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摘要

自生物制品作为类风湿性关节炎(RA)的药物问世以来，类风湿性关节炎的治疗取得了巨大进展。在引入生物制品之前，现有药物的目标是防止RA恶化并维持现状。生物制品使我们能够针对各种缓解状态(临床、结构、功能、生活质量结果、血清学和免疫学)。然而，生物制品的价格令人望而却步，因此并不是所有的RA患者都能负担得起这些药物的治疗。生物仿制药是通过实验和临床证明其疗效和安全性与前期生物制品相当，且价格低于前期生物制品的药品。目前，治疗类风湿性关节炎的生物仿制药的开发和销售正在全球范围内推进。本文回顾了用于风湿性关节炎的生物类似药的实际状况，提供了在某些情况下，无论是否有效，生物类似药都被更换，不良事件差异的新证据，并描述了生物类似药的未来前景。

关键字

生物仿制;类风湿性关节炎;研发;市场;医疗保险;医疗成本;生物制剂

类风湿关节炎先进治疗药物的发展历史

图1和图2显示了目前在日本市场上销售的先进类风湿性关节炎(RA)治疗药物的销售趋势。2003年英夫利昔单抗上市后，生物制品大量进入市场，出现了不同作用机制和给药方案的生物制品(与海外不同，日本未批准使用利妥昔单抗治疗RA)。在日本第一个生物产品上市10年后，Janus激酶抑制剂的销售得到了推动，生物仿制药(BSs)也得到了积极的营销。

图1所示。生物产品、生物仿制药和靶向合成dmard治疗类风湿关节炎的历史(日本)。IFX,英夫利昔单抗;ETN道;艾达,adalimumab;TCZ,叫;ABT abatacept;GLM golimumab;CEZ, certolizumab pegol;特别行政区,sarilumab;废话,推出; JAKi, JAK inhibitor; TOF, tofacitinib; BAR, baricitinib; PEF, peficitinib; UPA, upadacitinib; FIL, filigotinib

图2。之前应用生物技术的RA药物(RPs)上市后生产工艺的变化数量。即使是RPs，生物制品的生产过程在销售后也会被多次改变。这种改变的原因包括改变细胞培养基的来源、开发新的纯化工艺、转移到新的生产设施等。

什么是BSs?

BSs是一种等级和质量与已批准的有效生物技术药物(参考产品[RPs])相当的药物制剂，临床证明其安全性和有效性与RPs相当。这些BSs是在RP专利到期后开发和批准的。BSs是使用细胞培养技术精制或生产的，类似于用于生产RPs的技术，由重组蛋白、多肽及其衍生物组成，其特性可以通过一系列分析方法(例如，缀合物)进行分析。

BS审批流程

所生产的废物必须具有与标准废物同等的等级和质量。BS审批流程包括以下四个步骤:1)质量特征分析，即理化性质、生物活性等相似性分析(如一级氨基酸序列结构相同);2)非临床研究(例如，确认杂质差异的毒性研究);3)药代动力学/药效学研究(如药物半衰期、人抗体产生、交叉研究);4)临床研究(例如，验证与RP等效的有效性或安全性的III期研究)。

BSs的质量特征

在实施临床研究前，应进行以下等级/质量等效性试验(质量试验):1)结构:肽图谱、氨基酸序列及组成分析、糖组成及糖链结构分析等;2)理化性质，如分子量、电泳、高效液相色谱(HPLC)、异构体;3)免疫化学特性:酶联免疫吸附试验(ELISA)、western blotting等;4)纯度/杂质:ELISA、HPLC、电泳等;5)生物活性:生物测定;6)污染:病毒检测、支原体检测、无菌检测、微生物限度检测等。RP和BS之间的相似之处需要建立。

然而，生物制品是(1)活性成分的混合物:客观物质/客观物质相关制剂(变化的客观物质中具有生物活性的脱氨物质或氧化物质)，以及杂质;(2)杂质，包括(2-1)客观物质衍生的杂质(改变的客观物质，不具有与客观物质可比的特性;目标物质的前体和分解或降解产物等)，以及(2-2)制造过程中产生的杂质(细胞基础物质、细胞培养基以及提取、分离、加工或纯化过程中产生的杂质和感染因子)。不可能生产出与RP具有相同活性成分和杂质的BSs;然而，在这方面，BSs应该尽可能接近rp。

生物制品之间在特性上的相似性

一个特定的RP确实因生产批次而异。此外，为了降低制造成本和提高回收率[1]，经常改变rp的制造工艺。这种改变包括改变培养基的制造商，改变到新的纯化工艺，以及释放到新的生产场所。如果改变生产方法或部位，就不可能生产出具有相同质量特征的蛋白质。在这种情况下，RP的生产是指广义上RP类似物的生产。

风险管理计划(RMP)和上市后监督

有必要从免疫原性等方面确认BSs的安全性，并制定RMP(从开发到上市后阶段持续评估安全性的计划，包括上市后监测)。

bs被批准为RA

截至2021年7月，三种原始TNF抑制剂的BSs被批准用于RA;一些也被批准用于类风湿性关节炎以外的疾病。这些BSs由多家公司提供(表1:主要国家批准用于治疗RA的生物类似物TNF抑制剂，以开发代码表示)。这些BSs商用价格比RPs[2]低50%-70%。

表1。日本批准的BSs类型和适应症(2021年7月)

BSs的开发(实验)

下面将使用依那西普(ETN)-BS (LBEC0101)来说明BSs的开发过程，作者参与[3]的开发。为了生产BS，将其与RP进行比较，通过上述质量特性测试来证明其等级和质量的等效性是关键。在各种参数中，特别重要的是抗原依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。这是因为与抗体结合的碳水化合物链不能被复制，而BS作为一种与RP具有相同氨基酸结构的药物生产，在很大程度上排除了RP中碳水化合物链的批次与批次的差异。碳水化合物链结合到具有Fcγ受体的效应细胞(例如，NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)，激活效应细胞，并通过效应细胞介导的另一种途径攻击抗体靶向的靶细胞(产生TNF并引起炎症的细胞)和其他细胞(ADCC活性)。ADCC活性可以通过报告基因测定来测定。BS具有与RP相似的ADCC活性的证据是批准BS的必要条件。

抗药物抗体和中和抗体的发生率相等，也需要审批;在这方面，电化学发光(ECL)通常用于比较BS和RP。

BSs的发展(临床)

在BS的开发过程中，需要临床研究来证明RPs的有效性和安全性。BSs与rp的等价性是通过样本数据是否可以拒绝零假设来判断的。如果样本量较大，则差值接近等效极限;然而，大样本量需要大量的时间和成本。在这方面，我们将以ETN-BS为例[3]来说明目标例数的设置。确定等价性(两组均值之间的差值)所需的最小案例数由以下公式获得:N = 2X(Zα+Zβ)²×SD2 /⊿²，其中α为5%的显著性水平，但此处使用0.025进行单侧检验，β为遗漏显著性差异的概率，Zα和Zβ表示标准正态分布的%，SD为以往研究的变异性，有一种疾病叫做不能有一种疾病叫做不能有一种疾病叫做不能有一种疾病叫做不能有一种疾病叫做不能有一种疾病叫做不能有一种疾病叫做不能有一种疾病叫做不能有一种疾病叫做不能有一种疾病叫做不能有一种疾病叫做不能没有。由于计算的最小目标例数为115例，因此参考现有文献制作ETN模拟数据集，BS和RP各设100例。然后，再次计算可提供90%或更高等效性的最小病例数，确定每组病例数为187例进行临床研究，包括20%的退出率。

由于在现实世界的临床环境中，不同患者的人口统计学特征不同，我们首先确定了解释变量来分析差异。效能的估计值y可由解释变量X、参数β和误差ℇ计算，采用方程y = Xβ +ℇ。我们设置了4个解释变量(X)，即传统合成的改善疾病的风湿药物(csDMARD)使用史、国籍、疾病活性评分预处理值(DAS28)、生物DMARD (bDMARDs)使用史，利用SAS (SAS Institute, Cary, NC, USA)从X1-X4的n行和n行的乘积和逆矩阵中计算参数Xβ。对得到的值加上ℇ，分别计算BS和RP的yBS和yRP，得到各给药组间的估计差值(yBS - yRP)。95%可信区间(CI)计算为95% CI±K (t分布百分比2.5%)×标准误差。如果CI在初步设置的裕度范围内，并越过0，则可以证明BS与RP的等价性。本研究采用DAS28-ESR进行临床评价，边际值设置为±0.6，因为欧洲风湿病协会联盟(European Alliance of Associations for Rheumatology)将DAS的反应性评为良好、中等，在0.6时为无反应。95% CI计算为-0.377-0.078，证明BS和RP是等价的(图3A)。

图3。DAS28-ESR (A)[3]测定ETN-RP和ETN-BS疗效相当。ETN-RP改为ETN-BS (B)[4]时，疗效无差异。当IFX-RP切换到IFX-BS (C)[5]时，疗效无差异。

RPs向BSs转换的研究

关于RPs转换的研究通常在BSs批准时或批准后进行。进行这些临床研究是为了证明从RPs转换到BSs的适当疗效和安全性，并促进BSs的广泛使用。日本也对批准的BSs进行了转换研究[4,5]，表明从RPs转换到BSs的有效性和安全性没有问题(图3B, 3C)。

BSs之间切换的研究

虽然许多临床研究表明，从RPs到BSs的转换是合适的[2,4,5]，但没有研究报道bs到bs的转换。因此，我们开展了一项ETN-BS(发展代码LBEC1010)切换到另一种ETN-BS(发展代码YLB113)[7]的研究，其中包括102例LBEC1010的RA患者，他们在das28 - c反应蛋白(CRP)方面满足缓解标准[6,7]，至少12周。统计分析包括93例患者，他们在转换后至少随访了12周。初始ETN-BS治疗与后续ETN-BS治疗之间的疗效无显著差异。然而，关于第二次治疗的不良事件，我们报道了6例针入痛，1例全身瘙痒，1例注射部位发红。由于两种药物的pH值没有差异(LBEC1010为6.0-6.6,YLB113为6.1-6.5)，因此针入痛与药物的pH值无关。

然而，尽管LBEC1010不含柠檬酸缓冲溶液，但它被添加到ylb113配方中。在皮下注射的情况下，通常会出现疼痛，除非柠檬酸缓冲溶液的浓度小于7.3 mM [8];然而，YLB113中相应的浓度高于这一水平，为15.3 mM。此外，虽然LBEC1010的针头尺寸为29G，但YLB113的针头更粗(27G G)，这也可能导致YLB113的针头插入疼痛(在从RPs转换的研究中，所有病例的针头厚度相同)。观察到的全身瘙痒和注射部位发红可能是由不同的蛋白质或添加剂引起的过敏反应，因为生物制品是基于蛋白质的[3]。本研究中检测的两种ETN-BS制剂在制造工艺和方法上不相同。导致过敏反应发生率的差异。将来从一种BS转换到另一种BS时，需要采取预防措施，以避免由于BS之间的差异而引起的不良反应。

BS用于RA的实际状态

图4和5显示了用于治疗RA的TNF抑制剂BS与rp的百分比的国际比较。在BS使用比例较高的国家，90%以上的rp被BS取代，而在日本，BS的使用比例不到10%[9]。大多数国家都制定了具体的供给侧政策，以促进对BSs的利用。然而，很少有国家实施了针对医生的具体激励措施。关键意见领袖、当地指导方针和收益分享安排似乎在瑞典的BS市场中发挥了作用[11]。BS市场在欧洲扩张的原因可能是欧共体在RA治疗[12]的建议中没有区分rp和BSs。另一个原因是各国对BSs的独特做法。例如，在使用BSs领先的挪威，政府通过年度招标，以最低价格批量购买BSs，并向医疗机构提供BSs。因此，政府开展质量保证临床研究(NOR SWITCH)，以增加BS学分，促进BS顺利转换。因此，BS的有效性和安全性是适当的事实被广泛报道给全国人民，以促进BS使用的扩大[13]。

图4。DAS28-CRP在从依那西普BS (LBEC0101)切换到另一种ETN-BS (YLB113)[7]后12周。

图5。TNF抑制剂BSs与RPs[9]使用百分比的国际比较。

在一些国家，使用BSs是通过奖励来促进的。例如，在英国，国家健康与护理卓越研究所(NICE)推荐价格最低的BSs，昂贵药物成本的1%(不含税)被给予开药医生[14]。在德国和法国，每个医院都有一个参考价体系，价格较低的药品被该体系所青睐。在法国，对BSs的配方更改在药店是可行的，但这一政策似乎对促进BSs[14]的转换无效。相比之下，在德国，每个州都设定了BS百分比的目标，超过预算的125%的医生必须全额支付超过115%的金额，除非显示其有效性[14]。此外，根据国际仿制药和生物仿制药协会(IGBA)的数据，实现这些目标的医生获得了使用BS降低的部分成本。

在日本，2017年的内阁会议讨论了对BS的支持、优化BS医疗费用以及2020年增加BS使用的政策。在医疗报酬制度中引入职业介绍所的第一步是从职业介绍所推荐政策开始的。应进一步注意与这些政策有关的运动。2021年，又一个新的BS被批准[15]。进一步关注

应该关注与这些政策相关的运动。

参考文献

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