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摘要

尽管FLT-3-或IDH-1/2-抑制剂等靶向治疗进入了一个新时代，但蒽环类药物和阿糖胞苷(DA)诱导治疗(IT)仍然是急性髓性白血病(AML)治疗的主要方法。在这项回顾性研究中，我们调查了2013年至2018年在我院连续治疗的109例aml患者诱导失败(IF)的可能危险因素。我们根据ELN分类(有利[n=15]、中等[n=56]、高风险[n=38])、流式细胞术检测的双克隆AML的发生情况和髓外AML表现，对所有诊断时的患者进行CMV igg状态、ldl值、血小板计数、骨髓细胞计数(BM)、Sorror合并症评分(范围0-6)、年龄(>70岁)、细胞遗传学危险因素评估。43例(39%)患者出现IF。其中38例患者继续接受伊达柔比星和氟达拉滨的补救性治疗(n=30)或直接进行同种异体移植(n=8)，而5例患者仅接受最佳支持治疗。只有年龄>70岁(p=0.020，优势比[OR] 2.5)，细胞遗传学不良风险分类(p=0.014;OR 3.21)， Sorror合并症评分>2，(p=0.019, OR 2.72)， BM中> 40%的blast (p=0.004;OR 3.64)，对DA后IF的发生有影响。IF或不良细胞遗传学且未进行移植的患者预后较差(IF的2年OS为19.4% + 16.8%对86.9% + 7.6%，p=0.0001)。在多变量分析中，单纯OS移植(HR 0.37; [95% CI 0.19-0.76], p=0.007) and blasts >40% in BM (HR 2.24, [95% CI 1.07 – 4.68], p= 0.032), but not IF were identified as independent risk factors.

关键字

诱导失败，急性髓性白血病，危险因素

介绍

46年来，蒽环类药物加阿糖胞苷(DA)诱导治疗一直是急性髓系白血病(AML)患者最常用的治疗方案[1]。虽然在许多情况下，该方案在诱导AML完全缓解方面是有效的，但DA后诱导失败(IF)仍然经常发生[1-3]。一些IF的危险因素已经被发现[2]。这些因素包括患者年龄较大以及根据欧洲白血病网络(ELN)分类检测细胞遗传学高危特征[3-6]。一般来说，年龄超过60岁被认为是IF和AML预后较差的危险因素[2]。由于AML的中位发病年龄超过70岁，以及近几十年来在支持治疗方面取得的显著进步，越来越多的老年患者出于治疗目的接受AML的强化诱导化疗并进行同种异体移植[7]。这可能是过去几年DA后IF发生率增加的一个原因，因为高龄通常伴随着更多的不良细胞遗传学[3]。识别除高龄和不利的细胞遗传学外的其他危险因素是很重要的，因为在给予DA后，老年患者的表现状态下降和多重合并症通常会阻止对难治性AML应用额外的毒性补救性化疗疗程。巩固同种异体SCT移植(alloSCT)已成为老年患者群体中越来越多的选择，因为减少调节方案(RIC)的毒性和治疗相关死亡率较低，因此在老年人群中增加了AML治疗的有效组成部分，移植物抗白血病效应(GvL)。随着同种异体细胞移植作为老年AML患者巩固治疗的现实选择，前期诱导化疗的新方法可能会受益。 New approved drug combinations like Vyxeos or targeted therapy combinations with Venetoclax and Azacitidine have shown feasible tolerability and promising efficacy in elderly AML patients, with a remarkable increase in patients proceeding to transplant, compared to other traditional anthracycline-free induction regimes.

因此，本回顾性单中心研究的目的首先是调查2013年至2018年在我院连续接受治疗的109例AML患者的DA标准化疗中IF的危险因素。其次，分析这些危险因素对aml患者预后的影响。

患者及方法

患者的特点和资格。研究人群包括109名AML患者，他们接受1或2个疗程的诱导治疗，其中3天的蒽环类药物(例如，柔红霉素45- 60mg /m2或等效剂量的替代蒽环类药物)和7天的阿糖胞苷(100- 200mg /m2连续静脉注射[7+3 DA])。该患者队列选择自2013年1月至2017年12月在我科接受DA治疗的122例aml患者(占所有aml患者的89%)。13例患者因缺乏资料被排除在分析之外。

我们对所有研究患者在诊断时的CMV、IgG血清状态(阳性与阴性)、ldl值(正常值或上正常值)、血小板计数(超过50 n/L或低于50 n/L)、骨髓细胞计数、ECOG 0-2与3-4、Sorror共病评分(范围0-6)、年龄(<70岁或以上)、根据ELN分类的细胞遗传学危险因素(有利[n=15]、中等[n=56]或高风险[n=38])进行评估。流式细胞术检测双克隆AML的发生及AML的髓外表现。双克隆AML被定义为在诊断时间点检测到另一种不同的AML克隆，覆盖所有细胞的至少2%。

在所有移植患者中，HLA基因座A、B、C、DRB1和DQB1的完全等位基因同质性通过无亲缘关系供体/受体对的高分辨率基因分型和有记录的兄弟姐妹对10种HLA抗原的家族性分离的低分辨率基因分型得到了评估[8]。患者仅通过原始核型的可用性或根据各自时间段的诊断标准对完全缓解(CR)的正常核型AML患者进行疾病特异性分子标记的定性分析纳入研究。

所有患者均书面同意DA诱导化疗的各个方面，如适用于挽救性化疗和干细胞移植手术，按照我科的机构标准，符合良好临床实践标准和赫尔辛基宣言。研究方案已获得汉堡伦理委员会(Ärztekammer Hamburg, WF-061/19)的批准。没有使用实验性药物或治疗。表1总结了患者、供体、疾病和移植特征。

表1。病人的特点

	所有的病人	Non-Induction失败	感应失败	P
病人*	109 (100)	66 (61)	43 (39)	-
男性患者*	56 (51)	31 (47)	24 (62)	n s。
患者年龄(岁)__	58 (18 - 75)	57 (18 - 75)	60 (20 - 75)	n s。
Sorror指数(0-6)	1.2 (0 - 6)	0.95 (6)	1.55 (0 - 6)	0.021
ECOG (0 - 3)	0.76	0.61 (0 - 3)	0.81 (0 - 3)	n s。
巨细胞病毒血清学阳性	52 (48)	34 (52)	18 (42)	n s。
LDH单位:IU/L(范围)	560年(83 - 5820)	646年(132 - 5820)	421年(83 - 1693)	n s。
疾病病因* 新创 其他	87 (80) 13 (20)	56 (85) 10 (15)	31 (72) 15 (28)	n s。
疾病遗传组*‡ 有利的(1) 中间(2) 不良(3)	15 (14) 56 (51) 38 (35)	13 (20) 36 (55) 17 (26)	2 (5) 20 (47) 21 (49)	1/2 v 3 0.001
爆炸	38 (20 - 90)	32.9 (20 - 90)	45.9 (20 - 90)	0.010
血小板+	104.1 (8 - 1437)	100.6 (8 - 1437)	109.4 (16 - 479)	n s。
白细胞+	28.7 (0.1 -302)	29.2 (0.1 -302)	27.9 (1.2 -244)	n s。
流式细胞仪检测双克隆白血病	11 (10)	4 (6)	7 (16)	n s。
Extramedullar AML	5 (5)	3 (5)	2 (5)	n s。
抢救治疗 IDA-FLAG 同种异体直接移植 二元同步通信	38 30. 8 5	- - - -	38 30. 8 5	n d。

^*患者数(%);^__中位数(范围)，+平均值(范围)

^‡有利:t(8;12)或RUNX1-RUNX1T1;发票(16)(p13q22);t (p13q22)或(16,16)CBFB-MYH11;t (15; 17);正常核型和突变NPM1没有- itd或突变CEBPA¹⁰

中间的:不分为有利或不利的细胞遗传学或分子遗传学异常¹⁰

不利:inv(3)(q21;q26.2)或t(3;3)(q21;q26.2)或RPN1-邪恶;t (6; 9) (p23; q34)或DEK-NUP214;t (v; 11) (v; q23处)MLL重新安排;-5或del(5q);7;abnl(17页);复杂核型¹⁰

缩写:CMV表示人巨细胞病毒;白细胞、白细胞计数、ada - flag、依达柔比星和氟达拉滨、BSC、最佳支持治疗，无统计学意义(p≥0.05)，无日期;没有完成。

移植后IF和血液学复发的定义

IF被定义为对≥30%的原细胞进行一次诱导治疗后无反应性，无论细胞结构如何，或两次诱导治疗后未达到完全缓解。采用标准骨髓形态学和血液学标准评价移植前后疾病分期、移植后治疗反应和移植后白血病复发。遗传性疾病的预后分类依赖于代表本研究各自时期诊断标准的细胞遗传学和分子遗传学检测方法，并根据欧洲白血病网络专家组的建议回顾性进行[9]。在同种异体细胞移植前或移植后达到CR的患者中诊断为血液学白血病复发。在同种异体细胞移植后的第一年，在第28天和第100天以及12个月时常规进行骨髓检查[8,10,11]。

移植

自诱导化疗开始至出院，所有患者均在配备高效空气过滤(HEPA)的反向隔离单间进行治疗。感染预防和支持治疗的其他措施符合先前公布的机构标准[8,10,11]。清髓制备方案包括5个每日剂量30 mg/m²的静脉注射氟达拉滨(总剂量为体表面积[BSA]的150 mg/m²)，以及2至4个连续每日剂量3,2 mg/kg体重的静脉注射布硫凡(总剂量6,4至12,8 mg/kg体重)或3个连续每日静脉注射10 g/m²曲硫凡(总剂量为BSA的30 g/m²)。无亲缘关系供体的患者在此基础上加用抗胸腺球蛋白10mg/kg/BW，连续3天。

急性GvHD的药物预防包括血药水平调整的连续静脉注射环孢素(CSP)联合短疗程甲氨蝶呤或霉酚酸-莫特尔[10]。

研究终点和统计分析

采用Mann-Whitney u检验和单侧fisher精确检验检验连续变量的差异。为了比较总生存期(OS)、复发率(RI)和无白血病生存期(LFS)，通过产品限制法计算事件随时间的概率，并通过log-rank比较时间-事件分布函数的异质性[12]。为了比较患者亚群之间的累积发病率(ci)，通过比例风险一般线性模型(PHGLM)对原因特异性风险函数使用双侧Wald检验进行分析，比较发生事件的时间。此外，对LFS和OS的终点进行多变量PHGLM分析[12,13]。在这些终点的所有多变量PHGLM分析中，以下二分类协变量被包括为时间相关的时间间隔，从诊断时间到各自事件的第一次发生或在模型构建中进行审查:CMV IgG血清状态(阳性与阴性)、ldl值(正常值或上正常值)、血小板计数(高于40000 /nL或低于40000 /nL)、骨髓中原细胞计数高于40%或低于40%、Sorror合病评分(范围0-6)高于1或低于1、年龄(<70岁或以上)[14]、根据ELN分类的细胞遗传学危险因素(有利、中等或高风险)、流式细胞术检测双克隆AML的发生和AML的髓外表现。所有PHGLM分析均采用逐步向前和向后选择程序进行，只有显著性水平低于5%的协变量才允许进入模型构建程序。对最终PHGLM模型中包含的每个显著协变量，导出了风险比(HR)及其95%置信区间(95%- ci)。使用SPSS-20 Software™程序进行统计分析和展示。

结果

DA后IF的发生率及IF的抢救治疗

109例患者中有43例(39%)接受了1或2个疗程的7+3 DA和IF治疗。43例患者中有38例接受了氟达拉滨和依阿柔比星联合治疗(FLAG-IDA, n=30)，然后进行同种异体细胞移植或直接进行同种异体细胞移植(n=8)。值得注意的是，43例IF患者中有5例未接受进一步的抗白血病治疗，而仅接受最佳支持治疗。有趣的是，当随后进行同种异体细胞移植时，IF的发生对总体生存结果没有影响。

IF的危险因素

年龄大于69岁(p=0.020)、Sorror指数> 1 (p=0.019)、细胞遗传学不良(p=0.014)和骨髓细胞计数> 40% (p= 0.004)对IF的发生有影响，而CMV IgG血清状态阳性、ECOG 0-1 vs . 2、血小板计数低< 40.000/nL、流式细胞术检测双克隆AML、LDH高于正常值、髓外AML检测对DA后IF的发生无统计学影响，见表2。

表2。诱导失败的危险因素

	所有的病人	Non-Induction失败	感应失败	p	比数比
病人*	109 (100)	66 (61)	43 (39)	-
患者年龄(岁)* 18至69岁 69岁以上	84 (77) 25 (23)	55 (83.3) 11(16日7)	29日(67) 14 (33)	0.020	2.5
错误索引>1 (%)	13 (19.7)	13	18	0.019	2.72
疾病遗传组*‡ 有利的(1) 中间(2) 不良(3)	15 (14) 56 (51) 38 (35)	13 (20) 36 (55) 17 (26)	2 (5) 20 (47) 21 (49)	1/ 2 vs 3 0.014.	3.21
爆炸* > 40%	35 (32)	15 (23)	20 (47)	0.004	3.64

^*患者数(%);⁺中位数(范围)，#平均值(范围)

^‡有利:t(8;12)或RUNX1-RUNX1T1;发票(16)(p13q22);t (p13q22)或(16,16)CBFB-MYH11;t (15; 17);正常核型和突变NPM1没有- itd或突变CEBPA¹⁰

中间的:不分为有利或不利的细胞遗传学或分子遗传学异常¹⁰

不利:inv(3)(q21;q26.2)或t(3;3)(q21;q26.2)或RPN1-邪恶;t (6; 9) (p23; q34)或DEK-NUP214;t (v; 11) (v; q23处)MLL重新安排;-5或del(5q);7;abnl(17页);复杂核型¹⁰

缩写:HCMV指人类巨细胞病毒;TBI，全身照射;sMTX，短程甲氨蝶呤;CsA,环孢霉素;MMF，霉酚酸酯;n. s.差异无统计学意义(p≥0.01)。

IF和复发

整个队列的中位随访时间为18个月(1-65个月)。109例患者中有21例复发。急性髓系白血病患者进行同种异体移植后，IF的发生对复发率没有影响。2年复发率为40%+11.4%没有同种异体移植对比17.8%+5.7%，移植后p=0.009如图1所示。诊断时细胞计数> 40%的复发概率较高(2年累积复发发生率> 40% (37.5%))+9.2%对15.1%+< 40%为6.3%，p=0.0364)。细胞遗传学不良、年龄大于70岁、ECOG状态大于2、Sorror指数大于1等因素均无统计学意义。其他因素如髓外性AML、流式细胞术检测的双克隆性AML、CMV IgG血清阳性对复发的发生也无统计学影响。在多变量分析中，只有同种异体移植(HR 0.29， [95%CI: 0.12 - 0.72]， p=0.008)和骨髓细胞计数> 40% (HR 2.91， [95%CI: 1.13 - 7.48]， p=0.027)被确定为复发的危险因素。

图1A和B。累积复发率(CIR)按IF和同种异体移植的发生分层。2年CIR为40%+11.4%没有同种异体移植对比17.8%+移植组为5.7%，p=0.009。B.诊断时细胞计数> 40%的复发概率高于细胞计数< 40%的复发概率(细胞计数> 40%的2年CIR为37.5%)+9.2%对15.1%+< 40%为6.3%，p=0.036)

IF与无白血病生存期(LFS)和OS

有趣的是，当随后进行同种异体移植时，IF的发生对OS或LFS结果没有影响(2年OS为86.9%)+7.6%对19.4%+16.8%， p=0.0001)(图2和3)。在单因素分析中，LFS的危险因素是年龄超过70岁(2年LFS为65.5%)+6%对35.6%+12%， p=0.002)， ECOG 0-2 vs . 3-4(2年LFS 60.4%+5.7%对54%+15%， p=0.023)，诊断时骨髓母细胞计数低于40%(2年生存率为69.7%)+7%对42.8%+8.4%， p= 0.028)，同种异体移植的表现(2年LFS为68.3%)+6.5%对41.5%+9.4%， p=0.001)，如图4-7所示。流式细胞术检测Sorror合并症指数大于1和双克隆AML对LFS无统计学影响。

图2A和B。A表示IF和未移植对OS的影响。未移植且无诱导失败患者的2年OS为63.3% + 10.2% vs . 19.4% + 16.8%。诱导失败和移植患者P=0.06。与移植患者相比，IF +移植患者的2年OS分别为86.9% + 7.6%和64.6% + 9%。与IF合并移植的患者(A和B)相比，IF合并移植的患者预后较差，2年OS为86.9% + 7.6% vs 19.4% + 16.8%， p=0.0001)。

图3A和B。A表示移植对OS的影响。2年生存率为76.2%+无论是否发生诱导失败，进行移植时为6.2%，相比之下为63.1%+8.4%， p=0.003。B为移植时对LFS的影响(68.3%)+6.5%对41.5%+9.4%, p = 0.001)

图4A和图BA表示无论诱导失败与否，骨髓中细胞计数>40%对OS和LFS的影响。2年生存率为79.1%+爆炸计数< 40%的为6.1%，高于52.1%+爆破计数> 40%占8.9%，p=0.033。B显示骨髓细胞计数>40%对LFS的影响(2年LFS为69.7%)+冲击波计数< 40%的占7%，而42.8%+爆炸计数> 40%的占8.4%，p=0.028)

图5A、图BB表示年龄> 70岁对OS和LFS的影响，无论诱导失败是否发生。2年生存率为71.4%+70岁以下患者为5.8%，而70岁以下患者为57.2%+70岁以上患者占12.3%，p=0.046。B为70岁以上年龄对LFS的影响。(2年LFS 65.5%+6.0%对35.6%+70岁以上患者占12%，p= 0.002)。

图7。显示ECOG性能状态对LFS的影响。ECOG 0-2的患者2年LFS为60.4%+5.7%对54.5%+ECOG 3-4为15%，p=0.023

发生OS的危险因素为年龄超过70岁(2年OS 71.4%)+5.8%对57.2%+12.3%， p=0.046)，流式细胞术检测双克隆AML(2年生存率70.7%)+5.%对47.7%+17.6%， p=0.033)，骨髓母细胞计数> 40%(2年生存率79.1%)+6.1%对52.1%+8.9%， p=0.033)，同种异体移植成功率(2年生存率76.2%)+6.2%对63.1%+8.4%, p = 0.003)。

当不进行同种异体移植时，不良细胞遗传学与不良预后相关(2年生存率为0%对62.9%)+11.6%， p=0.0001，图6)。

图6A和B。A表示无论诱导失败与否，流式细胞术检测的双克隆AML对OS的影响。2年生存率为70.7%+单克隆AML的5.6% vs 47.7%+双克隆AML为17.6%，p=0.033。B显示移植和不良细胞遗传学对OS的影响(2年OS为60%)+同种异体移植组为6%，未移植组为0%，p=0.001)。

其他因素均无统计学意义。

OS和LFS的多变量分析

在多因素分析中，确定了仅LFS移植的危险因素(HR 0.36， [95% CI 0.19 - 0.67]， p= 0.001)、年龄超过70岁(HR 2.41， [95% CI 1.26 - 4.67]， p=0.009)和骨髓中原细胞计数> 40% (HR 2.08， [95% CI 1.09 - 3.89]， p= 0.025)。仅移植OS (HR 0.37;[95% CI 0.19-0.76]， p=0.007)和骨髓细胞计数> 40% (HR 2.24， [95% CI 1.07 - 4.68]， p= 0.032)被认为是影响预后的危险因素。IF、细胞遗传学、流式细胞术检测的双克隆AML、Sorror合并症指数、ECOG(0-2)表现状态对LFS和OS均无影响。

讨论

尽管有靶向治疗的新时代，如FLT-3抑制剂，如midostoin、quizartinib或crenolanib和idh2 /2抑制剂，如enasidenib和ivosidenib, DA诱导治疗仍然是全球治疗AML的主要方法[15-17]。虽然大量关于AML的科学出版物已经证实了年龄、细胞遗传学(根据ELN分类)和同种异体移植对AML结果的影响，但目前关于IF的危险因素及其在DA标准诱导治疗后发生频率的信息很少[1,7,9,18]。此外，急性髓性白血病中IF的发生频率往往被低估[3]。此外，越来越多的老年患者以治愈为目的治疗AML并进行同种异体细胞移植。然而，这些患者必须首先克服DA诱导化疗的陡峭斜坡，这可能导致IF率的大幅增加。因此，评估本研究中所做的IF的真实频率是很重要的[18,19]。

在本研究中，我们报告了在我们中心连续接受AML治疗的患者，在用DA进行标准诱导治疗后，IF的发生率高达39%。最近，Wattad和同事评估了5项涉及3324例患者的前瞻性研究的结果，报告了与DA标准诱导治疗相比，使用伊达柔比星、阿糖胞苷和依托泊苷(ICE)进行更强化诱导治疗后，IF的发生率为30.8%(3324例患者中的1025例)。本研究中报道的IF发生率较高可能是由于59岁的中位年龄高于55岁[20]。在我们的AML研究中，60岁以上患者的较高比例被普遍认为与上述不良细胞遗传学患者的较高比例相关。因此，我们的研究队列中，根据ELN分类，细胞遗传学有利的患者比例较低，为14%，而Wattad及其同事的研究比例超过25%，这可能解释了我们的研究中IF的比例高于Wattad及其同事的研究[20]。

除了已知的危险因素年龄超过70岁和根据eln分类的不良细胞遗传学外，我们还确定Sorror合病评分超过1，骨髓中细胞计数超过40%是发生IF的危险因素。值得注意的是，骨髓中40%以上的细胞计数是最强的因素。进一步令人感兴趣的是，当随后进行同种异体移植时，IF的发生对总生存率没有影响，而不进行后续移植则与不良预后相关(移植组2年生存率为86.9 + 7.6%，未移植组为19.4% + 16.8%，p=0.0001)。

一般来说，aml患者合并原发性IF的预后非常差。Miyamara和同事报道了在日本儿科白血病/淋巴瘤研究组AML-05研究中登记的原发性诱导失败的儿科aml患者，3年的总生存率仅为19.0%。在他们的研究中，高白细胞计数、M7形态和不利的遗传畸变(如flt3 -内部串联重复、NUP98-NSD1和高MECOM或PRDM16表达)是IF的危险因素[21]。Wattad和同事报道，在我们的研究中，对挽救性治疗有反应并随后接受同种异体细胞移植的IF患者生存率更高[20]。我们的发现证实了IF患者不进行同种异体移植的不良预后。在我们的多变量分析中，我们发现同种异体移植和母细胞计数超过40%是OS的唯一独立危险因素。在本研究中，不良细胞遗传学的发生也是发生OS的一个危险因素，正如其他研究发现的那样，当没有进行移植时。

正如我们和其他人所表明的那样，伴随的疾病和表现状态肯定会影响AML的预后[18]。在这里，我们提供的数据显示Sorror合并症指数大于1是发生IF的危险因素。此外，ECOG的受限性能状态大于2会影响LFS的结果。

在之前进行的一项研究中，我们发现有证据表明，同种异体造血干细胞移植后巨细胞病毒(CMV)的再激活与AML的低复发率有关[22,23]。因此，我们在这里调查了CMV IgG阳性血清状态的发生与AML复发风险和IF发生的关系，可能由于研究患者数量少，我们无法在这里证明这一点。

有趣的是，我们发现通过流式细胞术检测到的双克隆AML的发生对LFS有影响，这表明在诊断时间点的多个AML克隆对患者的预后有重要影响。因此，我们将AML的双克隆性分析限制为流式细胞术分析，以便仅考虑第二种AML群体，其至少占所有细胞的2%。在多变量分析中，未检测到它们对LFS的影响。

总之，本研究提供了表征IF发生危险因素的数据，并表明随后的同种异体移植作为一个独立因素可以平衡这一障碍。该研究强调了老年AML患者迫切需要更有效的诱导方法，特别是促进老年患者进行同种异体细胞移植的增加。

根据Lowenberg等人的建议，对于60岁以上的患者，单纯增加蒽环类药物的诱导治疗剂量以达到更高的完全缓解率，但由于老年患者的合并症，通常不适用[18]。事实上，70岁以上的患者代表了大多数AML患者。据本研究报道，使用柔红霉素和阿糖胞苷脂质体或联合Venetoclax和阿扎胞苷靶向治疗可能是老年患者降低高频率IF的一种选择[24-26]。

致谢

作者感谢AK St.Georg血液学部门的技术人员，他们在流式细胞术分析性能方面提供了出色的长期技术支持。他们特别感谢德国Göttingen实验室(MLL)的同事提供的细胞遗传学和分子疾病特异性数据。

作者的贡献

概念和设计:Ahmet H. Elmaagacli

行政支助:Ahmet H. Elmaagacli

提供研究材料和患者:Ahmet H. Elmaagacli

数据收集和汇编:Christian Jehn, Marc Pannenbeckers, Anna klapath, Farouk Dahmash, Hans Salwender, Anju Singh, Yana Shikova, ara Pascale Schlichting, Silke Meyer, Cornelius Niggemann, Mathias Vierbuchen和Ahmet H. Elmaagacli;

数据分析和解释:Ahmet H. Elmaagacli, Marc Pannenbeckers, Anna klapath, Christian Jehn

手稿撰写:Ahmet H. Elmaagacli, Christian Jehn

最终审稿:Christian Jehn, Marc Pannenbeckers, Anna klapath, Farouk Dahmash, Hans Salwender, Anju Singh, Yana Shikova, hara Pascale Schlichting, Silke Meyer, Cornelius Niggemann, Mathias Vierbuchen和Ahmet H. Elmaagacli

利益冲突披露

作者MP, AK, FD, HS, AS, YS, JPS, SM, CN, MV声明无潜在利益冲突。AHE和CFJ获得了JAZZ和Daiichi-Sankyo的演讲荣誉。

参考文献

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