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摘要

背景:一氧化氮(NO)和内皮素-1 (ET-1)在生理条件下局部血流调节中的作用是重要的和众所周知的，而在高压氧条件下它们的作用和相互作用的数据仍然不足。

方法:这是一项前瞻性观察性研究，纳入了在2016年1月至7月6个月期间按照现有的PAD治疗方案接受HBOT的患者。根据Fontain考虑PAD的临床分期，以及研究患者的危险因素、人口学、人体测量学和临床特征。

结果:该研究共纳入64例患者，平均年龄(±Sd) 60.2±12.7岁，其中女性28例。患者HBOT后血清NO水平普遍升高(NO_之前HBOT21.6±9.2 vs. NO_HBOT后23.5±10.6 (p=0.2))，除了HBOT后血清NO水平较低的体育场IV型PAD患者(NO_之前HBOT23.6±11.5 vs NO_HBOT后20.4±7.0 (p=0.4))，但差异无统计学意义。相反，在所有研究患者中，HBOT后ET-1水平显著升高(ET-1_之前HBOT4.2±11.6 vs ET-1_后18.3±21.0 (p<0.001)))，包括四型PAD患者。

结论:使用HBOT治疗PAD导致血管收缩作用占主导地位，这可能是由血清ET-1浓度升高引起的，而在解释NO分子的作用时，必须考虑其他因素，如暴露于高压氧条件下的时间、抗氧化分子的激活和其他干扰物质的流入。

关键字

外周动脉疾病，高压氧治疗，内皮素-1，一氧化氮

简介

组织根据自身的代谢需要调节血液流动，这种调节短期是通过改变小血浓度的直径来实现的，长期则取决于局部条件和适应机制[1,2]。小动脉和小动脉壁的内皮细胞产生血管活性物质，其中一些是有效的血管扩张剂，如一氧化氮(NO)，另一些是有效的血管收缩剂，如内皮素- (ET-1)[3]。

NO还被认为与血小板聚集、非肾上腺素能-非胆碱能神经传递和细胞毒性反应[4]有关，而ET-1的血管收缩作用比肾上腺素强100倍，并可能对肌肉收缩力、分泌活性、细胞转运管理、基因表达、细胞生长和增殖以及免疫反应的调节产生影响[5,6]。

在许多疾病中，血管活性物质的稳态受损;其中之一是外周动脉疾病(PAD)， HBOT被用作可能的治疗方式之一。HBOT对抑制气体坏疽毒素产生、NK细胞活性、白细胞粘附、高压条件下正常血管血管收缩作用、成纤维细胞产生、破骨细胞活性、免疫抑制特性建模和白细胞介素1减少的影响是众所周知的。众所周知，氧的可用性会影响血管张力控制，因为它会导致各种血管活性物质(如花生四烯酸代谢物和NO)的产生和血管壁的敏感性发生变化[8-14]。

HBOT发挥积极作用的机制不能仅用氧缺乏性补偿来解释[15,16]。研究表明，吸入2巴的氧气并不会收缩血管，直到组织中的缺氧得到纠正。HBOT增加缺氧受损组织和细胞的氧气供应，减少乳酸和其他代谢物在肌肉中的积聚，并有助于侧支循环的发展。如果结合血管扩张剂、前列腺素输注、交感神经去神经、手术血运重建及康复治疗，可取得良好效果[17]。

大多数PAD患者血管功能受损，包括血管调节。到目前为止，关于NO效应的认识和发现存在着各种各样的争议。一氧化氮具有血管扩张作用，促进血管生成，防止内皮细胞凋亡。此外，NO抑制平滑肌血管细胞的迁移和增殖，降低血小板活化，而NO供体通过促进正常伤口愈合，增加成纤维细胞中的胶原蛋白量[18-21]。

实验[22]和临床数据表明，间歇性HBOT[23]可减少组织水肿，增加NO合成，改变血管对刺激[24]的反应性，抑制神经炎症因子表达和凋亡通路[25]。虽然NO被认为是HBOT的积极作用的原因，但其他血管活性物质如ET-1也不应被忽视，因为一些实验数据显示在高压氧条件下ET-1水平的变化[26]。

材料与方法

研究设计与设置

这是一项前瞻性观察性研究，其中包括在2016年1月至7月期间，在巴尼亚卢卡物理医学和康复研究所“米罗斯拉夫·佐托维奇博士”高压氧医学和慢性伤口治疗中心，根据目前的PAD治疗方案，在6个月的时间内接受HBOT的患者。这项研究得到了物理医学和康复研究所伦理委员会“Miroslav Zotovic博士”Banja Luka的批准。知情同意书由患者或患者授权代表签署。在两个不同的认证实验室进行了NO和ET-1血清水平分析。SH动物分为亚组:

病人

高压氧医学和慢性伤口治疗中心是斯普斯卡共和国唯一采用高压氧疗法治疗外周动脉疾病的中心，该中心覆盖约130万居民的领土。本研究的纳入标准为年龄在20岁以上，签署参与研究的同意书(知情同意)，根据Fontain[27]记录PAD诊断，包括疾病分期，医生推荐HBOT和心脏病专家批准HBOT。排除标准有上呼吸道感染、高碳酸血症肺气肿、发热、既往自发性气胸病史、中耳重建手术史、胸部手术史、胸部x线或CT证实改变、病毒感染、幽闭恐怖症。根据Fontain对PAD的分类，本研究包括II期(以间歇性跛行为主要症状)、III期(以静息痛为主要症状)和IV期(主要表现为不可逆缺血伴坏死和坏疽)患者。在纳入研究之前，对每位患者进行了访谈，并记录了提供书面同意书的患者的人口统计学数据(性别和年龄)和人体测量数据(计算BMI的身高和体重)，记录了病史和当前合并症(糖尿病患者必须记录)，当前治疗情况(乙酰水杨酸和胰岛素患者必须记录)以及吸烟状况。

HBOT治疗方案

研究患者的HBOT采用现代多座高压舱型Haux-Starmed 2500。根据治疗方案，所有受试者所处的条件是在FiO2 1.0 (100% O2)的情况下达到最大2.2 atm，即1.2 bar(对应于10米深的潜水)。患者通过单个面罩吸氧，一次治疗持续60分钟(10分钟达到压缩，在达到条件下治疗40分钟，10分钟减压)。每个患者都接受了10个治疗程序。

血液采样

经肘静脉穿刺取血作分析。采血时遵循所有无菌原则。从每位患者身上抽取4毫升血液样本;在高压室中第一次治疗前15分钟采集第一次2毫升样品，在第10次治疗完成后5分钟采集第二次2毫升样品。

没有血清水平测量

采用Griess试剂分光光度法(Griess法)测定NO水平。采样后立即用30% ZnSO处理样品₄使血液脱蛋白，释放血红蛋白结合的NO_3.^{2 -}．加入0.05毫升30% ZnSO后₄取0.9% NaCl按1:1比例稀释肝素化血1毫升，离心10分钟，分离上清保存于-80℃冷冻室。用经典比色格里斯反应测定NO的浓度_3.^{2 -}没有₂^{2 -}先测锌，再测NO₂^{2 -}浓度。将悬浮在0.4毫升纯净水中的8毫克单质锌粉加入1毫升脱蛋白血液中。然后在样品中加入0.032 ml的5%醋酸和2毫升以下的纯净水，在室温下用电磁振动器搅拌5分钟。然后，700 g离心2.5分钟。取1 ml上清，加入1 ml新鲜制备的Griess试剂(0.1%萘乙二胺溶液在纯水中与1%磺胺在5% H中等量混合)_3.阿宝₄搅拌后放置冷却12小时再使用)。室温下在振动器上搅拌10分钟后，用分光光度计在546 nm处测量光吸收(光密度)。NO浓度(以mmol/L为单位)由已知NaNO浓度的标准曲线测定₂(1.56-100 mmol/L)。用加Griess试剂的纯化水作空白测定。以同一样品连续三次测量的平均值作为确定的NO水平。

ET-1血清水平测定

37℃水浴分离全血血清，-80℃冷冻待分析。血清ET-1水平的测定采用基于免疫测定的EIA方法，即所谓的免疫测定法。“三明治技术”使用内皮素-1 ELISA试剂盒- IBL汉堡，德国。需要一个96孔的瓷砖来完成这项技术。在每个隐窝(池)内都有固定在池壁的结合抗体。这些抗体对ET-1分子有特定的亲和力。将样品添加到每个池塘后，测试样品中存在的所有ET-1分子与固定在池塘壁上的结合抗体发生结合反应。将样品添加到池中后，加入乙酰胆碱酯酶:Fab偶联物(抗体)溶液。Fab偶联物的作用是结合ET-1分子，但对于相对于“结合”抗体的第二个表位(在对面)。这就产生了由结合抗体ET-1和乙酰胆碱酯酶组成的复合物:Fab缀合物或三明治。 As sandwiches are now firmly attached to the base of each pond, the rest of the contents are washed out with buffer fluid. After washing, Ellmans reagens was added. The role of this reagens is to change the color (to yellow) in reaction with the Fab conjugate. The concentration of ET-1 is determined messuring change in color intensity. This measurement was performed electronically using an ELISA reader (Elx 800 Universal Microplate Reader Biotek Instruments, INC) at a wavelength of 405 nm. An automatic ELISA washer from the same manufacturer was used to rinse the plate. The standard curve was obtained from known ET-1 activities within the kit. Blinds were tested using 2 ponds to which no Fab conjugate was added, while the rest of the procedure was the same. The values obtained are expressed in pg/ml. Since 8 standard probes were used to obtain the standard curve, with decreasing concentrations in the S1 - S8 standards, the S1se chamber contained a concentration of about 250 pg / ml, in the next 125 pg / ml, and further 62.5 pg / ml, 26.3 pg / ml and in each of the following two times less than in the previous one, while the S8 sample contained only diluted human plasma from the kit itself, with the manufacturer's guarantee that the concentration of ET-1 was less than 1.5 pg / ml. Thus, for the adsorbents obtained below the adsorbance values for standard S8, we can interpret the serum ET-1 levels of subjects below 1.5 pg/ml corresponding to the expected (normal) values in potentially healthy subjects. For these adsorption findings, a result of 1.5 pg/ml was added in the table. The mean value of three consecutive measurement performed on the same sample was taken as the definitive level of ET-1.

统计分析

所得结果存储在表格(MS Excel 2013)和SPSS软件(IBM Corp.发布2012)中。IBM SPSS统计视窗，版本21.0。Armonk, NY: IBM Corp.)用于所有统计分析。数据采用标准统计方法进行处理，包括描述性统计领域(基本描述性度量:均值、模态、中位数、标准差)和统计学推断领域(小独立样本的Student's t检验，小相关样本的Student's t检验，χ²方差分析检验)。p <0.05为差异有统计学意义。

结果

在研究期间，共有64名患者(36名男性和28名女性)在高压氧治疗和慢性伤口治疗中心接受治疗，使用之前定义的标准。其他描述如表1所示。

表1。被研究患者的描述性参数

	N (%)
性♂	36 (56.3)
年龄热带病	6 (9.4)
年龄在40岁至59岁	22日(34.4)
60 - 69岁	25 (39)
年龄> 70岁	11 (17.2)
II期PAD	30 (46.9)
III期PAD	21日(32.8)
IV期PAD	13 (28.3)
吸烟者	15 (23)
糖尿病	52 (81)
Acetilsalicil酸	17 (27)
胰岛素	35 (55)
体重指数>24.9	44 (68.7)

所选组患者HBOT前后NO、ET-1平均浓度(±SD)及统计分析结果见表2。

表2。HBOT前后NO、ET-1平均浓度(±SD)

	没有之前(平均值±Sd) (mmol/l)	没有后 (平均值±Sd) (mmol/l)	p＊	ET-1之前 (平均值±Sd) (pg/ml)	ET-1后 (平均值±Sd) (pg/ml)	P＊
所有的病人	21.6±9.2	23.5±10.6	0.2	4.2±11.6	18.3±21.0	< 0.001
性♂	22.3±8.9	24.5±9.0	0.2	1.5±0.0	14.0±3.1	< 0.001
性♀	21.1±9.5	22.7±11.7	0．5	6.5±2.6	21.9±27.9	< 0.001
第二阶段(方丹)	21.9±9.6	26.2±12.1	0.04	6.3±15.9	20.8±29.5	< 0.001
第三阶段(方丹)	20.0±6.9	21.6±9.4	0．5	1.5±0.0	14.0±3.4	< 0.001
第四阶段(方丹)	23.5±11.5	20.4±7.0	0.4	3.8±8.2	19.6±11.9	< 0.001
年龄≤65岁	21.0±9.0	23.9±10.7	0.085	4.5±13.6	19.2±26.0	< 0.001
65岁	22.6±9.6	22.9±10.6	0.904	3.7±7.7	17.0±8.9	< 0.001
吸烟者/是的	19.6±7.1	21.5±7.7	0.424	8.9±21.7	29.2±41.0	0.002
吸烟者/不	22.2±9.7	24.1±11.3	0.293	2.8±5.4	15.1±6.4	< 0.001
胰岛素/是的	29.9±8.6	23.5±9.6	0.195	2.6±4.8	14.7±4.7	< 0.001
胰岛素/不	22.5±10.0	23.6±11.8	0.637	6.2±16.3	22.6±30.5	< 0.001
Acetilsalicilacid /是的	20.4±6.8	23.90±11.65	0.207	3.0±6.1	16.6±8.6	< 0.001
Acetilsalicilacid /不	22.1±10.0	23.4±10.3	0.456	4.7±13.0	18.9±24.0	< 0.001
糖尿病/是的	20.9±8.0	23.1±9.9	0.17	2.8±5.6	15.5±7.5	< 0.001
糖尿病/不	24.8±13.2	25.5±13.4	0.863	10.3±23.8	30.4±45.5	0.009
Bmi≥24.9	20.6±7.3	23.1±10.2	0.105	4.2±12.8	18.9±24.3	< 0.001
Bmi < 24.9	23.92±12.37	24.7±11.5	0.814	4.2±8.4	17.1±11.1	< 0.001

＊学生的学习任务

分析基线NO浓度(HBOT前)，我们发现20-29岁年龄组的血清NO浓度明显高于其他年龄组，但由于样本太小，我们没有对这些结果进行评论。此外，与非糖尿病患者和非吸烟者相比，糖尿病患者的NO基线浓度较低，但差异无统计学意义。

通过分析基线ET-1浓度，我们发现男性血清ET-1浓度低于女性，不吸烟者低于吸烟者，接受胰岛素治疗的患者低于未接受胰岛素治疗的患者，但没有统计学意义。我们发现糖尿病患者血清ET-1水平明显高于非糖尿病患者。

讨论与结论

在我们的研究中，我们发现在PAD治疗期间长期暴露于高压氧环境中血管收缩物质(ET-1)的患病率，而血管扩张物质(NO)的水平根据疾病阶段、病情、人口统计学参数和观察到的危险因素的存在/不存在而具有不同的趋势。

通过分析HBOT治疗前后的血清NO水平，我们发现大多数组的血清NO浓度均有升高，但无统计学意义(除II期患者升高有统计学意义外)，而只有PAD IV期患者和胰岛素治疗组患者在治疗后血清NO浓度明显下降，但无统计学意义。

血清NO浓度没有统计学意义上的显著增加，可以解释为长时间暴露于高压氧条件下、氧化应激以及中和NO分子的超氧阴离子生成增强[28-31]。这一说法得到了HBOT治疗后最高疾病阶段(Fontain分期IV)患者血清NO浓度下降的观察结果的支持，在该阶段，负责中和NO分子的氧化应激加剧了局部炎症状态[30,32]。此外，文献资料表明，C反应蛋白作为炎症的指标(PAD基本上是一个炎症过程)与内皮促凝组织因子、白细胞粘附分子和趋化物质的刺激以及内皮NO合成酶抑制剂、NO生成减少[33]有很强的相关性。其他作者的研究结果表明，NO是在高压氧条件下实现给氧有益效果的关键分子之一，这取决于它的浓度，而浓度又取决于暴露时间和抗氧化机制[34]的激活。有研究报道了在体内和体外条件下高压条件下NOS活性的调节。在高压氧条件下观察到NO合成增加，这被NO合成酶抑制剂- L NMME (L硝基精氨酸甲酯)[35]抑制。

已知HBOT可诱导全身血管收缩(在大脑中也是如此)，这是由于超氧阴离子[36]使NO失活。一些早期的研究表明，长时间暴露于高压高氧环境后，氧化应激增强，这支持了[37]上面的说法。由于达到最佳效果的暴露时间尚未明确，因此很难量化其抗氧化机制，需要在该领域进行进一步研究。

观察HBOT后胰岛素诱导的血清NO浓度下降，可以发现胰岛素抵抗导致游离脂肪酸的释放，这进一步导致蛋白激酶C的激活，抑制磷脂酰肌醇3激酶(内皮NO合成酶激动剂)，并增加破坏NO稳态的超氧自由基的产生[39]。

在所有观察组患者中，HBOT治疗PAD后血清ET - 1浓度均显著升高。这一发现是意料之中的，在解释这些结果时，我们可以参考其他研究，这些研究已经证明，长时间暴露于高压条件下会导致涉及ET-1的血管收缩机制占主导地位[40,41]。这些作用主要是由ET-1通过ET-A受体发挥作用，而最初的短期血管舒张作用可以解释为ET-1通过内皮细胞膜上的ET-B受体的自分泌反馈，促进前列腺素和NO的短暂形成，从而诱导血管舒张[42,43]。

我们发现，男性与女性相比，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，接受胰岛素治疗的患者与不服用胰岛素的患者相比，血清ET -1基线水平较低，但没有统计学上的显著差异。另一方面，我们发现吸烟者的血清ET -1浓度明显高于非吸烟者。到目前为止，没有关于ET-1基线水平性别差异的数据，而吸烟已知对血管内皮通过充分分泌血管活性物质[44]作出反应的能力有负面影响。考虑到一些早期的发现，我们预计[45]糖尿病患者的ET-1水平显著较高，但在我们的研究中并非如此。高血糖对阻断内皮NO合成酶功能和增强干扰血管扩张性稳态的自由基产生的影响也是众所周知的。

本研究的局限性首先是无法准确确定ET-1低于1.5 pg/ml的血清浓度，以及该研究的设计，它预测血液只会在治疗开始前和治疗后10天采样，这是量化长期暴露于高压氧条件下的影响的根本障碍。

总之，本研究的关键发现是，用高压氧治疗外周动脉疾病可克服可能由血清ET-1浓度升高引起的血管收缩效应，而其他因素如暴露于高压氧条件下的时间和与疾病阶段一致的炎症率，在解释NO分子的作用时，必须考虑抗氧化分子的活化以及其他干扰NO作用的物质的作用。

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