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摘要

背景:为了减少对胸部成像中发现的非癌性肺结节的过度诊断和过度治疗，需要一种准确的非侵入性和易于管理的检测，以经济有效的方式在仍有可能进行治疗干预的早期阶段协助发现和诊断癌症。

客观的:在临床经验项目中评估一种新的基于血浆的多蛋白检测的结果。

方法:在clia认证的实验室使用这种新型血液测试对54个连续血浆样本进行了评估。所有样本均来自25岁及以上的吸烟者，且有一个直径0.4 - 3cm的不确定肺结节。

结果:患者平均年龄65.5岁，平均结节大小1.0 cm。男性26例，女性占52%。在54项测试中，有23人的检测结果被确定在较低的恶性肿瘤风险范围内(评分≤49)。根据VA临床模型计算，42例患者的试验前概率处于中等风险范围。在这些患者中，有22例恶性肿瘤风险较低(52%)。

结论与临床实践中目前的方法相比，通过识别良性结节，不确定肺结节患者的风险分层似乎得到了加强。我们假设良性疾病患者可能从该试验中受益最大，避免不必要的后续过度治疗，如肺活检或支气管镜检查，同时提高患者的护理质量，降低这些手术的相关风险和成本。提供者和他们怀疑患有肺癌的患者可以考虑在进行更积极的干预之前使用这种新的检测方法。

关键字

血浆复合蛋白检测，肺结节处理，VA临床因素模型

简介

肺结节管理的决定是基于现有测试的诊断率，以估计结节是恶性的可能性。临床敏锐和/或验证的概率计算器目前用于指导个体化管理患者的风险，其结节是恶性的。这些估计的风险可以分为低概率、中等概率或高概率类别，这些类别与建议管理的路径相关(图1)[1]。

图1所示。预估癌症(pCA)的检测前概率有助于临床下一步的工作。

非常小的实性肺结节发生恶性肿瘤的可能性很低，目前还没有针对这些结节的有效诊断方法。因此，建议采用CT成像监测。同样，持续性亚实性结节通常代表侵袭前腺癌，发展非常缓慢。由于辅助成像和非手术活检诊断亚实性结节的成功率较低，因此此类结节经常以CT成像检查间隔时间和持续时间，以反映其惰性性质。

手术切除提供了明确的诊断，但仅用于恶性概率高的肺结节，因为手术具有最大的潜在危害，而对于良性结节来说是不必要的。

使用已发表的风险计算器定义为5-65%的恶性概率为中等风险结节，几乎占胸部CT扫描确定的肺结节的一半。由于考虑到肺癌，这些结节需要进一步的诊断评估。辅助检查正电子发射断层扫描(PET)成像或针活检可以帮助描述结节的中等恶性概率。然而，PET成像的费用、低特异性和低收率以及针活检的潜在并发症影响了这些方法的有效性。即使是这些微创手术也有很大的风险，会给患者带来焦虑，而当进行活检时，诊断评估的成本会增加28倍[2,3]。

最近的一篇文章强调了一种新型的、多重的血浆蛋白标记作为风险评估工具[4]的临床验证和性能。作者通过VA临床因素模型(VA模型)[5]确定了该检测方法能够帮助正确识别肺结节恶性肿瘤的风险，该肺结节属于肺癌的不确定中间风险范围。在独立验证队列中，根据VA模型计算，68例标本具有中等风险恶性肿瘤预试验概率。基于生物标志物算法的测试正确地识别了65%(44个样本)的中等风险样本具有较低风险(n = 16)或较高风险(n = 28)。该测试显示，在癌症患病率为25%[7]的预期使用人群中，敏感性为94%，阴性预测值(NPV)为94%[6]。几乎所有受试者(98%)都患有早期疾病，诊断为肺癌I期或II期[4]。

这种新型血液检测在准确识别低风险肺癌患者方面表现出了疗效，从而排除了高风险和昂贵的激进治疗的必要性。该测试有可能帮助临床医生更准确地描述当前吸烟者的放射学上不确定的肺结节，并有助于支持更明智的临床决策，对患者的肺结节[4]进行侵入性评估。

材料与方法

血浆样本(K₂EDTA)由抽血师按照管道制造商的说明通过静脉穿刺获得，并倒入运输管道中，用冰袋过夜运输到clia认证的实验室。所有后续工作均由clia认证实验室的工作人员完成。实验室收到的样品被检查信息的完整性和完整性。所有54个样品加入实验室数据库，然后分成9等份(30至50 μ L)，任何其他样品留在传输管中。分配器和输送管保存在-80°C。在clia认证的实验室中，使用建立的REVEAL测试程序对样品进行解冻测试，然后进行数据分析，以获得前面描述的[4]的风险评分。化验结果在收到样品后大约一天返回给订购的临床医生。

结果

表1总结了来自个别患者的54份血浆标本的人口学特征。REVEAL风险评分范围从8到94，其中23个样本被确定为风险较低，31个样本被确定为风险较高，与验证的临界值50[4]相比。使用VA临床因素模型，一个样本具有低预测

表1。样本集人口统计

	所有的样品	揭示较低的风险(< 50)	揭示高风险(≥50)	弗吉尼亚州检测前 概率 中间(565%)	弗吉尼亚州检测前 概率高 (> 65%)
年龄，平均(SD)[范围]年
总计	65.3 (10.3) (30 - 88)	62.9 (11.1) (30 - 79)	67.1 (9.6) (50 - 88)	65.1 (8.1) (44 - 79)	69.2 (12.5) (50 - 88)
男性	63.9 (11.1) (30 - 81)	62.8 (11.5) (90 - 79)	66.4 (10.6) [53 - 81]	64.5 (8.5) (44 - 79)	71.0 (11.8) (58 - 81)
女	66.6 (9.6) (50 - 88)	63.0 (10.6) [51 - 75]	67.4 (9.4) (50 - 88)	65.9 (7.9) [51 - 78]	68.5 (13.4) (50 - 88)
结节大小，平均(SD)[范围]厘米
总计	1.05(.64点)(0.4 - -3.0)	0.67 (0.28) (0.4 - -1.3)	1.33 (0.69) (0.48 - -3.0)	0.82 (0.39) (0.4 - -2.0)	1.93 (0.68) (0.9 - -3.0)
男性	0.96 (0.51) (0.4 - -2.5)	0.73 (0.28) (0.4 - -1.3)	1.48 (0.55) (0.9 - -2.5)	0.87 (0.42) (0.4 - -2.0)	1.70 (0.70) (1.2 - -2.5)
女	1.12 (0.74) (0.4 - -3.0)	0.44 (0.05) (0.4 - -0.5)	1.27 (0.74) (0.48 - -3.0)	0.76 (0.35) (0.4 - -1.6)	2.03 (0.70) (0.9 - -3.0)
预测概率，平均值(SD)[范围]
总计	48 (19.9) (3 - 94)	38 (16.6) [3-59]	57 (17.2) (25 - 94)	42 (14.5) (8 - 65)	75 (8.4) (68 - 94)
男性	45 (19.1) (3 - 82)	37 (16.9) [3-59]	61 (13.6) [42 - 82]	42 (14.8) (8 - 63)	74 (7.2) (68 - 82)
女	51 (20.5) [14 - 94]	30 (15.3) [14-48]	56 (18.5) (25 - 94)	42 (14.7) [14 - 65]	76 (9.3) (68 - 94)
分数，平均值(SD)[范围]
总计	54 (20.2) (8 - 94)	35 (10.3) [8-48]	68 (12.6) (50 - 94)	48 (15.4) [15 - 81]	79 (10.9) (57 - 94)
男性	44 (17.6) (8 - 91)	35 (10.4) [8-48]	64 (13.0) [51 - 91]	41 (12.3) [15 - 68]	73 (17.1) (57 - 91)
女	63 (17.8) [22 - 94]	36 (11.4) [22-46]	69 (12.5) (50 - 94)	56 (15.1) [22 - 81]	82 (8.0) (68 - 94)
样本数目(n)
总计	54	23	31	42	11
男性	26	18	8	22	3.
女	28	5	23	20.	8

癌症概率(pCA)， 42个样本计算为中危恶性肿瘤预测概率，11个样本计算为高危恶性肿瘤预测概率。在42个具有中等风险恶性肿瘤预测试概率的样本中，22个样本通过新型血液测试风险较低，20个样本风险较高。

有趣的是，虽然在恶性肿瘤组中危前测概率中，男性和女性样本数量大致相当，但在新型血液检测中，女性样本在高风险类别中的比例(82%，23/28样本)高于男性样本(31%，8/26样本)。与男性样本(69%，18/26样本)相比，女性样本(18%，5/28)被确定为低风险类别。这与女性受试者的总体结节大小(平均1.12,SD 0.74，范围0.4-3.0 cm)普遍大于男性受试者(平均0.96,SD 0.51，范围0.4-2.5 cm)一致。值得注意的是，在低危组和高危组中，男性受试者的结节一般都比女性受试者大，但高危组中女性受试者的数量较多，使得女性受试者的平均结节大小大于男性受试者的平均结节大小。

有趣的是，当与传统的风险因素相结合时，参与临床经验计划的医生报告说，较低的风险评分提供了他们和患者采取连续监测方法所需的信心。同样，较高的风险评分，结合患者的综合病史和身体状况，鼓励医生建议进一步评估。

讨论

绝大多数(96.4%)通过筛查胸部CT发现的不确定肺结节(IPN)是良性的，但目前区分良恶性结节的预测工具并不理想，导致大量更频繁的后续CT扫描和不必要的侵入性手术，随之而来的发病率和罕见的死亡率，焦虑和浪费的医疗保健支出——在美国高达280亿美元/年。对IPN的不正确评估导致的危害包括焦虑、为良性结节进行不必要的开胸手术的高比率以及在随访期间错过治疗机会导致死亡[8]。因此，一种新的思维模式可能是必要的。(图2)。

图2。新范式

霍和同事最近对344,510名患者的研究结果表明，对肺异常进行的诊断程序与发生并发症的风险比以前认为的要高。在一个先进技术和日益老龄化和慢性危重症人群的时代，临床医生需要继续仔细评估肺部病变诊断程序后可能发生的风险。同样重要的是要考虑手术的好处和诊断率，特别是因为在诊断手术量较低的中心，或在无法提供侵入性较低但仍能提供诊断的手术时，并发症的数量和相关费用较高。

Deshwal和他的同事报告说，支气管镜检查的价值有限，但它经常被用于肺结节的风险评估。新技术的出现，包括径向探针EBUS、虚拟支气管镜和电磁导航支气管镜，可能会推动支气管镜在评估不确定肺结节中的应用增加。尽管一些研究表明，在这些工具的指导下进行支气管镜检查对IPN有更高的诊断率，但一项荟萃分析发现，合并诊断率仅为70%。这些作者建议，在期望高价值和高成本效益的护理[9]的年龄，应谨慎使用常规支气管镜评估周围结节。

另一篇最近发表的文章阐明了介入肺脏学(IP)计划和专门的肺结节诊所对三级转诊医院手术良性切除率的影响。这一最先进的方案能够将良性肺切除术从24%持续减少到12%，作者假设这可能与诊断性手术[9]的减少有关。这些结果强调，预测肺癌的风险是一项艰巨的任务，过度诊断是一个严重的问题。一种更有效和更具成本效益的策略，可以避免诊断延误，减少辐射暴露，并减少侵入性手术的需要，将对患者管理产生显著的积极影响[10]。

在管理IPN时，另一个重要的考虑因素是患者的痛苦。维纳和他的同事报告说，几乎每个患有结节的人都有遭受心理伤害的风险。大多数IPN患者接受的是射线监测，而不是活组织检查，这让他们在几个月或几年的时间里都不确定自己是否患有癌症。用事件影响量表进行测量，作者发现50%的患者报告至少有轻度痛苦，24%经历中度或重度痛苦。他们发现临床医生低估了痛苦，或者没有根据它来指导管理决策。此外，大多数患者不了解监测通常限制在2年;对评估计划的不理解也可以解释患者经常不遵守监测计划[11]的发现。

与激进的诊断程序不同，非侵入性抽血是安全、简单的，并且不受从业者技能的不适当影响。一旦胸部成像发现可疑病变，可以通过简单的抽血进一步确认其性质，并在clia认证的实验室收到样本后一天返回结果。

为了解决大量的假阳性结果，有效的排除试验将是管理IPN的宝贵帮助。Trivedi及其同事[4]报道的新型血浆蛋白检测的性能表明，它可以指导临床医生和患者进行放心、观察等待，或尽早进行活检或切除，从而减少焦虑、成本、过度诊断和通常与肺癌筛查相关的不确定性。

Trivedi和同事[4]指出血浆蛋白生物标志物检测的假阴性率为3%。即使患者得到的结果表明风险较低，他们也不太可能完全出院。相反，他们可能会被要求以较长时间间隔返回进行后续CT扫描，而不是在没有测试结果的情况下进行。以血液为基础的检测方法，如所描述的，由于易于获取而具有吸引力。这是一种准确、省时、经济有效的方法，可以帮助评估和描述不确定的肺结节，因此临床医生和患者可以对下一步可能采取的步骤做出更明智的决定。

在临床经验项目中，基于血液的测试似乎提供了重要的、额外的信息，可用于修改患者的管理。这对于中等风险结节患者尤其重要，因为他们可以从额外的风险分层工具中受益，以确定哪些人确实需要更积极的评估，以及哪些人需要低风险的方法。在临床经验项目中有中等风险恶性肿瘤预测试概率的42个样本中，新方法将22个样本分类为低风险，20个样本分类为高风险。因此，风险评估工具有可能帮助临床医生更准确地描述影像学上不确定的当前吸烟者肺结节。

根据已发表的“排除测试”的表现，患者接受的结果表明风险较低(测试得分为49分或更低，满分为100分)，其结节为恶性[4]的概率为94%。这些信息可以帮助患者和提供者做出更明智的决定，采用连续监测方法，避免侵入性测试的成本和风险，并减少不确定性的心理负担。

限制

尽管基于血液的生物标记物检测在区分恶性和良性病变方面显示出了有希望的结果，但还需要进一步的研究来更广泛地评估该检测对临床决策的影响。理想情况下，需要长期随访，包括使用该测试预防的肺癌死亡率，以进一步验证这是一种有效的肺癌风险评估。

血浆蛋白特征也应该在所有种族中更直接地评估，以及可能影响测试表现的特定情况，如肥胖及其促炎状态，类固醇使用等。最后，未来的临床研究需要进一步确定该检测在准确识别最有可能从连续监测或早期治疗中受益的患者方面的价值，同时降低假阳性结果、不必要的干预以及相关的发病率和医疗成本。

结论

这里我们报告一个临床经验项目的结果。这种新颖的、多重的血浆蛋白检测方法可作为临床医生鉴定不确定肺结节的非侵入性风险评估工具。当该试验结果与传统的临床危险因素(即患者病史)相结合时，与临床实践中目前的方法相比，不确定肺结节的风险分层可能得到改善。我们假设，该分析将显著降低医疗保健系统的成本，同时进一步提高患者的护理质量。提供者和患者可以考虑在对患者的不确定肺结节进行侵入性评估之前使用这种新颖的检测方法。

致谢

我们非常感谢所有参与我们临床经验计划的临床医生和患者，以及整个MagArray, Inc.的工作人员在实验室的帮助。

披露的信息

MagArray, Inc.为本文报道的工作提供了全部资金支持。没有合著者有任何财务披露或利益冲突需要报告。

参考文献

1. Mazzone PJ(2019)评价肺结节的分子生物标志物。《柳叶刀呼吸医学》7: 297 - 298。(Crossref)
2. Lokhandwala T, Bittoni MA, Dann RA, D’souza AO, Johnson M，等(2017)肺癌诊断评估费用:医疗保险索赔分析。临床肺癌18: e27-e34。(Crossref)
3. Gareen IF, Duan F, Greco EM, Snyder BS, Boiselle PM，等。(2014)国家肺筛查试验中肺癌筛查结果对参与者健康相关生活质量和状态焦虑的影响。癌症120: 3401 - 3409。(Crossref)
4. Trivedi NN, Arjomandi M, Brown JK, Rubenstein T, Rostykus AD，等(2018)使用一种新的基于血浆蛋白的生物标志物检测不确定肺结节的风险评估。Biomed Res clinin Prac3: 1 - 8。
5. Gould MK, Ananth L, Barnett PG，退伍军人事务SNAP合作研究组(2007)评估孤立性肺结节患者肺癌预检测概率的临床模型。胸部131: 383 - 388。(Crossref)
6. 霍杰，徐勇，Sheu T, Volk RJ, Shih YT(2019)社区环境肺异常侵入性诊断程序相关的并发症发生率和下游医疗费用。美国医学会实习生179: 324 - 332。(Crossref)
7. Tanner NT, Aggarwal J, Gould MK, Kearney P, Diette G，等(2015)社区肺科医生对肺结节的管理:一项多中心观察性研究。胸部148: 1405 - 1414。(Crossref)
8. Massion PP, Walker RC(2014)不确定的肺结节:患肺癌或发展肺癌的风险?癌症预防措施7: 1173 - 1178。(Crossref)
9. Deshwal H, Avasarala SK, Ghosh S, Mehta AC(2019)支气管镜检查的忍耐。无理由适应症综述。胸部155: 834 - 847。(Crossref)
10. 张晓明，张晓明，张晓明，等。(2019)肺部介入治疗对非治疗性肺切除术的影响。支气管病学肺间质[印刷前Epub](Crossref)
11. Wiener RS, Gould MK, Woloshin S, Schwartz LM, Clark JA(2012)未知:患者对不确定肺结节监测的看法。健康的期望18: 355 - 365。(Crossref)
12. Mazzone PJ, Sears CR, Arenberg DA, Gaga M, Gould MK，等(2017)评估肺癌早期检测的分子生物标志物:生物标志物何时可用于临床使用?美国胸科学会官方政策声明。J呼吸急救医疗吗196: e15-e29。(Crossref)