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摘要

男女在生理、激素影响、冠状动脉血管网络类型、心肌梗死的临床病程等方面存在显著差异。这篇综述的目的是描述心肌梗死(MI)后重构过程中的性别差异，这对心力衰竭(HF)的发展至关重要。心肌梗死后，男性左室扩张更为不利，但女性似乎有不同的不利左室重塑方式，如左室同心重塑或同心肥厚，预后较差。与男性相比，女性的30天死亡率更高，因此，女性更容易缺血。此外，女性因冠状动脉血流储备受损而出现微血管功能障碍的比例更高，远端栓塞率更高，无再流现象的病例更多。因此，与男性相比，AMI后女性心肌灌注受损更为常见。此外，在ST段抬高型心肌梗死患者中，女性是较高死亡率、再梗死发生和心力衰竭发展的预测因子，与年龄或其他共病无关。再灌注时间延长、TIMI 3恢复频率较低、斑块特征不同、肺血管功能、内皮细胞炎症、冠状动脉微血管功能障碍、继发性二尖瓣返流更为常见，这些共同导致女性预后不良。更好地理解心肌梗死后重塑过程中与性别相关的差异的潜在机制，将是改善个体治疗方式的一种方式，对两性都有利。

关键字

心肌梗死;性别差异;重构;心脏衰竭

简介

心肌梗死的危险因素

过去和现在的大量研究，包括随机临床试验和注册数据，不断报道心肌梗死患者在危险因素困惑、临床、血管造影和程序特征以及预后方面存在显著的性别差异[1-3]。患有冠状动脉疾病的女性年龄较大，危险因素和共病患病率较高，既往心肌梗死较少，血管重建手术较少，广泛的心外膜冠状动脉疾病较少。然而，他们有更糟糕的结果，包括MI后并发症、心力衰竭(HF)发生率和死亡率[3]。

传统的风险因素

老化近期研究显示女性绝经后长期预后不良，女性MI患者[4]更易发生心衰。一般来说，与男性相比，女性发生缺血性心脏病的时间要晚7-10年。急性心肌梗死在男性中发生的频率是男性的3-4倍，但在75岁以后，女性占主要地位。然而，年轻女性急性心肌梗死住院的年发病率(1995-2014年)显著增加(p为趋势=0.002)，但年轻男性(35-54岁)显著下降。尽管急性心肌梗死的趋势扩展到年轻患者，但脆弱性的性别差异广泛与性激素有关。与男性相比，患有急性心肌梗死的年轻女性有更大的共病负担，特别是心脏代谢危险因素，如高血压、肥胖、吸烟;根据ICACS-TC登记处，上述所有因素对女性的影响比男性更明显，且早期死亡率更高[6-9]。糖尿病是预测年轻患者死亡的相关危险因素，在年轻患者中死亡率的性别差异非常明显[9,10]。患有糖尿病(DM)的女性在MI后发生不良左室重塑的证据更多，在糖尿病连续[10]早期，左室厚度和左室质量指数增加。

在传统危险因素的二级预防方面，男性和女性也存在显著差异，通常对女性[11]的效果明显较差。

其他女性特有的风险因素

女性人群中LV重塑和HF的非传统但非常重要且已证实的危险因素如下:早产、高血压妊娠障碍、妊娠糖尿病、乳腺癌放疗或化疗治疗、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮和抑郁症。

妊娠相关疾病与心血管疾病风险相关。高血压和代谢性妊娠障碍的发生和严重程度与后期CVD的严重程度[12]相关。对于大多数系统性自身免疫性疾病，其患病率存在明显的性别差异。这些患者的微血管损伤可能在加速缺血性心脏病[13]中起重要作用。

在乳腺癌[14]的放射治疗中，偶然暴露于电离辐射的心脏也有很高的罹患CAD的风险。接受化疗的乳腺癌患者可能存在两种类型的心脏毒性(蒽环类和曲妥珠单抗类药物)的风险;这两种类型都是剂量依赖性的。迟发性心脏毒性可从左室功能障碍到明显的心衰、心律失常或缺血不等。

肥胖或超重和缺乏运动作为缺血、左室重塑和心衰的危险因素，女性的影响高于男性[15]。

最近的研究表明，所有提到的危险因素都与女性缺血性心脏病发病率和死亡率的较高风险相关[14-16]。

相关的部分

再灌注:女性的细节

一些机制已经被提出来解释缺血性损伤在不同性别的不同反应，如修饰对血小板聚集的敏感性和缺血预处理[17]。女性对缺血损伤表现出更强的抵抗力，如缺血预处理和有前途的再灌注模式(18)。另一方面，再灌注时间延长，TIMI 3恢复频率较低，斑块特征不同(更弥漫性和非阻塞性模式)，肺血管功能受损，炎症更广泛，女性较男性更常见继发性二尖瓣反流;以上所有因素均不会导致女性梗死率升高，但会导致女性[5]预后不良。在一项1465名年轻患者(年龄从18岁到54岁)的前瞻性观察队列研究中，女性再灌注延迟比同龄男性更常见[3,18]。最近研究表明，无论住院时间如何，女性在PCI术后有明显的心血管血流反应性，且仅在年龄为>60岁[19]的患者中，女性PCI术后TIMI血流分级为0-2级的比率高于男性。女性心外膜冠状动脉直径越小，心肌血流基线越高，内皮切应力越高。[5]。WISE研究强调了心肌梗塞[20]后微血管心脏网络的重要性。女性中微血管疾病的高患病率和冠状动脉血管粥样硬化更弥漫性模式可能是女性心肌梗死和/或血管重建手术后心绞痛发作更频繁的原因[20,21]。

根据Virgo的研究，年轻女性对再灌注更有利的反应并不伴随着更好的临床结果。所谓的“性别悖论”描述了这样一个事实:尽管梗死面积和左心室功能相似，但女性有更高的住院并发症、大出血和心力衰竭1年死亡率，以及因新的急性冠状动脉综合征或心力衰竭再次住院的比例更高[2,17,18]。此外，性别是STEMI患者较高死亡率的预测因子，独立于年龄和危险因素[3]。即使患有STEMI的年轻女性(60岁以下)在pPCI前血管造影状况较好(阻塞性冠状动脉疾病较少，TIMI 3血流更好)，在对联合创始人进行调整后，死亡率仍比同龄男性高两倍。

有效再灌注后，梗死区心肌收缩功能增强，局部和整体左室功能恢复。虽然女性发生心肌瘢痕、纤维化、壁薄和扩张到不可逆晚期重构的几率较低，但她们的冠状动脉储备有限，微血管紊乱导致继发于内皮损伤和/或远端栓塞[22]的冠状动脉血管痉挛。女性心肌梗死后的功能性和结构性微循环损伤与IHD中的心肌细胞心肌损伤相关，进而与舒张功能障碍和HF - p - EF表型相关[23-25]。

因此，最佳的再灌注和血管重建不仅必须包括早期和持续的心外膜通畅，还必须包括最佳的微血管流动和组织再灌注。

重塑的性别差异

心肌梗死的细胞和细胞外反应

根据定义，为了响应与心肌梗死(MI)相关的血流动力学变化和全身神经体液激活，心脏经历了一系列几何、细胞和细胞外组成的改变，这个过程被称为[5]重塑。急性心肌组织损失与胶原沉积、兴奋-收缩解耦、细胞凋亡和纤维化等结构和力学变化有关，以保存心功能和减少心肌应激。心肌梗死后立即发生愈合过程，以弥补区域功能的缺失，并反映在炎症和纤维化之间的复杂相互作用。

正常心肌的不同特征表明，男性和女性对MI[10]的分子反应不同。此外，死后数据研究表明，男性的细胞凋亡率比男性高10倍，而女性在梗死愈合、组织修复、细胞外基质降解和心肌滑脱等方面的机制不同[26,27,28]。的确，一些负责不同重塑阶段和过程的基因突变在男性和女性中表达水平不同。

在旨在解释重塑中性别差异的病理生理机制中，研究最多的是循环中的主要女性激素——雌激素的心脏保护作用[30-33]。雌激素缺乏为高血管僵硬提供了条件，从而导致舒张功能障碍、高血压和HFpEF的发展[33]。此外，已知雌激素可调节利钠肽并激活血管生成，支持肥厚心脏的高需氧量[30-33]。

女性纤维化和细胞凋亡沉积延迟，胶原蛋白过量进入细胞外基质，炎症程度增加，可能是女性心功能障碍和梗死后晚期并发症的原因[34-36]。上述心脏过程均存在心肌梗死后不同容积压左室重构模式。

心肌梗死后左室重塑的血流动力学和功能模式

重构过程取决于梗死周细胞凋亡和/或坏死通路的水平。有人提出心肌梗死后扩张持续数小时，但扩张是由于非缺血性心肌的变化，在心肌梗死[35]后的数周和数月内持续进行。心脏重构也可分为适应和不适应两个阶段的动态过程;在心脏损伤的急性期，最初的适应期使心脏能够使壁应力正常化并保持心排血量。(36、37)。

慢性过程中备用心肌的肥厚和扩张明显影响临床预后[34]。左室肥厚可能与结构、代谢和功能改变、心肌血流紊乱和心力衰竭发展[37]有关。容积和压力过载或两者的结合会导致不同的左室几何模式和不同的病理生理形态，这对于MI后患者的风险分层非常重要[38,39]。在Valliant超声心动图研究中，作者表明同心性左室肥厚(基础左室质量和相对壁厚指数增加)具有MI后包括死亡在内的晚期心血管事件的最大风险[39,40]。根据最近的研究结果，女性对容量和压力过载的耐受性较好，心肌纤维化、扩张和质量/体积比较小，但这可能与较高的壁应力和充盈压力有关[11,38]。在MI后患者中，女性任何LVH模式的识别对预后的影响都大于男性[38]。通过病情与疾病之间更快的中间阶段，女性比男性更易发展为HFpEF[37-40]。

左室重塑与心力衰竭在不同性别间的解耦关系，目前文献尚未充分阐明。

心力衰竭发展的性别差异

最近的研究表明，女性在STEMI后发生新生心衰的风险更高，且患新生心衰的女性生存率比男性低[16]。

女性更有可能保留收缩功能，如射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)，而男性心力衰竭更常见的是射血分数降低(HFrEF)。事实上，HfpEF患者中有一半的女性和只有三分之一的男性出现了心力衰竭[42]的临床症状。最新的研究表明，与女性相比，男性发生HfrEF的风险更高的中心假设是他们易患显性大血管冠状动脉疾病。然而，冠状动脉微血管功能障碍在女性主要舒张期左室功能障碍的重塑过程和HFpEF发展中起着关键作用[36,37]。最近的研究发现了几个影响因素，包括收缩期左室储备有限、全身和肺血管功能、右心室功能、自主神经紧张性和变时性储备[16,40,43]。微血管损伤(功能性和结构性)、促炎症状态和内皮功能障碍转移到心肌细胞，随后是最终纤维化和左室舒张功能障碍的下游[4,23,40]。此外，与男性相比，女性更容易形成更硬的心脏和更小的搏量，从而导致舒张期左室储备的限制，包括更高的楔压和左室充盈压，心室-血管耦合受损[23,32,35]。

据报道，左室肥厚模式可增加MI后心衰患者的预后信息[5,39]。所有HFpEF患者均表现为舒张末期压升高;大多数女性左室肥厚呈同心圆，LVEF较高，舒张充盈较差，共病较少(女性与男性分别有心房颤动，55% vs. 68%，贫血61% vs. 73%，睡眠呼吸暂停5% vs. 20%，慢性阻塞性肺病27% vs. 47%)[23,37,39]。Duca等人[24]的研究也表明，与女性相比，患有HFpEF的男性有更高的EDV和行程容积，但也有更大程度的RV累及，如RV扩张和RV功能受损以及较低的有氧能力。两项临床研究(CHARM, TOPCAT)的最新数据显示，HF p EF患者既往心肌梗死与更大的心血管和猝死以及更糟糕的HF预后[37]相关。Kosmidou等人对10例急性ST段抬高MI患者经PCI治疗的随机研究进行了meta分析，结果显示，磁共振技术测定的女性LVEF显著高于男性，但SPECT测定的梗死大小在男性和女性之间[5]无差异。然而，在对重要的基线因素进行调整后，在12个月的随访期后，女性发生所有死亡原因和心衰住院的风险明显更高。作者没有关注男性和女性心肌梗死后重塑过程中左室舒张功能或二尖瓣返流程度的影响，但注意到三分之二住院的女性hf是hfpef。

逆行左室重塑有什么区别吗?

最近研究表明，长期的神经激素阻断(交感神经、肾素、血管紧张素、醛固酮和炎症细胞因子系统)可改善重构过程或适度恢复左室结构和功能(反向重构)，其主要基础是所谓的“心肌恢复”过程[26,45]。因此，左室容积的变化是继发于心肌恢复过程的。逆向重构(RR)是一个复杂的心室几何和功能恢复过程，包括分子和转录异常的修正。已知RR与心肌细胞大小减小、总胶原含量减少、微血管密度增加、血流动力学卸载以及心脏生物标志物和运动能力[26]的恢复有关。

在HF患者中投射EF反重塑并证实[26]。在RR[45]过程中，锻炼、ACE抑制剂、β -受体阻滞剂对参与或逆转细胞外基质(ECM)的变化(特别是胶原异构体的调节)具有很好的有益作用。

观察到，反向重构的良好临床病程发生自发或心肌血管重建、手术、药物或器械治疗[46]。“心室重塑”一词被描述为冠状动脉闭塞后的进行性左室扩张和左室功能减弱，多年来已发生改变，表明HFrEF和HF p EF之间的重塑明显不同。此外，对于HFpEF, RR的治疗方式应有所不同，且更多见于MI后的女性[41,45]。

危险因素、重构和心力衰竭的性别差异见表1。

表1。梗死后重塑过程的性别差异

类型的改造	女性	男性
结构和功能	同心	偏心
蜂窝调制	扩展(梗死区)	扩张(peri-infarction地区)
血流动力学	反向	不可逆
心力衰竭发展	HFpEF	HFrEF
标准治疗反应	较低的	更好的
再灌注回应	较低的	更好的
自适应/不适应的	晚些时候	早期

心血管药物治疗的变化

在日常临床实践中，心血管药物在处方和依从性以及有效性和安全性方面的性别差异已得到确认，但未得到充分重视。不同性别在体成分、性激素波动、心肌梗死的临床特征和特异性以及重塑模式方面的生物学差异显著影响心血管治疗的有效反应[47,48]。一方面，药物药代动力学中的一些生理差异并不能转化为临床意义上的差异，而另一些则可以在很大程度上影响药效学，并在男女之间产生不同的治疗结果。例如，最近的研究表明，与男性相比，患有HFrEF的女性可能需要更低剂量的ACE抑制剂或arb和β阻滞剂。此外，增加剂量或将所有HFrEF药物的滴定量提高到峰值[41]没有额外的好处。在Paragon HF的活性对照试验中，作者表明，sacubitril-缬沙坦(ARNI)在降低心力衰竭住院风险方面，女性的疗效比男性更显著。同一项研究显示，单独使用缬沙坦(不含奈普利素抑制剂)治疗HFpHF的女性疗效低于男性[24]。在HFrEF患者中，女性似乎从心脏再同步化治疗中获得更多的益处，但从地黄[49]中获益较少。此外，在女性中，地高辛治疗HFrEF患者的效果与任何原因的死亡风险增加和心力衰竭恶化相关，但在男性中不相关[50]。在纳入TOPCAT研究的HF患者中，性别特异性分析显示，女性似乎在整个LVEF频谱中受益，而男性仅在LVEF较低的[51]时受益。

有迹象表明，在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防中，妇女不太可能接受循证医学治疗。与男性相比，心血管风险相似的女性接受抗血小板和降脂药物的频率更低，但也接受神经激素拮抗剂(肾素-血管紧张素系统阻滞剂、β -受体阻滞剂和矿物皮质激素受体拮抗剂)[49]。一些药物不良反应在PCI术后出血和出血性卒中风险较高的女性中更为普遍和严重，利尿剂诱导的电解质异常(低钠血症和低钾血症)，抗心律失常诱导的QT延长和尖部扭转可能是女性心肌梗死后更糟糕结局的一个因素(表1)[48,52,53]。在女性人群中进行剂量调整的个性化药物治疗将回答男性和女性真正最佳治疗的问题。

结论与未来方向

不良左室梗死后重塑存在差异是由于细胞、细胞外、分子神经激素和炎症因子以及基因邻近表达的复杂相互作用。男性和女性在各种心血管危险因素和二级预防、心肌梗死后的细胞和血流动力学反应、冠状动脉宏微循环调节的不同是导致左室重塑模式不同的最重要因素。综合评估这些参数，以及心血管治疗的有效性，可以更好地了解不同类型的男性和女性心衰。更好地理解导致男性和女性心肌梗死后重塑过程差异的因素和过程，将是采用新的个体治疗模式并最终使两性患者受益的一种方法。

致谢

这项工作得到塞尔维亚共和国教育和科学部的支持，批准号为41022

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