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摘要

背景最近的医疗保健立法(即2011年的《平价医疗法案》)强调，在协调患者护理方面，越来越依赖初级保健提供者，并减少对专科护理的依赖，从而增加初级保健层面预期的诊断和治疗服务的深度和广度。由此导致的向负责任的医疗组织(ACOs)和以患者为中心的医疗家庭模式的转变，给初级保健提供者带来了越来越大的压力，要求他们对医疗支出和医疗质量负责。在这种背景下，人们期望在初级保健水平进行更深入的诊断和治疗，控制医疗成本的压力增加，基于psa筛查的缺点，以及与后续过度诊断和治疗相关的成本，突出了对更好的诊断工具的需求，使初级保健临床医生能够更有效地对那些可能受益于更昂贵的泌尿科专业护理的患者进行分类。

客观的一种新型的基于血清的多重自身抗体检测方法的性能与检测前列腺癌的常见危险因素相关。

方法这项观察性研究回顾了29个州250多名初级保健医生在12个月内对2436名患者使用Apifiny的临床情况。89%的初级保健患者年龄超过51岁，31%的患者年龄超过70岁。约72%的患者未报告PSA，这与美国预防服务工作组的建议一致。

结果:研究人群的平均年龄(±SD偏差)、PSA和Apifiny评分分别为65±11岁、4.3±3.6 ng/mL和43±30。45%的非裔美国人和30%的白种人被列为高危人群。有趣的是，31%的PSA小于或等于4.0 ng/ml的患者被归类为高风险。事实上，在已知PSA值的男性中，apfiny与PSA值之间的相关性很小。通常情况下，高危患者被转诊给泌尿科医生，而低危男性则不会。

结论这种新型的自身抗体测试以前已被证明对识别前列腺癌高危人群有用。在这项研究中，我们发现初级保健医生正在使用生物标志物检测来筛查前列腺癌，而无需PSA检测。基于免疫的血液检测与一些已知的前列腺癌风险因素相关，如非裔美国人种族和阳性DRE结果，但与PSA等其他风险因素无关。这项技术很有前途，可能会单独或与PSA联合进行更智能的前列腺癌筛查(假阳性和阴性更少)。进一步的研究是必要的，以验证该方法的性能。

简介

前列腺癌是男性诊断出的最常见的非皮肤癌，2017年估计有161360例新诊断病例和26730例死亡。大约七分之一的男性在一生中会被诊断患有前列腺癌。它是男性癌症死亡的第二大原因，仅次于肺癌[1]，并且在严重程度上是一种异质性疾病，范围从缓慢生长的无痛肿瘤到快速进展的高度侵袭性癌症，与显著的发病率和死亡率[3]相关。

通常情况下，前列腺癌发展缓慢，有很长的临床前阶段，因此大多数前列腺癌患者在病情出现症状之前就死于其他原因。对于局限性或区域性疾病患者，未来5年的生存概率接近100%，且随着之前生存年限的增加而增加(图1)[5]。死于前列腺癌的终生风险低于3%[6]，约2%的前列腺癌死亡发生在55岁之前，29%发生在55 - 74岁之间，69%发生在75岁及以上(图2)[5]。

图1。在诊断前列腺癌后的0年，1年或3年存活的概率。

图2。2008-2012年美国按年龄组划分的前列腺癌新病例。前列腺癌的新病例数为每10万人/年138例;诊断时的中位年龄为66岁。

前列腺癌筛查——争议和不足

预防服务，如前列腺癌筛查，主要落在初级保健临床医生的肩上。在美国，前列腺癌的早期发现是由基于前列腺特异性抗原(PSA)的筛查驱动的，随后进行前列腺活检以确诊。每年约有1900万男性接受PSA筛查，结果约有470万例检查异常(基于PSA > 4.0 ng/mL)，导致约130万例活检手术进行[9]。

自1992年(PSA检测引入后5年)以来，美国前列腺癌死亡人数每年下降约4% [10];然而，有相互矛盾的数据未能令人信服地证明PSA筛查直接导致前列腺癌特异性死亡率的显著降低[11-14]。

绝大多数前列腺癌患者的临床局限性疾病处于可能更容易治愈的阶段，这归因于PSA筛查的广泛应用[3,15]。然而，前列腺癌PSA筛查的相关风险是相当大的，必须与仍有争议的降低癌症特异性死亡率的潜在优势进行权衡。风险包括高假阳性结果率、前列腺活检相关并发症以及前列腺癌治疗[16]的严重后果。

PSA筛查的广泛应用导致活组织检查的阴性结果率(即假阳性PSA检测结果)的增加，以及前列腺癌的高过检率或过度诊断

PSA筛查导致了潜在无痛肿瘤的大量过度治疗(伴随不良反应)，如果不是通过PSA筛查和随后的活检发现肿瘤，这些肿瘤将保持无症状，并且在男性的剩余生命中不需要治疗(图3)[3,15,17]。在这种情况下，过度诊断通常被定义为在没有筛查的情况下，在个体的一生中一直保持无症状和未被发现的前列腺癌[3,8]。来自两个最大的前列腺癌筛查试验的估计表明，基于PSA筛查的过度诊断率为17%至50%3。基于PSA的前列腺癌筛查继发的过度诊断和随后的过度治疗率似乎高于目前进行常规筛查的其他癌症(如乳腺癌、结直肠癌或宫颈癌)[18]。根据美国以社区为基础的泌尿外科实践中被诊断患有前列腺癌的男性的国家登记，在2010年至2013年期间，低、中、高危癌症的手术率分别约为50%、70%和50%。在这些相同的组中，放射治疗率分别约为10%、20%和20%，雄激素剥夺治疗的使用率分别约为0%、5%和25%

图3。1987年至1996年按诊断年龄划分的前列腺癌病例数。95%置信区间非常窄，这里没有显示。©vickers et al.被许可人BioMed Central Ltd.。

3 - 10 ng/mL的PSA阳性检测结果有大约70%的几率为假阳性[16]。即使经过多次筛查测试，仍有12%至13%的假阳性测试结果[16]的风险。活检PSA阈值大于4.0 ng/mL在50岁及以上的男性中阳性预测值约为30%，在活检[20]中位年龄为69岁的男性中阴性预测值约为85%。在对182,000名男性进行的大型欧洲前列腺癌随机筛查研究(ERSPC)的9年随访中，在PSA升高后(各国的截止值在3.0至4.0 ng/mL之间)进行活检的男性中，75.9%的人出现假阳性结果[18]。

前列腺癌PSA引起的假阳性结果、过度诊断和过度治疗与许多潜在的有害后遗症相关，这些后遗症似乎远远超过PSA筛查的适度益处(表1)[21]。基于对PSA筛查的两项主要试验(美国前列腺、肺、结肠直肠和卵巢[PLCO]癌症筛查试验和ERSPC)的解释，美国预防服务工作组(USPSTF)确定，PSA筛查和早期治疗的获益范围为每1000名接受筛查的男性中避免0到1例癌症死亡。

表1:PSA筛查和随后的过度诊断和治疗相关的有害结果

有害的结果	近似的风险	参考文献
筛查的危害
前列腺癌筛查后长达1年的患者焦虑(可疑PSA筛查后前列腺活检呈阴性的男性)	26%	Fowler et al. 2006 [23]
额外的PSA检查活检，和/或泌尿科医生在明年的访问(与最初的患者 PSA阴性[< 2.5 ng/mL])	73% vs 42%; 15% vs1%: vs13% 71%, 分别	Fowler et al. 2006 [23]
交货时间	5.4 - 6.9岁	Draisma et al. 2009 [42]
活检的危害
中度或严重的恼人症状，包括疼痛;发热:尿、精液或粪便中有血:感染;以及暂时的排尿困难	Upto32%	罗萨里奥等，2016 [26]
住院治疗	1%至6.9%	Moyer等人。2012 [3]，Loeb等人。2011 [25]
治疗并发症
治疗导致严重心血管事件DVT或PE	千分之一，千分之一	莫耶等人。2012[3]，莫耶等人。2012 [3]
治疗导致的勃起功能障碍	千分之29; 高达19%到27%	莫耶等人。2012[3]，沃尔夫等人。2010 [22]
治疗导致尿失禁	千分之十八;12%到16%的长期利率	莫耶等人。2012[3]，沃尔夫等人。2010 [22]
治疗造成的死亡	<千分之一的男性; 30天内0.1%至0.2%	莫耶等人。2012[3]，沃尔夫等人。2010 [22]

简历:心血管疾病;DVT:深静脉血栓形成;PE:肺栓塞。

^＊在被诊断为前列腺癌的患者中，通过筛查来诊断前列腺癌的平均时间

与前列腺癌筛查相关的最常见的直接伤害与焦虑有关。两项精心设计的调查表明，PSA假阳性结果的男性比真阴性结果的男性有更大的短期和长期前列腺癌焦虑(在一项研究中，一年后为26%对6% [P<0.001])，并且假阳性结果的男性比真阴性结果的男性有更多的后续检查/就诊[23,24]。这也是为什么大多数关于PSA筛查的临床实践指南现在鼓励临床医生和患者共同决策的几个原因之一，患者被告知筛查的潜在益处和危害[7,20]。然而，由于缺乏额外的选择来帮助指导初级保健临床医生确定何时转诊到泌尿科医生进行进一步评估，这种指导将初级保健临床医生置于某种站不住脚的位置(表2)。

表2。2436例初级保健机构患者apfiny评分与PSA水平的比较．

PSA截止	病人(n)	Apifiny高风险	降低风险
≤4 ng / mL	302	94例(31%)	208例(69%)
4.1 -10 ng / mL	323	112例(35%)	211例(65%)
> 10 ng / mL	66	22 (33%)	44 (67%)
未知的	1745	542例(31%)	1203例(69%)

根据PSA检测结果转诊活检的男性面临前列腺活检相关风险，如出血、感染和并发症住院[22,25]。血尿的发生率估计约为6%至13%，但需要输血的严重出血的风险很低。尿路感染估计发生率为0.3% ~ 4%，严重感染<2%[22]。风险增加2.65倍(95%可信区间[CI]， 2.47-2.84;根据医疗保险数据库的分析，与对照组相比，手术后30天内因感染性或非感染性并发症住院的P<0.0001) (6.9%)vs2.7%)[25]。一项正在进行的随机试验的中期结果报告，32%的男性在前列腺活检后经历了1次或更多的中度/严重不良事件，需要临床医生随访，包括疼痛;发烧;血:尿、精液或粪便中的血;感染;短暂性排尿困难;或者其他问题[26]。

接受潜在无症状前列腺癌治疗的患者存在与此类治疗相关的不良事件的风险。根治性前列腺切除术与1 - 10年后的观察等待相比，尿失禁的绝对风险增加20%，勃起功能障碍的绝对风险增加30%;围手术期死亡或心血管事件发生率分别约为0.5%或0.6% - 3%。与观察等待1 - 10年后相比，放射治疗与勃起功能障碍的绝对风险增加17%和肠功能障碍的风险增加相关。

与PSA筛查相关的过度诊断和过度治疗的增加伴随着相关的费用。根据美国国家癌症研究所[27]的数据，每年仅PSA检测就花费约18.6亿美元，2014年美国用于治疗前列腺癌男性的全国支出估计为134亿美元。

最近的医疗保健立法(即2011年的《平价医疗法案》)强调增加对初级保健提供者协调患者护理的依赖，减少对专科护理的依赖，从而增加初级保健水平诊断和治疗服务的深度和广度[28]。由此导致的向负责任的医疗组织(ACOs)和以患者为中心的医疗家庭模式的转变，给初级保健提供者带来了越来越大的压力，要求他们对医疗支出和医疗质量负责。在这种背景下，人们期望在初级保健水平进行更深入的诊断和治疗，控制医疗成本的压力增加，基于psa筛查的缺点，以及与后续过度诊断和治疗相关的成本，突出了对更好的诊断工具的需求，使初级保健临床医生能够更有效地对那些可能受益于更昂贵的泌尿科专业护理的患者进行分类。

前列腺癌筛查指南

2012年，USPSTF发布了指南，建议反对在普通人群中进行基于psa的前列腺癌筛查，并引用了令人信服的证据，表明基于psa的筛查会导致无症状癌症的过度诊断

可能在该男子的一生中都保持无症状，导致活检和治疗增加，很少或没有证明前列腺癌死亡率降低[3]。最近，USPSTF在一份声明草案中修改了其立场，确定是否进行筛查的决定应该是个人决定。新的建议将PSA筛查的等级从D改为C，指出在55岁至69岁的男性中，基于PSA筛查的潜在益处和危害密切平衡。因此，USPSTF建议临床医生评估一个人的风险，因为家族史和种族，以及发病和死亡的竞争原因[30]。

主要医学协会关于PSA筛查的临床实践指南与USPSTF的指南存在冲突，大多数建议临床医生和患者共同决策，考虑风险因素，以及关于筛查间隔[20]的建议。例如，美国医师学会(ACP)建议对年龄在50至69岁、预期寿命大于10至15岁的男性进行共同决策筛查。ACP还建议在45岁时对前列腺癌风险较高的男性(黑人患者，以及有一级亲属在65岁前诊断出前列腺癌的患者)进行筛查，在40岁时对有多个家庭成员在65岁前诊断出前列腺癌的男性进行筛查[31]。建议psa筛查间隔超过1年。ACP指南与美国泌尿协会(AUA)和美国癌症协会(ACS)颁布的指南在很大程度上相似[8,22]。ACS指南进一步推荐PSA水平≥4.0 ng/mL作为前列腺癌平均风险男性转介到泌尿科医生进行进一步评估或活检的临界值，PSA水平为2.5 ng/mL至4.0 ng/mL作为考虑纳入其他风险因素的个体化风险评估的范围，可用于推荐活检[22]。

尽管有相互矛盾的指南，以及PSA筛查相关的缺点和风险，它仍然被许多初级保健临床医生用作初级筛查工具，然后由泌尿科医生在患者转诊时重复使用，因为初级保健临床医生一开始就发现PSA水平升高。持续使用PSA筛查可能是由于临床医生担心错过严重的、可能致命的癌症或出于潜在的责任考虑，也可能是应患者要求进行筛查[32-35]。

前列腺癌筛查与诊断的新进展

早期发现的重点已经从努力诊断任何和所有前列腺癌转移到努力在早期诊断具有临床意义的前列腺癌。这反映在一种趋势，即初次活检的数量减少(从24%到16%)，重复PSA检测的使用增加(从72%到82%)，对于那些因PSA筛查结果升高而从初级保健诊所转到他们办公室的患者，泌尿科医生使用前列腺癌抗原-3 (PCA3)检测的数量增加(从11%到27%)[33]。此外，最近的几项研究报告称，在2012年5月USPSTF建议之后，初级保健临床医生的PSA筛查频率降低了[33,37,38]，这可能反映了临床医生基于患者年龄、先前PSA水平(如果先前筛查过)或前列腺癌其他危险因素在筛查实践中的选择性增加。

目前很少有其他的选择来指导初级保健临床医生确定何时转诊到泌尿科医生进行进一步评估，或指导泌尿科医生确定是否需要进行第一次或后续活检。对隐匿性前列腺癌的恐惧导致了额外的手术;因此，许多男性接受第二次、第三次和第四次重复活检，以排除癌症的存在。这些缺点促使许多研究人员研究如何优化PSA的使用，并开发新的血清和组织生物标志物，以满足对更准确、可靠的筛查工具的需求。目标是识别更有可能从转诊、进一步评估、活检和早期前列腺癌治疗中受益的患者，同时减少不准确的读数、健康男性不必要的侵入性检测以及随之而来的额外医疗成本。

在每一美元的医疗保健支出中，实验室检测只占约2.3美分，但其结果影响70%至80%的临床决策。因此，需要更准确的诊断实验室检测来筛查前列腺癌，以帮助初级保健临床医生更有效地协调患者护理，并将合适的患者分诊到专科护理进行进一步的检查和治疗。

其他几种血清生物标志物可用于帮助初级保健临床医生诊断前列腺癌，但与本文所述的多重自身抗体检测(APIFINY®)不同，大多数是基于PSA的。生物标志物测试测量血液中的8种特征自身抗体，免疫系统对前列腺癌[41]的存在做出反应。所开发算法的评分可用于表明已知与前列腺癌免疫应答相关的自身抗体存在的相对较高或较低风险，特别是对于PSA水平为中等(4.0至10 ng/mL)的患者，由于在此范围内缺乏敏感性和特异性，因此假阳性结果的发生率较高。这些癌症特异性生物标志物的测量可用于PSA升高的男性，以帮助提供额外的见解，以支持更明智的临床决策，何时转到泌尿科医生进行进一步评估。利用这种自身抗体分析来辅助诊断决策的潜在好处可能包括早期发现癌症，从而提高生存率，以及减少不必要的活组织检查，从而减少与过度诊断和过度治疗相关的相关发病率和医疗成本。

社区医生使用一种新型自身抗体测试来确定前列腺癌风险的临床更新

在一项针对2436名初级保健患者临床使用Apifiny的观察性研究[43]中，Apifiny评分与已知的前列腺癌危险因素相关，包括非洲裔美国人种族和直肠指检阳性(DRE)结果，但与PSA值[11]相关性很小。事实上，根据Apifiny >59评分，近三分之一(31%)PSA水平≤4 ng/mL的患者被归为高风险(表3)。在Apifiny测试中被归为高风险的患者通常被转诊给泌尿科医生，而那些被归为低风险的患者则不是[44]。在大多数情况下，PSA水平是不可用的，与USPSTF的建议一致。在另一项观察性研究中，比较了超过5000名由初级保健医生(n= 2436)或泌尿科医生(n= 2707)治疗的患者使用Apifiny的临床情况，研究人员发现，较高和较低的风险测量与已知的前列腺癌风险模式一致，并且似乎与PSA水平[12]无关。无论PSA水平如何，大约三分之一≥40岁的患者被认为具有较高的前列腺癌风险(Apifiny评分>59)。与白种人和西班牙裔男性相比，非裔美国男性的Apifiny评分更高，直肠指检异常的男性的Apifiny评分略高(表3)。

表3。Apifiny评分反映初级保健和泌尿科患者前列腺癌风险的种族和DRE模式[44]。

变量	初级保健的高危Apifiny评分较高	泌尿外科高危Apifiny评分较高
比赛
高加索人	30%	29%
非裔美国人	45%	45%
拉美裔	34%	31%
亚洲	22%	41%
其他	33％	25％
DRE结果
正常的	30%	29%
不正常的	31%
未知的	31%	35%

与之前的研究一样，70%以上在初级保健环境中接受治疗的患者没有列出PSA评分水平，这可能表明Apifiny单独用于前列腺癌筛查[45]。在泌尿科，32%的患者没有PSA。研究人员得出结论，“Apifiny可能是改善患者管理决策的有效临床工具，相对于昂贵的专家转诊和不必要的活检。”总之，这些数据表明，对前列腺癌新型生物标志物的研究正在迅速兴起。这些生物标记物有可能更准确地识别出最有可能从前列腺活检和早期治疗中受益的患者，同时减少假阳性结果、不必要的活检、发病率和医疗成本。

目前的研究有几个局限性，包括需要更全面地评估所有种族的测试，以及确定其他条件(如肥胖及其促炎状态，或类固醇使用)如何影响检测性能。需要进一步的研究和长期随访，包括前列腺癌死亡，以验证其作为临床意义前列腺癌的标志。

结论

前列腺癌的潜在过度诊断和相关过度治疗的程度似乎比目前常规筛查的任何其他癌症都要大，并与严重的不良反应相关。基于PSA的前列腺癌筛查，包括其局限性，已经被临床医生和报销机构充分了解了30多年。有必要超越PSA检测，使用新的癌症特异性生物标记物来提高癌症的早期发现。这些标志物将更准确地识别出最有可能从转介到泌尿科医生进行进一步评估、活检和早期前列腺癌治疗中获益的患者，同时减少不准确的读数、健康男性不必要的侵入性检测，以及相关的发病率和医疗费用。

致谢

我们要感谢Arul Chinnaiyan医学博士，感谢他对这项工作的持续鼓励，感谢Robert Reinhardt博士的指导，感谢整个Armune Bioscience和MagArray公司的工作人员在实验室的帮助。

披露的信息

MagArray公司和Armune Bioscience公司为本文报道的工作提供了全部资金支持。Drs。艾伦和哈夫隆是Armune生物科学公司的顾问和发言人。

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