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摘要

肾脏移植(RT)是终末期肾脏疾病的最终治疗方法，终末期肾脏疾病是一种众所周知的高患病率病理，对患者和卫生系统都有很强的经济影响。实体器官移植是一种典型的临床环境，其中由于缺血-再灌注产生大量活性氧(ROS)，因此成为rt背景下延迟移植功能的重要病理生理因素。然而，目前还没有临床方案来抵消整个移植过程中大量产生的ROS介导的损伤。现有证据表明，在使用抗氧化剂补充和强化其他氧化应激相关病理方面有许多成功的经验。本文阐述了氧化应激在RT中的病理生理作用及其对同种异体移植物功能和结构的已知影响，目的是收集一致的信息，证明氧化应激在该病理中的核心作用，并将其视为未来可能的治疗方法。

关键字

缺血再灌注，肾移植，氧化应激，移植功能延迟

介绍

在世界范围内，慢性肾脏疾病(CKD)是一种非常普遍的病理[1]。与慢性肾病相关的主要基础疾病是高血压和2型糖尿病[2]根据2016-2017年智利国家健康调查的数据，患病率分别为27.6%和12.3%[3]。智利尚未确定该疾病的全国患病率，但估计CKD的全球患病率为10%[4]根据智利肾病学会透析登记的数据[5]，目前每百万居民中有1260名患者正在进行慢性血液透析，而1980年每百万居民中有12.7名患者在进行慢性血液透析。根据2015年全球疾病负担研究的估计，大约120万人的死亡可归因于慢性肾病[6]因此，可以合理地说，肾脏疾病造成的死亡率可能高于世卫组织预防和控制非传染性疾病全球行动计划确定的四种主要目标疾病[7]。来自美国肾脏数据系统的报告显示，2014年有120,688例终末期肾病(ESRD)新发病例，定义为肾小球滤过率低于15 ml/min/1.73 m²)， 678,383人接受了这种疾病的治疗，与2013年相比有所上升［８］。此外，ESRD对医疗保健系统有很高的经济影响:在美国，这种疾病的医疗保险费用从1999年到2004年增长了57%，占医疗总支出的6.7%。

CKD最终导致肾衰竭，需要肾替代疗法(RRT)治疗:腹膜透析、血液透析或肾移植(RT)。其中，RT是ESRD患者的金标准治疗，与其他RRT选择相比，它是最具成本效益的措施:美国估计表明，RT的年度医疗保险成本低于血液透析和腹膜透析［9，10]。血液透析患者的心血管事件相关死亡率比一般人群高10至30倍[11]。尽管与血液透析患者相比，接受放射治疗的患者的这种风险较低，但仍比健康患者高2倍[12]。

缺血-再灌注(IR)是移植过程中不可避免的情况，有几项研究报道了移植过程中的IR与短期和长期移植存活的损害有关(13、14)。尽管如此，目前还没有临床方案来抵消IR在整个移植过程中产生的损害。

缺血/再灌注在肾移植中的作用:病理生理基础

缺血-再灌注损伤(ischemia -reperfusion injury, IRI)是指组织在经历足够长时间的血流限制(缺血)后，在血流恢复(再灌注)后所产生的损伤。

肾获取术中肾动脉的夹持和切开标志着肾缺血的开始，在受体动脉吻合后再灌注。缺血和再灌注都被证明是产生活性氧(ROS)的来源，并最终在移植器官中产生氧化应激介导的损伤。

缺血期间产生的组织缺氧诱导细胞从有氧途径向厌氧途径的代谢转变，这导致三磷酸腺苷(ATP)的生成减少和乳酸浓度的增加，导致细胞内酸中毒[15]。ATP耗竭引起由Na增加组成的电解变化⁺和水流入，以及细胞内钙^{+ 2}过载[16]。此外，缺氧降低抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性，抑制细胞色素c氧化酶的表达，增加氧浓度增加后(如再灌注时)ROS的产生。(17、18)。上述事件导致线粒体呼吸链解耦和抗氧化系统减弱，导致再灌注过程中ROS爆发，导致包括蛋白质、脂质和脱氧核糖核酸(DNA)在内的生物分子氧化损伤，最终导致细胞凋亡和细胞死亡[15]。此外，有证据表明，NADPH氧化酶(一种通过将一个电子从NADPH转移到氧中催化超氧化物自由基产生的酶复合物)在IRI过程中被激活，在这种特殊情况下，在肾损伤的病理生理中具有潜在的作用[19](图1)。

图1所示。缺血再灌注在氧化应激介导的损伤产生中的作用

临床相关性:缺血再灌注损伤与移植物功能延迟

最常见的rt后并发症是急性肾损伤和急性和慢性移植排斥反应。这些现象的发展是多因素的，包括IRI和宿主/受体组织相容性(15，20)。因此，移植物中的许多功能参数可用于评估发生这些并发症的风险，但其中一个具有重要的临床相关性，因为它在RT中频繁发生，并且与长期和短期同种异体移植物预后相关(15，21，22):延迟移植功能(DGF)，可定义为移植后第一周至少需要一次透析[23]。

DGF的发展有不同的风险因素，其中最主要的是IRI(24，25)。此外，一些研究证实了氧化应激与DGF发育之间的相关性，例如，通过将供体和受体中的谷胱甘肽s -转移酶(抗氧化酶)多态性GSTM1和GSTT1与RT受体的DGF和OS参数联系起来。结果显示，脂质过氧化(一项OS参数)在DGF患者中明显更高，GSTM1 null的频率在DGF患者中也明显更高[26]。另一项研究Mandegary，et al。研究了p22的相关性^phox(C242吨)， nadph氧化酶的多态亚基，它在参与超氧化物产生的促氧化酶的激活和稳定中起关键作用，引发肾脏炎症损伤。结果显示p22^phoxC242T受体多态性与DGF的发生[27]。

同时，公布的数据拉玛娜，et al。证明了低水平的DNA氧化与移植后6个月的细胞凋亡之间的相关性，并改善了同种异体肾移植的功能恢复，支持氧化应激在移植结果中的主要作用[28]。此外，已经确定，丙二醛(MDA)水平，一种脂质过氧化和氧化应激标志物，在发生DGF的RT受体患者中始终高于未发生DGF的患者。此外，随着时间的推移，肾功能较好的患者的丙二醛水平也较低。RT后第一天MDA测量被证明是DGF的早期标志物[29]。

关于在缺血/再灌注模型中补充抗氧化剂的证据

鉴于IRI、氧化应激和移植物预后之间已被证实的关联，一些作者研究了抗氧化治疗在RT中的应用。

长,et al。研究了用齐墩果酸预处理小鼠肾脏IRI的衰减，齐墩果酸是一种天然的三萜，存在于各种食品中，如植物油，具有抗氧化活性［30.，31日)。该方案包括将大鼠分为3组;假手术组，缺血再灌注组，缺血再灌注组在肾缺血再灌注诱导前连续15天注射齐墩果酸。采用血尿素氮、肌酐、肾损伤分子-1 (KIM-1)等测定肾功能。通过MDA、SOD、CAT和GSH-Px活性测定抗氧化活性。结果表明，齐墩果酸预处理能够预防IR诱导的肾损伤，与IR组相比，血清尿素氮、肌酐和乳酸脱氢酶水平降低，肾脏中KIM-1水平降低。此外，与I/R大鼠相比，预处理在ir操作大鼠中表现出抗氧化作用，表现为MDA水平降低，SOD、CAT和GSH- px活性升高，GSH含量增加[32]。天然抗氧化剂补充的另一项研究是使用亮氨酸(Liu，et al。)，一种黄酮类化合物，从胡萝卜、辣椒和橄榄油等多种植物中提取，具有强大的抗氧化特性[33]。与前文相似，本研究将大鼠分为3组，假手术组、缺血再灌注组和补充留血碱的缺血再灌注组。结果显示，与缺血-再灌注组相比，补充组的肾功能生物标志物(如血尿素氮和肌酐水平)和抗氧化酶功能(如CAT、SOD和GSH-Px)显著增强[34]。

其他的研究集中在非多酚物质的使用上，比如Cusmano，et al。(2015)在小鼠模型上评估了阿托伐他汀(ATOR)和n -乙酰半胱氨酸(NAC)预防IRI的作用。这两种物质都具有抗炎、抗细胞凋亡和抗氧化的特性。小鼠分为对照组、NAC组、ATOR组和NAC+ATOR组。测定肾组织髓过氧化物酶(MPO)、超氧化物歧化酶(SOD)、CAT和GSH-Px水平，并评估微结构改变(肾小球病变、间质浸润、小管异常和血管病变)。与对照组相比，三个治疗组的GSH-Px活性水平显著升高，MPO活性水平显著降低，此外NAC+ATOR组的缺血性小管损伤指数也低于安慰剂[35]。另一项研究分析了NAC对与氧化应激有关的已故供体RT的治疗效果(Danilovic，等)。测量的变量包括肌酐血症、MDRD和Cockcroft-Gault方法估计的GFR (eGFR)、DGF的发生率和氧化应激生物标志物硫代巴比妥酸(TBARS)的活性物质分析。分为NAC组和安慰剂组。与对照组相比，NAC治疗组在移植后的前90天和RT后一年内显示较低的肌酐血症和较高的GFR估计。此外，与安慰剂相比，NAC治疗组的DGF率和TBARS水平显著降低[36]。

结论

现有的证据使我们得出结论，在移植过程中，缺血再灌注产生不可避免的损伤，这涉及到抗氧化酶活性的降低和ROS产生的增强，导致细胞死亡和移植物阴性结果的发生率。此外，IRI、氧化应激参数和DGF之间存在相关性，这在临床和临床前抗氧化剂补充模型中都得到了证实。然而，需要更多可靠的研究来证明在RT中补充抗氧化剂的有效性，并完善治疗策略。最后，氧化应激范式下的RT管理和护理方法是一条令人兴奋的新途径，尚未得到充分探索，但可能提供新颖、安全且具有成本效益的治疗方法，旨在获得优化的移植物结果。

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