绍：弥漫性固有桥脑胶质瘤（DIPG）是一种致死性脑肿瘤，也是儿童脑肿瘤相关死亡的主要原因。在过去几十年中，临床试验结果没有显示出任何改善。本信函的目的是讨论静脉注射和口服抗肿瘤治疗（ANP{A10+AS2-1}）在治疗3个月和半个月的女性新诊断DIPG中的应用。
材料和方法：根据BT-11（一种使用静脉注射和口服抗肿瘤药A10和AS2-1（ANP）的II期方案），该患者被登记为特殊例外。她的肿瘤对ANP的反应是通过脑部磁共振成像测量的。
结果:在Burzynski诊所(BC)就诊时，患者表现出明显的库欣样特征，左眼侧向偏移有限，左眼眼睑闭合不完全。左侧脸有部分麻痹。没有长时间的路标。婴儿的哭声和喉咙的保护性反射都是正常的。运动反射正常，包括抓和吸反射。肌肉张力正常，没有矫形或拱起。巴宾斯基对双方都持否定态度。ANP后，患者的临床症状得到缓解，完全缓解(CR)， > 23年生存率。
结论：ANP是DIPG和各种低、高脑肿瘤的有效治疗方法。使用ANP的多个II期方案现已完成，其对脑肿瘤治疗的影响已被广泛发表。
脑瘤，脑干胶质瘤，弥漫性固有脑干胶质瘤。，弥漫性中线胶质瘤，H3-K27突变体(DMG H3-K27M)，抗肿瘤药物治疗，II期和III期临床研究
A-10：抗肿瘤药物；A10（阿滕格尔）；不良事件；ANP：抗肿瘤药；心钠素治疗：A10（阿替格纳尔）+AS2-1（阿斯图格纳尔）；AS2-1：抗肿瘤药物AS2-1（Astugenal）；Astugenal：抗肿瘤药物AS2-1（AS2-1）；抗肿瘤素A10（A10）；BC:Burzynski诊所；BRI:Burzynski研究所；脑脊液：脑脊液；CR：完全应答；弥漫性桥脑胶质瘤；DMG H3-K27M：弥漫性中线胶质瘤，H3-K27突变体；FLAIR：流体衰减反转恢复；食品和药物管理局；IV：静脉注射；MRI：磁共振成像（大脑）；或：客观反应；PD：进行性疾病；PR：部分反应；放疗；SD：病情稳定；世卫组织：世界卫生组织。
弥漫性固有桥脑胶质瘤(DIPG)是一种恶性小儿肿瘤，中位年龄诊断为6-7岁。目前的治疗选择有限，预后也很糟糕——只有不到10%的患者在诊断为[1]后存活超过2年。手术不是一种选择，放疗(RT)的效果是暂时的，而且没有化疗药物显示出显著的疗效。在过去的几十年里，为了改善DIPG患儿的预后，已经进行了许多新药物和新治疗方法的临床试验，但均未取得成功。DIPG患儿的中位生存距离诊断不到1年，且30多年来生存率没有改善[2,3]。
DIPG的诊断是基于典型的临床表现，如异常或受限的眼球运动、复视、微笑不对称、笨拙、行走困难、失去平衡和虚弱等的特征性磁共振成像(MRI)发现。临床检查的典型表现包括多发性颅神经病变三联征、长束征象(反射亢进、阵挛、紧张性增强、巴宾斯基反射出现)和共济失调。
在MRI上，肿瘤表现为膨胀脑干质量。虽然可能存在由于肿瘤的膨胀通过最小电阻的路径而导致的突出部件，但DIPG的震中均在于PON。DIPGS在T1-加权成像上是溶解的，对T2加权成像的过敏，并且经常出现对流体减毒反转恢复（Flair）序列的相对均匀。典型DIPG的其他MRI特征包括PONS的腹侧参与，并封装基底动脉。Gadolinium对比度 - 增强是可变的，但在诊断时，这些病变经常不会显着增强。
对初诊DIPG儿童的护理标准是局灶放疗，使用1厘米的边缘覆盖显微镜下的疾病，总剂量54-60 Gy, 6周内给予，通常以每天(周一-周五)180-200 cGy为单位。大约75%的患者在接受放疗后神经系统症状有所改善，肿瘤生长在短时间内得到控制，平均生存期延长~3个月[4]。在完成RT后的3-8个月内，大多数DIPG患儿将有临床或影像学上的疾病进展证据。故障的模式一般是局部的。在一项研究中，25%的疾病进展病例涉及辐射体积，75%涉及辐射场[5]边缘。我们报告一例3个半月大的DIPG女性患者，在Burzynski诊所(BC)就诊前未接受放疗或化疗。
ANP的作用机制不同于RT或细胞毒性化疗。正常细胞的生长由细胞周期进展基因(癌基因)和细胞周期阻滞基因(肿瘤抑制基因)控制。在癌症中，恶性细胞中这些控制基因的改变有利于细胞的侵略性增殖。有证据表明ANP影响肿瘤基因组中的112个基因，并发挥“分子开关”的作用，“打开”肿瘤抑制基因，“关闭”癌基因[6,7]。因此，ANP治疗DIPG的抗肿瘤作用包括恢复细胞周期控制，诱导细胞程序性死亡，干扰癌细胞代谢和核运输
这个3½月女向儿科医生因为左眼的减少运动和局部麻痹性痴呆的左边的脸和嘴(图1)。8月12日,1998年,大脑的核磁共振显示3.2 x 2.5 x 4.5厘米脑干内的质量,包括脑桥、髓质和中脑。第四脑室有中度占位效应，但没有脑积水。该肿瘤被认为是脑干神经胶质瘤，可能起源于脑桥。由于肿瘤的位置和患者的年龄，手术、放疗和化疗不被认为是可行的治疗选择。从1998年8月15日开始给该婴儿提供地塞米松和Mylanta。
图1:3个月和½个月大的女性患者接受治疗前。
1998年10月13日，患者到不列颠哥伦比亚省接受评估。她有库欣古德人的外表，没有任何痛苦，而且水分充足，警觉，活跃，体重19磅。瞳孔大小相等，对光有反应。左眼侧偏受限，左眼眼睑闭合不完全。左侧脸有部分麻痹。没有长时间的路标。巴宾斯基对双方都持否定态度。运动反射正常，包括抓和吸反射。婴儿的哭声和喉咙的保护性反射都是正常的。肌肉张力正常，没有矫形或拱起。
1998年10月14日，根据BT-11协议，这名3个半月的女性被登记为特殊例外，接受静脉注射ANP。BT-11是一项针对脑干胶质瘤[8]患者的抗肿瘤plasaston 10 (Atengenal)和抗肿瘤plasaston AS2-1 (Astugenal)的II期研究。该方案旨在确定对ANP治疗的客观反应(OR)。患者最初通过锁骨下导管和输液泵接受ANP治疗。随后采用口服ANP治疗。
对治疗的反应是通过核磁共振成像测量钆增强和不增强。肿瘤大小计算为两个最大的垂直直径的乘积，由成像确定。缓解标准如下:完全缓解(CR)表示所有强化肿瘤完全消失，部分缓解(PR)表示a>肿瘤大小减少50%。CR和PR需要在最初发现后至少四周进行确认性MRI检查。进展性疾病（PD）表明>肿瘤大小增加25%，而稳定的疾病(SD)不符合PR或PD的标准。所有核磁共振成像都由外部放射科医生检查。基线MRI(1988年10月13日)冠状位图像显示强化病灶10.73 cm2轴位和矢状位均显示12.58 cm无强化病灶2和14.70厘米2,分别。患者按BT-11[8]进行静脉ANP治疗。A10和AS2-1的用量逐渐增加，分别为9.42 g/kg/d和0.56 g/kg/d。在静脉ANP治疗期间，患者经历了以下不良事件(AEs)，这些事件均未被认为与治疗有关:腹泻、血尿(x2)、高氯血症、高血糖、低血糖、低钾血症、尿路感染和呕吐。
1999年2月22日，冠状位成像上显示的增强病变消失，而未增强的轴位和矢状位病变现在测量为8.12厘米2和12.04厘米2,分别。1999年4月23日，强化病灶再次不可见，证实患者已达到CR。2000年5月19日，轴向和矢状突显示非强化病灶缩小了80%，为2.28 cm2和3.45厘米2,分别。在增强的冠状影像上完全消失肿瘤持续存在（图2和图3）。2000年6月8日，停止了IV ANP治疗，患者开始接受口服ANP治疗。除了关于T1序列相关的信号的最小变化......“他建议在将来执行宠物扫描以进一步定量响应的宠物扫描以进一步定量响应，”难以困难地困难地困难。随后，2004年4月8日，全身宠物扫描显示脑实质，特别是脑干中的高级代谢吸收。
图2。轴向脑磁共振成像(MRI)称T2:“基线”显示高强度增强肿块。“CR”表示治疗后高信号强度肿块完全缓解(CR)。“随访”显示CR的持久性。
图3：轴向脑磁共振成像（MRI）对比T1后：“基线”显示对比增强肿块。“CR”显示与完全响应开始（CR）对应的时间对比度增强质量的分辨率。“后续”显示增强和低强度信号质量的完全分辨率。
患者残留的无强化肿块已消失。随后于2008年4月2日进行的MRI显示CR持续存在。患者于2004年4月7日最后一次出现在BC时，年龄约5岁。她重47.5磅。病人的瞳孔相等且对光有反应。眼外肌完好。右眼有侧位眼球震颤。最初的左眼侧偏，左眼眼睑闭合不完全，左侧面部无力均已消除。右侧肢体有轻微无力，步态有轻微异常。经指-鼻-指、踵-胫运动检查，患者协调性良好。双侧运动反射完整且相等。 Babinski was negative bilaterally.
2021年8月5日，我们收到了这位现年23岁的患者的电子邮件。她现在很好，过着完全正常的生活，还有一个四岁的儿子。邮件中还包括了这位病人和她儿子的照片。患者还提供了一份签名同意书，允许我们在发表手稿中使用她的医疗信息、MRI图像和照片(图4)。
图4：23岁的患者，在接受ANP治疗后，抱着她4岁的儿子。
DIPGs占发生在脑干的所有儿童脑肿瘤的80%[9-11]，美国每年影响200-300名儿童。MRI可以根据图像特征[9]将这些肿瘤分为局灶性、背侧外生性、颈髓性或DIPG的不同亚群。弥漫性浸润性DIPGs患儿的预后明显差于其他脑干肿瘤。
组织学上，这些肿瘤占有型星形细胞瘤（III级）或Glioblastomas（GBM）（IV级）[12]的特征。对儿科高级胶质瘤的新分子理解导致DIPG作为在中枢神经系统中线中出现的弥漫性胶质瘤系列的一个成员的重新分类，所述中枢神经系统中显示出编码组蛋白3（H3 K27M）的基因中的病例突变。组蛋白H3F3A和HIST1H3B K27M突变定义了具有不同预后和表型的两组DIPG [13,14]。但是，DIPG仍然是一个临床相关的术语。野生型H3-K27M DIPG尚未在经修订的世卫组织分类中分别分类，但显示与突变体H3-K27M DIPGS相似的生存[15]。
自2003年以来，欧洲对疑似DIPG的儿童进行常规活检。在他们最初的报告中，详细描述了24名儿童的经历，研究人员描述了2名儿童(颅神经麻痹，更严重的偏瘫)的可逆性发病率，没有死亡率。结论是，在经验丰富的人使用现代神经外科技术的情况下，该手术是安全的。随后，在儿科神经肿瘤学领域，对疑似DIPG患者进行常规活检[16,17]。
抗肿瘤plasaston (ANP)的研究始于1967年，当时人们注意到癌症患者血清中肽含量与健康人相比存在显著不足。最初从血液中分离anp，后来从尿[18]中分离。随后对分离的ANPs的研究表明，抗肿瘤plasaston A10和抗肿瘤plasaston AS2-1是最活跃的ANPs。抗肿瘤药A10的化学名称为3-苯乙酰氨基-2,6-哌啶二酮。它由环状的l -谷氨酰胺通过肽键连接到苯乙酰基残基。口服抗肿瘤素A10可抵抗胃酶的攻击。在小肠中，在碱性条件下，30%被消化为苯乙酰谷氨酰胺(PG)和苯乙酰异谷氨酰胺(isoPG)，消化比例约为4:1。合成PG与isoPG以4:1的比例混合，溶于无菌水中，构成抗肿瘤plasaston A10 IV注射液。抗肿瘤药A10进一步代谢产生苯乙酸酯(PN)。代谢产物PG和PN均具有抗癌活性。 The mixture of PN and PG in a 4:1 ratio, dissolved in sterile water constitutes Antineoplaston AS2-1 IV injection [19]. The 3½ month female presented here responded to both IV and oral ANP therapy.
在这个报告中，我们报告了一个3个半月大的女性，新诊断为DIPG，接受ANP治疗，她的肿瘤引起的体征和症状消失了，在Burzynski研究所(BRI’s) IND # 43,742的指导下，ANP治疗已被用于各种低级别和高级别脑肿瘤。多个II期方案已经完成，ANP对脑肿瘤治疗的影响已被广泛发表[19-51]。与FDA合作，开发了两项用于DIPG患者的ANP治疗方案，一项II期方案和一项III期方案(ANP + RT vs . RT单独)。这两种方案很快就会吸引更多的病人。
作者对卡罗琳·鲍尔斯编写手稿以及拉米罗·里维拉、穆罕默德·汗、詹妮弗·皮涅达和亚当·戈伦斯基的参与表示感谢。
科里j .西安
南澳大利亚大学
病例报告
收到：2021年3月02日
接受日期：2021年3月19日
发布日期:2021年3月23日
©2021 Burzynski SR。这是在创意公约归因许可的条款下分发的开放式文章，其允许在任何媒体中不受限制地使用，分发和再现，只要原始作者和来源被记入。
Burzynski SR，Janicki T，Burzynski GS，Beenken S（2021）一名新诊断为弥漫性固有桥脑胶质瘤并接受抗肿瘤药物治疗的3个月和半个月女性患者的临床症状、完全缓解和长期生存率（>23年）。生物医学研究临床实践6:DOI:10.15761/BRCP.1000220
图1:3个月和½个月大的女性患者接受治疗前。
图2。轴向脑磁共振成像(MRI)称T2:“基线”显示高强度增强肿块。“CR”表示治疗后高信号强度肿块完全缓解(CR)。“随访”显示CR的持久性。
图3：轴向脑磁共振成像（MRI）对比T1后：“基线”显示对比增强肿块。“CR”显示与完全响应开始（CR）对应的时间对比度增强质量的分辨率。“后续”显示增强和低强度信号质量的完全分辨率。
图4：23岁的患者，在接受ANP治疗后，抱着她4岁的儿子。
