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摘要

Ethnopharmacological相关性:糖尿病是一种严重的代谢性疾病，给社会带来了沉重的负担。如果血糖水平控制不好，还可能带来各种并发症。郁液汤(YYD)是中国古老的草药配方，几千年来一直被广泛用于治疗糖尿病患者。YYD中有七种草药。

研究目的:本综述的目的是总结和批判性评价有关YYD中使用的药用植物，其主要活性成分和介导其对糖尿病及其并发症的治疗作用的信号通路的数据。

材料和方法:使用特定检索词对2009年至2019年期间发表并记录在PubMed中的论文进行检索。

结果:筛选后，纳入88项研究。在YYD配方的7种中药中，有6种通过不同的信号通路对糖尿病及其并发症表现出治疗作用。大多数(55.7%)研究为动物研究。研究2型糖尿病最多(37.5%)，糖尿病肾病最多(19.3%)。重点放在黄芪membranaceus(费)。知母。和葛根(野生)Ohwi在数量最多的研究论文中。

结论:YYD对糖尿病有治疗作用，对糖尿病并发症有预防作用。

关键字

中药，糖尿病，植物化学，机理，药用植物

缩写

乙酰辅酶a羧化酶;pNF-κB:活化磷酸化衍生物;Acrp30:脂联素;（三磷酸腺苷）-绑定:三磷酸腺苷;年龄:糖基化终产物;UA1b:蛋白尿;PGC-1α:过氧化物酶体增殖物激活受体- γ辅激活因子-1的α亚基AMPK: amp活化蛋白激酶;Arg-1: arginase-1;APS:黄芪多糖;ABCB11:磷酸腺苷磁带（转运体）B11;Bas:胆汁酸;血脑屏障;BUN:血尿素氮;BW:体重;猫:过氧化氢酶;JNK: Jun n -末端激酶;Col IV: CrCl: IV型胶原肌酐清除率;DCs:树突状细胞;DCM:糖尿病性心肌病;DCI:糖尿病认知障碍;DPN:糖尿病周围神经病变;DM:糖尿病(非特异性);DN:糖尿病肾病;DO:糖尿病性眼病;DR:糖尿病视网膜病变;DVC:糖尿病血管并发症;增强子结合蛋白; eNOS:内皮内皮型一氧化氮合酶;终末期肾病;空腹血糖;脂肪酸结合蛋白;F/B比值:厚壁菌门与拟杆菌门比值;FN:纤连蛋白;FOXO1:叉头盒蛋白;杜松子酒:谷氨酰胺;谷胱甘肽,谷胱甘肽;GIR:葡萄糖输注速率;GLUT2:葡萄糖转运蛋白2;GLUT4:葡萄糖转运蛋白4; GSH: Glutathione; GPx: Glutathione Peroxidase; HbA1C: Hemoglobin; HGF: Hepatocyte Growth Factor; HMGB1: High Mobility Group Box 1; HOMA-IR: Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance; HUVECs: Human Umbilical Vein Endothelial Cells; HAT: hydroxyacetone; H2O2: Hydrogen Peroxide; IKKβ: IκB kinase β; INOs: Inducible Nitric Oxide Synthase; IGF: Insulin-like Growth Factor-1; IRS: Insulin Receptor Substrate (IRS); IL-1β: Interleukin-1β; IL-6: Interleukin-6; IL-10: Interleukin-10; IR: Insulin Resistance; IRS-1: Insulin Receptor Substrate-1; Ile: Isoleucine; MDA: Malondialdehyde; MnSOD: Manganese Superoxide Dismutase; MEKC: Micellar Electrokinetic Chromatography; MetS: Prediabetes & Metabolic Syndrome; mMVECs: Mouse Vascular Endothelial Cell; NO: nitric oxide; NF-κB: Nuclear-Factor Kappaβ; 2-NBDG: 2-(N-(7-Nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl) Amino)-2-Deoxyglucose; PPARa: Peroxisome Proliferators-Activated Receptor a; pInsR: Phospho-Insulin Receptor; PI3K: Phosphatidylinositol 3-kinase; NPCs: Primary Mouse Nonparenchymal Cells; PPAR: Proliferator-Activated Receptor γ; PCNA: Proliferating Cell Nuclear Antigen; PUE: Puerarin; ROS: Reactive Oxygen Species; Tregs: Regulatory T cells; sCr: Serum Creatinine; FPG: Serum Fasting Plasma Glucose; SUA: Serum Uric Acid; SIRT1: Silent Information Regulator 1; sICAM-1: Soluble Intercellular Cell Adhesion Molecule-1; SOD: Superoxide Dismutase; STZ: streptozotocin; TXNIP: Thioredoxin-Interacting Protein; TG: Triglyceride; TC: Total Cholesterol; TNF-α: Tumor Necrosis Factor-α; T1DM: Type 1 Diabetes; T2DM: Type 2 diabetes; UAE: Urinary Albumin Excretion; ACR: Urinary Albumin/Creatinine Ratio; UDP: Uridine Diphosphate; s-VCAM-1: vascular cell adhesion molecule-1;VEGF:血管内皮生长因子;VAT:内脏脂肪组织。

介绍

糖尿病是一组以胰岛素抵抗、胰岛素绝对缺乏和/或胰岛素分泌异常引起高血糖为特征的代谢性疾病[1]。据世界卫生组织统计，全世界有超过1.71亿人患有糖尿病，而且糖尿病患者的数量还在不断上升[2]。

糖尿病可导致失明、中风、肾功能衰竭、神经损伤、截肢等一系列并发症[3]。持续的高血糖会对心脏、眼睛、肾脏和血管的各种组织造成慢性损伤，并导致这些器官的功能障碍。这些并发症，包括肾病、视网膜病变、神经病变、心肌病和认知障碍，是糖尿病患者发病和死亡的主要原因。因此，糖尿病已成为严重的社会健康问题[4]。世卫组织预计，到2030年，糖尿病将成为全球第七大死亡原因[5]。

然而，目前西医对糖尿病的治疗仍有很大的不足。关于糖尿病患者有效治疗方案的信息缺乏。因此，在糖尿病患者中实现良好的长期代谢控制是至关重要的中医在治疗糖尿病方面有着悠久的历史，在中国广受欢迎。中国的许多医院使用传统草药或中西医结合治疗糖尿病。

郁液汤(YYD)是一种古老的方剂，最早记录在张锡春于1909年撰写的中医书籍《医学中西医结合》中。它在中医中被广泛用于治疗糖尿病。有七种草药组成YYD，包括山药对面是大黄。(RD)，黄芪(鱼类)知母。(AM)， Anemarrhena asphodgfoides Bge。(RA)、五味子(Schisandra chinensis)Baill。(SC)， Trichosanthes kirilowii Maxim。(TK)、家鸡(GGD)、和葛根(野生)Ohwi (PL)(表1).中医理论认为，益肾益液。因此，它可以用来缓解糖尿病的症状。

表1。玉液汤的基本信息

草药	家庭	全称	药用部分	古药中药材重量(钱)/当量g	比
山药对面是大黄。	薯蓣科	Dioscoreae Oppositae根状茎	粉末	10/30	20.
黄芪(费)。知母。	蝶形花科	黄芪	根	5/15	10
毛皮asphodgfoides知母。	Asparagaceae	Anemarrhenae根茎	根	6/18	12
五味子属对(Turcz)。Baill。	Schisandraceae	五味子对果实(SCF)	水果	3/9	6
瓜蒌的格言。	葫芦科	瓜kirlowii基数	根	3/9	6
家禽Brisson	雉科	胰腺内皮，角质层	角膜内皮	2/6	4
葛根(Willd)。Ohwi	蝶形花科	Puerariae lobatae基数	根	1.5/4.5	3.

然而，由于中药中草药通常与其他草药混合使用，很少单独使用，因此很难评估单个草药治疗糖尿病及其并发症的效果。因此，本综述的目的是全面介绍鱼叶汤各中药对糖尿病及其并发症的有效成分及其作用机制。它还为将来打算对YYD进行随机对照试验的研究人员提供了概述。

文献检索

通过使用表2中列出的特定搜索词来收集PubMed中关于YYD及其单独成分在糖尿病治疗中的使用的信息。经过初步检索，筛选2009 - 2019年发表的与YYD及其成分草药相关的文章。题目与糖尿病及其并发症相匹配的文章被纳入。提取每篇文章的基本信息，如国家、实验设计(人、动物、细胞、化学试验)和结果。不相关或重复的文章被排除。

表2。搜索中使用的字符串

配方或草药	字符串
郁液汤(YYD)	鱼叶汤或鱼叶汤或鱼叶汤
薯蓣。(RD)	山药或山药或薯蓣
黄芪(费)。知母。(我)	黄qí或huangqí或黄芪
毛皮asphodgfoides知母。(RA)	知母或知母或知母
五味子属对(Turcz)。Baill。(SC)	五味子或五味子或五味子
瓜蒌的格言。(TK)	天华芬或天华芬或Trichosanthes
家禽Brisson (GGD)	叽叽叽叽叽叽叽叽叽叽家禽
葛根(Willd)。Ohwi (PL)	葛根或葛根或葛根

初步筛选后，分别进行临床试验和机制研究分析。对于所有的人体研究，提取了研究的细节。机械实验分为动物实验、细胞实验、动物与细胞实验和化学实验。然后将这些研究进一步分为不同的类别，如糖尿病(不特定)、胰岛素和代谢综合征;1型糖尿病;2型糖尿病;糖尿病眼病;糖尿病肾病;糖尿病视网膜病变;糖尿病心肌病; diabetic vascular complications; diabetic peripheral neuropathy; and diabetic cognitive impairment.

根据表2所示的关键词检索，在PubMed数据库中检索到2978篇文章。经综合筛选，最终纳入88篇文献。所有纳入的88项研究都来自亚洲。其中，来自中国的论文最多(73.8%)(表3和表4)。

表3。文献检索结果

表4。按国家分类的论文数量

国家	论文数量
中国	62
韩国	7
台湾	9
日本	3.
印度	5
香港	2

结果

动物研究49项动物研究调查了YYD对糖尿病及其并发症的影响(表5-7)。

表5所示。与糖尿病及其并发症(DM: Diabetes(非特异性))相关的论文数量;T1DM: 1型糖尿病;T2DM: 2型糖尿病;DO:糖尿病性眼病;DN:糖尿病肾病;DR:糖尿病视网膜病变;DCM:糖尿病性心肌病;DVC:糖尿病血管并发症;IR:胰岛素抵抗;DPN:糖尿病周围神经病变; MetS: prediabetes & metabolic syndrome; DCI: diabetic cognitive impairment)

配方或草药	DM	T1DM	2型糖尿病	博士	DN	做	扩张型心肌病	"	红外	DPN	大都会	DCI	总计
Yuye煎煮	1	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	1
薯蓣。	2	3.	6	-	-	-	-	1	1	-	-	-	13
黄芪(费)。知母。	2	-	8	2	6	-	4	-	-	-	3.	2	27
毛皮asphodgfoides知母。	-	-	2	-	1	1	-	-	-	-	-	2	6
五味子属对(Turcz)。Baill。	-	-	8	-	2	-	1	-	-	-	-	-	11
瓜蒌的格言。	1	-	-	-	2	-	-	-	-	-	-	-	3.
家禽Brisson	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	0
葛根(Willd)。Ohwi	1	2	9	-	6	1	4	1	2	1	-	-	27
总计	7	5	33	2	17	2	9	2	3.	1	3.	4	88

表6所示。与糖尿病及其并发症相关的不同研究

研究类型	DM	T1DM	2型糖尿病	博士	DN	做	扩张型心肌病	"	红外	DPN	大都会	DCI
动物研究	1	5	16	1	14	2	4	-	1	-	2	3.	49
基于单元的研究。	1	-	3.	1	1	-	3.	-	1	1	-	1	12
动物和基于细胞的研究	1	-	11	-	1	-	2	2	1	-	-	-	18
动物和队列研究	1	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	1
化学的研究	3.	-	2	-	1	-	-	-	-	-	-	-	6
个随机对照试验	-	-	1	-	-	-	-	-	-	-	-	-	1
病例对照研究	1	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	1
总计	8	5	33	2	17	2	9	2	3.	1	2	4	88

表7所示。中药和/或单体在糖尿病及其并发症中的应用

动物实验和细胞实验
黄芪(费)。邦基集团
提取	主题	持续时间	模型	通路	结果
的皂甙答:membranaceus(全刘et al。2017)	2型糖尿病	10周	KKAy小鼠/L6肌管	通过胰岛素依赖性PI3K-AKT信号通路。	降低空腹胰岛素水平;改善血脂;提高SOD活性;降低MDA和iNOS水平;通过上调AKT磷酸化提高胰岛素刺激下的葡萄糖摄取;提高NF-κB p65、NF-κB抑制剂(i -κB α)、c-Jun n -末端激酶(JNK1/2)和细胞外信号调节激酶(ERK1/2)的磷酸化水平。
黄芪多糖(孙洁;et al。2019)	2型糖尿病	12周	C57BL / 6小鼠 HepG2 / IR细胞	通过激活肝脏胰岛素信号。	改善体重和血糖/血脂水平;恢复肝功能;恢复胰岛素敏感性;改善过度和促凋亡内质网应激反应;抑制自噬;调节胰岛素启动的磷酸化级联反应。
黄芪甲苷;et al。2018)	糖尿病	8周	STZ大鼠/ HUVECs	通过抑制TLR4/NF-κB信号通路。	改善主动脉内皮功能;增加eNOS表达和NO生成;降低IL-6、TNF-α含量及VCAM-1、ICAM-1、TLR4、核NF-κB p65的表达。
黄芪多糖(邹，F;et al。2009)	2型糖尿病	8周	STZ大鼠/C2C12细胞	通过AMP激活的蛋白激酶(AMPK)依赖途径	改善高血糖状态、胰岛素敏感性、葡萄糖摄取、AMPK活化水平;通过激活AMPK减轻小鼠细胞的葡萄糖毒性。
黄芪多糖(Chen, W;et al。2015)	糖尿病性心肌病	16周	MHC-PPARα转基因雄性小鼠/H9c2细胞	通过下调心脏ppar α介导的调控途径。	预防心肌甘油三酯积累及心功能障碍;减少游离脂肪酸的利用;增加葡萄糖摄取;下调参与ffa氧化的PPARα基因调控通路正常抑制参与葡萄糖摄取和氧化的PPARα靶基因。
(许，C，)et al。2017)	2型糖尿病	8周	ob /老鼠ob / T细胞	通过改善异常的免疫和代谢稳态。	使血糖和胰岛素水平正常化;增加Acrp30的表达;减少脂肪堆积和脂肪生成;促进葡萄糖摄取;降低Ile、腺苷、TC;ob/ob小鼠肝脏及VAT中GIn水平升高;促进促炎细胞因子向抗炎细胞因子的转变;抑制T淋巴细胞增殖;增强Tregs分化;抑制dc成熟; Attenuating DCs-stimulated T cells proliferation and secretion of IL-12p70 cytokine from DCs; Promoting the interaction of DCs with Tregs.
瓜蒌的格言。
丝瓜凝集素(建东路;et al。2018)	糖尿病肾病	8周	STZ大鼠/ HK-2细胞	通过抑制LOX1/NFκB /caspase-9信号通路。	提高hg处理的HK-2细胞活力;抑制细胞凋亡;减轻stz诱导的大鼠肾组织病理损伤及炎症反应抑制IKKβ和NF-κB抑制蛋白(i -κB α)的磷酸化;减少NF-κB核易位(p65);在hg处理的HK-2细胞中抑制p65与CASP9基因的结合抑制CASP9基因的转录;抑制p65和野生型caspase-9构建体而不是突变caspase-9构建体共转染细胞的荧光素酶活性。
五味子属对(Trucz)。Baill
Gomisin N (GN) (荣格，d.y.)et al。2017)	2型糖尿病	6周	HFD肥胖小鼠/ C2C12成肌细胞	通过激活AMPK。	增强AMPK/ACC、Akt的磷酸化;促进C2C12肌管葡萄糖摄取;增加C2C12肌管线粒体生物发生及脂肪酸氧化基因的表达;降低空腹血糖和胰岛素水平;提高葡萄糖耐量;挽救AMPK和Akt磷酸化降低;刺激HFD小鼠骨骼肌线粒体生物发生基因的表达。
五味子水提取物(Park, S;et al。2009)	2型糖尿病	8周	Px大鼠/ NCI-H716细胞	通过加强胰岛素的作用。	改善Px大鼠口服糖耐量试验的糖耐量细胞增生增加;升高胰岛中IRS2和PDX-1的表达。
Gomisin N (Arulkumar, N);et al。2018)	2型糖尿病	6周	HFD肥胖小鼠/ HepG2	通过抑制cb1r诱导的内质网应激，改善胰岛素抵抗和糖异生。	逆转2- ag介导的效应;改善2- ag介导的胰岛素信号损伤;通过下调脂肪生成和糖异生基因抑制2- ag诱导的HepG2细胞内甘油三酯积累和葡萄糖生成减少hfd诱导的FBG和胰岛素水平升高;下调hfd诱导的肝脏CB1R、内质网应激标志物、神经酰胺合成基因、糖异生基因的表达。
景甜;et al。2018)	糖尿病性心肌病	2个月	db/db小鼠/ H9C2心肌细胞	通过改善线粒体脂质代谢。	糖尿病引起的心肌肥大和舒张功能障碍的恢复;修复线粒体结构和功能;提高SIRT1和p-AMPKα蛋白水平;乙酰化- pgc -1α和解偶联蛋白2蛋白表达降低;恢复糖尿病心脏和H9C2心肌细胞NRF1和TFAM水平的耗竭。
薯蓣属opposita研究
处置85e(彭桂英，et al。2011)	糖尿病血管并发症	8周	衰老诱导的糖尿病小鼠/ npc	通过hgf诱导的自噬-溶酶体途径增强AGEs的清除。	增强肝细胞内皮细胞中AGEs的内吞降解活性npc中HGF表达水平与AGEs清除能力呈正相关;增加肝脏HGF信使RNA表达水平;降低糖尿病小鼠血清AGEs水平;改善视网膜和肾脏的功能
毛皮asphodgfoides知母。
知母提取物(TFA)(韩军;et al。2015)	2型糖尿病	7天	STZ大鼠/小鼠3T3-L1前脂肪细胞和lkb1缺陷Hela细胞	通过介导AMPK的激活。	增强外源性胰岛素的降糖作用降低空腹血糖、血清胰岛素水平;增加KK-Ay小鼠产生胰岛素的β细胞的大小和数量;提高葡萄糖输注率;在3T3-L1细胞中增加AMPK及其下游靶点ACC的磷酸化;以与lkb1无关的方式激活AMPK。
葛根(Willd)。Ohwi
葛根根提取物(孙，冉，et al。2019)	2型糖尿病	没有提到	STZ大鼠/ HepG2细胞	通过抑制PTP1B。	具有较高的PTP1B抑制活性，IC50;使葡萄糖摄取增加两倍;降低血糖(AUC)。
赵文文;et al。2019)	糖尿病血管损伤	7周	STZ鼠/ huvec	通过减少氧化应激，	降低血清胰岛素、NO、H2O2、MDA、sICAM-1、s-VCAM-1水平;SOD和CAT水平升高;改善主动脉病理改变;抑制主动脉ICAM-1、VCAM-1、NOX2、NOX4表达升高;抑制hg诱导的内皮ROS形成、ICAM-1、VCAM-1、NOX4表达、单核细胞内皮粘附。
杨智英，杨志英，et al。2011)	2型糖尿病	3周	db/db小鼠/ C2C12细胞	通过缓解内质网应激。	抑制tnf -a刺激的IKKb/NF-κB信号传导减轻HepG2细胞内质网应激;降低FBG和HbA1c水平;改善餐后血糖水平;提高胰岛素敏感性;降低血浆游离脂肪酸、TG、TC。
葛根素陈秀芳;et al。2018)	2型糖尿病	4周	STZ大鼠/ L6骨骼肌细胞	通过提高胰岛素敏感性。	增强μ-阿片受体的表达和磷酸化;糖尿病大鼠骨骼肌中胰岛素刺激的葡萄糖转运蛋白4向质膜转运的增加。
葛根素(黄，方，et al。2012)	内皮胰岛素抵抗	没有提到	更不用说huvec了	通过抑制炎症和减轻内皮胰岛素抵抗。	抑制IKKb/NF-kB活化;降低TNF-a和IL-6的产生;下调相关基因过表达;减弱pa诱导的IRS-1 S307位点磷酸化;改善胰岛素介导的IRS-1酪氨酸磷酸化增加胰岛素介导的NO生成

化学的研究
黄芪(费)。邦基集团
提取	主题	通路	结果
黄芪甲苷(Motomura, K;et al。2009)	糖尿病肾病	通过抑制AGEs	抑制CML和戊苷的形成;黄芪甲苷V的抑制作用最强。
精炼- jq (JQ-R) (Chang, yyx，et al。2015)	糖尿病	通过有效的抗糖尿病活动。	清除自由基;抑制α-葡萄糖苷酶、醛糖还原酶、α-淀粉酶和脂肪酶。
Yuye煎煮
刘，J;et al。2014)	糖尿病	通过温度相关迁移度量表	通过修正，在温度相关迁移率尺度下实现了MEKC分离体系条件的优化 对于粘度变化;以更明显的方式监测操作温度的影响。
薯蓣属opposita研究。
林银秀，et al。2016）	2型糖尿病	通过DPP-IV抑制。	降低血糖和DPP-IV活性曲线下面积(AUC0 ~ 120);升高血胰岛素的AUC0 ~ 120。
毛皮asphodgfoides知母。
芒果苷(林爱华;et al。2019)	2型糖尿病	通过建立快速、可靠、灵敏的LC/MS-MS方法	组织分布研究结果表明，芒果苷在血浆和组织中分布迅速而广泛 不能越过血屏障。
葛根(Willd)。Ohwi
葛根邓文姬;et al。2019)	糖尿病	通过减轻氧化应激，改善胰腺功能。	产生显著的降糖作用;提供出色的肠通透性和上皮转运能力

糖尿病(非特异性)，胰岛素和代谢综合征:风扇et al。多糖DOTP-80来源于薯蓣属opposita土根具有有效的降糖活性[7]。另一项研究表明Discorea甘薯提取物可以改善高脂饮食小鼠的胰岛素抵抗[8]。在果糖喂养的大鼠中，每日剂量为2 mg/kg的黄芪甲苷持续3周可改善代谢综合征和内皮功能障碍[9]。在一项队列研究中，发现黄芪(黄芪)是降低糖尿病酮症酸中毒风险的常用中药之一[10]。

1型糖尿病(T1D):胰岛素是一种由胰腺细胞产生的激素。将葡萄糖转移到细胞中是很重要的，在那里葡萄糖将被储存并进一步用于能量生产。然而，在1型糖尿病中，胰腺β细胞产生很少或不产生胰岛素[11]。

有人建议急性给药薯蓣皂苷元，一种化合物薯蓣属可通过增加1型糖尿病大鼠肌肉类固醇生成来降低高血糖[12]。尿囊素，另一种活性成分薯蓣属甘薯，可改善β-细胞维持大鼠正常血浆胰岛素和葡萄糖水平的功能[13]。另一项研究也表明尿囊素可通过增加糖尿病大鼠肾上腺分泌β-内啡肽来增加肌肉中GLUT4基因的表达[14]。发现葛根素从葛根(Wild.)可以促进链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠胰岛素表达，改善代谢功能[15]。另一项研究表明，水提取物国内外葛根tuberosa块茎可通过下调β细胞凋亡来预防stz诱导的糖尿病[16]。

二型糖尿病(T2D):2型糖尿病是最常见的糖尿病类型。它的特点是胰岛素抵抗，即人体不能完全对胰岛素作出反应。由于胰岛素不能正常发挥作用，血糖水平不断上升。最后胰腺衰竭，导致高血糖[17]。

陈et al。表明嘉味胶台丸(JWJTW)含有黄芪可通过改善糖尿病大鼠β细胞功能和降低胰岛素抵抗来改善T2D[18]。黄芪多糖(APS)是一种重要的生物活性成分黄芪。有报道称，APS可调节KKAy小鼠胰岛素抵抗骨骼肌部分胰岛素信号通路[19]。

在香港et al。表示,五味子属对水果补充的韩国米饼干dasik (RCD)具有降脂和抗糖尿病作用[20]。发现一种酸性多糖五味子属对通过调节凋亡相关蛋白表达，减轻氧化应激损伤，对T2D大鼠有治疗作用[21]。一种水溶性多糖(SSPW1五味子属对对T2D大鼠具有抗氧化作用和抗糖尿病作用[22]。另一项研究表明，五味子对油脂可以通过增强胰腺的抗氧化能力来改善胰腺β细胞的功能[23]。

吴et al。研究表明，C57BL/6小鼠在高脂肪饮食中添加山药薯蓣皂苷135天后，体重增加减少，糖耐量受损得到改善[24]。日剂量为8.02 g /kg的功能性配方日粮，包括薯蓣，持续10周可改善胰岛素敏感性、肝葡萄糖激酶活性和抗氧化活性[25]。Carassius auratus同时含有薯蓣的复方对T2D小鼠多元醇通路有抑制作用[26]。结果表明d . opposita针刺多糖-锌包合物可降低T2D大鼠血糖和胰岛素水平[27]。

久保et al。报道称,Puerariae红花提取物减轻了西方饮食负荷和自发性肥胖小鼠的代谢性疾病，这是2型糖尿病的动物模型[28]。葛根素(PUE)是从根中提取的一种天然的类黄酮葛根。既往研究表明，PUE通过增加糖尿病大鼠骨骼肌线粒体氧化能力和生物发生来促进脂肪酸氧化[29]。最近的研究证实，糖苷糖醛酸转移酶1a1和1a7的上调参与了T2D大鼠PUE药代动力学的改变[30]。芪健合剂，一种新型中药配方，含有葛根可以通过改变代谢物谱和肠道微生物群来缓解T2D[31]。葛根胶台丸(GGJTW)配方，由国内外葛根蒙大拿var. lobata (Willd.)通过BAs与糖脂代谢状态的密切相关，显示出降糖作用[32]。有研究认为，另一种名为参珠调脾颗粒的中药配方通过调节肠道微生物群来改善T2D大鼠的代谢[33]。

糖尿病肾病:糖尿病肾病(DN)是糖尿病的主要并发症之一，是终末期肾脏疾病(ESRD)的主要原因。它是一种进行性疾病，其特征是尿白蛋白排泄增加和肾功能下降[34]。

黄芪甲苷(Astragaloside IV, AS-IV)来源于黄芪,一种在中国广泛使用的草药。王et al。AS-IV通过抑制内质网应激来减轻STZ大鼠的蛋白尿[35]。另一项研究发现AS-IV通过抑制NF-κB介导的炎症基因表达改善STZ大鼠肾损伤[36]。据王说et al。AS-IV以40 mg/kg /天的剂量给药糖尿病小鼠，连续10周可通过影响TGF-β/SMADS信号通路，下调TGF-β1、SMAD2/3和α-SMA表达来延缓肾纤维化进程[37]。提出了一种新型的肾保护化合物，该化合物由黄芪和田七可协同保护stz诱导的糖尿病大鼠足细胞损伤[38]。

结果表明瓜蒌凝集素通过调节M1/M2表型巨噬细胞之间的平衡改善stz诱导的肾损伤[39]。张et al。观察到,五味子属对水果提取物可减轻stz诱导的糖尿病大鼠蛋白尿并保护足细胞完整性[40]。另一项研究显示，五味子乙醇提取物可预防肾间质纤维化[41]。

菝葜根茎皂苷元是菝葜根茎中的主要皂苷元考察知母邦吉。研究表明，它可以通过抑制NLRP3炎性体激活和age - rage相互作用，显著改善大鼠DN[42]。

PTY-2是块茎的活性成分国内外葛根tuberosa。根据Yamini的说法et al。，可通过上调糖尿病大鼠肾脏基质金属蛋白酶-9的表达来减轻糖尿病肾病[43]。在舒克拉的另一项研究中et al。PTY-2对DN具有抗氧化和抗凋亡作用。随后，同一组发现PTY-2通过抑制HIF-1a和VEGF的表达，从而恢复nephrin的表达，减轻慢性高血糖引起的肾损害，延缓DN的发展[44]。还发现PTY-2通过抑制PKC-a和NF-κB通路抑制iNOS和IL-6治疗DN[45]。另一项研究表明，PUE通过减弱氧化应激来保护DN[46]。葛根山楂合剂可通过降低AKT/PI3K抑制DN[47]。

糖尿病性视网膜病变糖尿病引起的糖尿病视网膜病变涉及视网膜毛细血管、小动脉和小静脉。伴小血管渗漏或闭塞[48]。

剑et al。发现复方血栓通胶囊中含有黄芪，可减轻stz诱导的大鼠视网膜病变[49]。

糖尿病眼病:糖尿病性眼病是由糖尿病引起的一种疾病。它损害患者的视力，甚至导致失明[50]。

结果表明考察知母根茎可抑制stz诱导的糖尿病大鼠糖尿病性眼病的进展[51]。张et al。PUE可通过Nrf2/HO‑1信号通路阻止糖尿病大鼠白内障的发生和进展[52]。

糖尿病心肌病:糖尿病性心肌病(DCM)是一种以左心室肥大、心肌纤维化、心肌功能受损为特征的糖尿病相关并发症，是发病率和死亡率的主要原因[53]。

Chen的研究et al。透露,黄芪多糖通过抑制心脏糖化酶激活来抑制仓鼠DCM[54]。还证明了黄芪多糖可改善ppraa介导的DCM脂肪毒性[55]。余et al。葛根提取物可通过减轻stz诱导的糖尿病小鼠氧化应激来防止心肌凋亡[56]。最近,郭et al。表明PUE通过上调血管内皮生长因子A/血管紧张素- 1和抑制细胞凋亡来减轻糖尿病大鼠缺血/再灌注诱导的心肌损伤[57]。

另外配C认知障碍:糖尿病和胰岛素抵抗会影响中枢神经系统以及认知和记忆障碍的发展，从而降低糖尿病患者的生活质量[58]。

黄芪多糖(APS)是植物的活性成分黄芪。Liu的研究发现et al。证明APS可以通过改变糖尿病小鼠的肠道微生物群来改善认知功能障碍[59]。微暗的et al。还发现黄芪多糖可以改善stz诱导的糖尿病大鼠的记忆。这与其对糖脂代谢、抗氧化活性和胰岛素抵抗的影响有关[60]。此外，刘et al。研究表明，母藤总皂苷通过减少大脑中的β淀粉样蛋白，减轻了大鼠糖尿病相关的认知能力下降[61]。

基于单元的研究:12项基于细胞的研究调查了其对糖尿病及其并发症的影响(表7)。

糖尿病(非特异性)、胰岛素和代谢综合征:尿囊素是山药的一种活性成分。尿囊素可以激活I_{2 b}R增强细胞对葡萄糖的吸收。因此，它可能成为抗糖尿病治疗的新靶点[62]。Kakkalide是从花中提取的主要异黄酮葛根。张et al。Kakkalide通过影响胰岛素受体底物1(IRS-1)功能，抑制活性氧(ROS)相关炎症，改善胰岛素抵抗性内皮功能障碍[63]。

2型糖尿病:研究表明黄芪多糖通过激活3T3-L1脂肪细胞AMPK改善胰岛素敏感性[64]。的五味子属在Jin的研究中，多糖还通过上调水鼠肝细胞中GLUT-4的表达来增加葡萄糖消耗et al。[65]。据报道薯蓣属多糖对TNF-α-诱导的小鼠FL83B细胞胰岛素抵抗有抑制作用[66]。

糖尿病性视网膜病变:柯et al。表明黄芪甲苷提取自黄芪,降低了 ller细胞中VEGF的过度表达，减轻了高葡萄糖水平引起的影响[67]。

糖尿病肾病:陈et al。提示黄芪甲苷IV通过阻断HK - 2细胞中的mTORC1/p70S6K信号通路改善高糖诱导的肾小管上皮间质转化[68]。

糖尿病心肌病:黄芪多糖可以通过抑制高糖刺激的H9C2细胞的外源性和内源性凋亡途径来减弱DCM[69]。另一项研究表明，PUE通过ros依赖的氧化途径抑制高糖诱导的Nlrp3炎性体的形成和激活[70]。此外，丹参葛根汤含有葛根已被证明通过MAPK和胰岛素途径对大鼠心肌成肌细胞H9c2具有增殖作用[71]。

糖尿病周围神经病变:糖尿病周围神经病变是糖尿病最衰弱的并发症之一，其特征为轴突变性、脱髓鞘和萎缩[72]。雪et al。表明PUE可能通过抑制细胞凋亡和氧化应激来保护雪旺细胞免受葡萄糖波动诱导的细胞损伤[73]。

糖尿病认知障碍研究表明，菝葜皂苷元(sarsasapogenin, Sar)是一种从海参中纯化的活性成分，可抑制高糖水平诱导的HT-22细胞中a β的过量产生[74]。

动物研究和细胞研究:

糖尿病(非特异性)、胰岛素和代谢综合征:黄芪甲苷通过抑制TLR4/NF-κB信号通路改善血管内皮功能障碍在活的有机体内和在体外[75]。

据黄说et al。例如，葛根素通过IKKβ/ irs -1依赖的方式抑制炎症反应，从而减轻内皮细胞的胰岛素抵抗[76]。

T₂糖尿病:据报道，APS可能潜在地激活肝脏胰岛素信号在活的有机体内和在体外[77]。另一项研究表明，APS可以通过激活AMPK来减轻糖尿病状态下的葡萄糖毒性，恢复葡萄糖稳态[78]。一种中药制剂JQ-R，含有黄芪,明显的抗糖尿病作用在活的有机体内和在体外[79]。另一种汤剂党桂柳黄(DGLHD)通过改善异常的免疫和代谢稳态发挥抗胰岛素抵抗和抗脂肪变性作用[80]。

Gomisin N (GN)是一种木脂素五味子属。荣格et al。GN通过激活AMPK发挥抗高血糖作用[81]。另一项研究表明，GN可防止肝大麻素1型受体诱导的胰岛素抵抗和糖异生[82]。在黄连解毒汤中辅以五味子属对和玉竹主要因此，通过增强胰岛的促胰岛素作用，葡萄糖耐量得到改善[83]。

在汉学方面et al。，中药知母提取物通过激活amp活化的蛋白激酶改善高血糖和胰岛素抵抗在活的有机体内以及在体外[84]。的抗糖尿病潜能葛根Sun证实了根提取物通过促进胰岛素信号传导和抑制PTP1Bet al。[85]。此外，PUE作用于骨骼肌，通过μ-阿片受体改善糖尿病大鼠的胰岛素敏感性[86]。在多种草药提取物中，包括葛根,杨et al。PUE在细胞和动物模型中均有治疗2型糖尿病的作用[87]。

糖尿病肾病:瓜蒌凝集素通过抑制LOX1/NF-κB /caspase-9信号通路减轻DN在活的有机体内和在体外[88]。

糖尿病性心肌病

Chen最近的一项研究et al。表明黄芪多糖以ppar依赖的方式抑制心肌脂毒性在体外和在活的有机体内[89]生麦散，其中包括五味子属对研究表明，通过改善线粒体脂质代谢紊乱，可以缓解糖尿病性心肌病[90]。

糖尿病血管并发症:糖尿病的血管并发症是该病最严重的表现。Dispo85E是根状茎的提取物薯蓣。它可以通过肝细胞生长因子(HGF)诱导的自噬-溶酶体途径增强晚期糖基化终产物(AGEs)的清除，治疗糖尿病血管并发症[91]。另一项研究表明，这对草药的水提取物丹参-葛根通过抑制stz诱导的糖尿病大鼠氧化应激改善糖尿病血管损伤[92]。

化学的研究

糖尿病(非特异性)、胰岛素和代谢综合征:刘的研究et al。揭示了温度相关迁移率理论在分离主要木脂素中的成功应用五味子MEKC中的郁液汤及其方剂[93]。金芪降糖片，是中国传统的抗糖尿病配方，含有黄芪经证实，其具有清除自由基、抑制α-葡萄糖苷酶、醛糖还原酶、α-淀粉酶和脂肪酶的作用，可治疗糖尿病[94]。另一项研究表明，硒层纳米颗粒用于口服给药桑叶和葛根提取物表现出较好的抗高血糖活性[95]。

T₂糖尿病:林et al。对芒果苷单体灌胃后的组织分布进行了研究。中药知母,根状茎Anemarrhenae-Phellodendron采用LC-MS/MS分别测定正常大鼠和2型糖尿病大鼠煎剂的作用。结果显示，与正常大鼠相比，给药相同剂量的糖尿病大鼠胰腺和肠道中的芒果苷分布较低[96]。林et al。报道了由山药薯蓣皂苷水解合成的肽在网上在正常小鼠中显示二肽基肽酶- iv抑制活性并改善口服葡萄糖耐量[97]。

糖尿病肾病:Motomura的一项研究et al。提示黄芪中黄芪甲苷对晚期糖基化终产物的形成有抑制作用，其中黄芪甲苷V的抑制作用最强。因此，它可以用于治疗糖尿病肾病[98]。

人类研究

随机临床试验(RCT):在88项纳入的研究中，只有一项随机对照试验。这项RCT研究纳入了43名新诊断的2型糖尿病患者，他们在研究之前没有使用过任何抗糖尿病药物。然后，他们被随机分为中药组和安慰剂组。中药合剂含有黄芪mambranesceus。结果显示中药合剂可改善2型糖尿病胰岛素抵抗，对糖尿病患者安全有效[99]。

病例对照研究设计:连战的研究et al。从国家健康保险研究数据库(NHIRD)的大病患者登记处检索患者样本记录。根据频率(1:4)匹配的病例-对照设计，将2000-2011年T1DM患者分为病例(中医使用者)和对照组(非中医使用者)。分析中药治疗对T1DM患者的影响。对所有原因的糖尿病酮症酸中毒发生率和每年急诊和住院费用也进行了评估。结果表明，中医药可能对TIDM的管理产生实质性的积极影响[100]。

回顾性队列研究和动物研究:罗et al。通过回顾性队列研究，分析台湾地区2型糖尿病患者中草药的使用情况，结果显示Trichosanthes kirilowii Maxim。(TK)是最常用的中草药。一项动物研究表明，TK蛋白以剂量依赖的方式增强葡萄糖的清除[101]。

讨论

成分:根据古代医学文献《益血中西医结合录》，YYD的成分为30g (山药对面是大黄。）;15克(黄芪(费)。知母);18g (毛皮asphodgfoides知母);9 g (五味子属对(Turcz)。Baill);9 g (瓜蒌格言。);6克(家禽Brisson);4.5 g (葛根(Willd)。Ohwi)。草药的重量比是20:10:12:6:6:4:3。

剂量:在动物研究中，草药或配方的剂量在每天0.5 mg/kg至12.15 g/kg之间。在随机对照试验中，给药剂量为9mg /天。在所有的人类、动物和细胞研究中，82篇论文中只有4篇没有提到所使用的剂量。95.1%的论文明确说明了使用的剂量。

持续时间在所有的人类和动物研究中，70篇论文中有3篇没有提到研究的持续时间。95.7%的论文明确了工期。在动物实验中，治疗时间从2天到100天不等。在RCT中，治疗时间为3个月。

毒性没有研究表明草药或配方有毒性。在人体试验中没有毒性的报道。

研究质量:所有的人类、动物和细胞研究都表明，如果使用配方，则每种草药的比例。所有的研究都说明了其来源、提取方法和各成分的成分。然而，一些研究没有提供制药公司的名称和实验中使用的浓缩片的批号。在所有被检查的研究中只有一项随机对照试验。这项随机临床试验没有说明后续研究的细节。随机化的方法和安慰剂的细节没有明确说明。未来应该有更多设计良好的随机对照试验，以提供更多更有力的证据。

YYD的统计YYD中有七种草药。所有草药都有研究论文，除了家禽Brisson。其中，研究论文数量最多的是(30.7%)黄芪(鱼类)知母。和葛根(野生)Ohwi。T2DM的研究最多(37.5%)，DN的研究最多(19.3%)(表5)。

88篇论文中有49篇(55.7%)报道了动物研究。大约20.5%的论文是基于动物和细胞的论文(表6)在活的有机体内和在体外研究对所涉及的信号通路提供了更全面的见解。对几种糖尿病并发症的保护作用在在活的有机体内和在体外模型。

结论与未来展望

YYD中的各种草药通过不同的信号通路显示其抗糖尿病活性，如图1所示。在复方水平上，YYD中除家禽，家禽，布里森由于没有研究，它可以通过不同的机制治疗糖尿病及其并发症。YYD中不同药材中一些重要化合物的化学结构如图2所示。因此，YYD治疗糖尿病及其并发症有强有力的证据。由于YYD及其成分没有毒性或过敏作用，与西药联合使用可以作为减轻糖尿病并发症的替代方法。然而，在转化为临床实践之前，需要进一步的研究。我们的综述表明，YYD及其草药可以通过多种信号通路改善糖尿病及其并发症。它可能为治疗糖尿病及其并发症提供新的治疗途径。此外，未来还需要来自设计良好的随机对照试验的令人信服的证据。

图1所示。治疗糖尿病及其并发症的药用植物及其作用机制

图2。不同药材中一些重要化合物的化学结构

利益冲突

作者无利益冲突需要申报

致谢

本研究由香港政府创新及科技支援计划(项目编号:UIM/321)及香港大学基础研究种子基金(项目编号:201611159232)资助。创始人在这篇文章的计划、分析或写作中没有任何作用。

作者的贡献

Kalin YB ZHANG和Sydney CW TANG构思并设计了这项研究。Jack H WAN起草了手稿。林健，宋涛，何佩萍，梁丽玲，方丽丽，刘国基，黄超，黄奕云，校订论文及校核会议。张志军、施益刚教授中医理论。George PH LEUNG, YG SHI, Calvin KF LEE, WAN H, TB NG和JF Wang审查和编辑手稿。所有作者都阅读并认可了稿件。

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