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摘要gydF4y2Ba

众所周知，长时间或短时间的太空飞行会诱发一系列生理和环境压力，从而对正常的生物过程产生影响，如肌肉和骨量的功能完整性。对动物和人体模型的研究表明，当不使用或固定时，肌肉损失会迅速发生，而肌肉萎缩主要通过增加破骨细胞生成导致骨损失。此外，由于宇航员在太空飞行中观察到的许多变化使人想起典型的衰老疾病(如骨质疏松症、关节病和骨骼肌减少症)的发生和发展，肌肉骨骼系统在过去十年中一直是模拟微重力研究的主要焦点。基于这一证据，在这篇综述中，我们研究了模拟微重力对肌肉-骨骼串扰的影响，以阐明正常机械负荷改变后导致肌肉和骨骼丢失的细胞和分子机制。对这些机制的理解对于开发旨在抑制肌肉和骨骼流失的治疗方法至关重要，从而预防骨折。gydF4y2Ba

关键字gydF4y2Ba

衰老，脆性骨折，肌肉骨骼相声，骨质疏松，肌肉减少，模拟微重力gydF4y2Ba

简介gydF4y2Ba

老年人脆性骨折通常发生在肌肉质量和力量的丧失之前。同样，长时间卧床休息或暴露在模拟微重力环境下发生的骨丢失也会导致肌肉质量[1]的快速损失。gydF4y2Ba

众所周知，恶劣的太空环境对人类生理有重大影响。具体来说，暴露在模拟微重力环境中会导致哺乳动物组织大量的机械卸载，导致其生理机能的快速改变，这对人类长期停留在太空中是一个重大风险[2-4]。gydF4y2Ba

在太空飞行中发生的许多病理生理适应不能被运动或营养补充充分抵消。因此，为了制定高效的对策，预防航天引起的疾病，必须发现潜在的分子机制，从而了解地球上发生的疾病的病理生理学，如骨质疏松、肌肉萎缩、心血管疾病和免疫系统功能障碍。gydF4y2Ba

基于这一证据，我们综述的目的是总结当前在模拟微重力条件下发生的肌-骨相互作用基础上的细胞和分子机制的科学知识，从而促进抑制骨骼和肌肉质量损失的治疗方法的发展，同时防止脆性骨折的发生。gydF4y2Ba

模拟微重力gydF4y2Ba

太空中没有重力，也被称为零重力，可以在地球上模拟为微重力。模拟微重力是指系统受到极低值重力场的情况，在不同的科学技术领域进行研究，以突出地球上被高重力场所掩盖的现象。gydF4y2Ba

众所周知，当生命从水迁移到陆地时，引力场在塑造进化过程中发挥了重要作用，从而影响了地球历史上的许多物理和生物现象。最初，人们认为重力只是通过限制可接受的体型范围来影响自然选择;根据这一原理，生物体应该发展出提供细胞膜刚性、流体流量调节和适当的结构支持的系统，以支持运动[5]。20世纪60年代，主要由俄罗斯科学家进行的第一批实证实验，无法证明暴露在模拟微重力下所引起的深刻变化的存在，而是提供了错误的概念，即几乎没有重力对生物体没有显著影响[6,7]。gydF4y2Ba

直到后来，随着对空间环境的第一次调查，人们才发现，随着引力的减小，生物性质也会发生变化，强调了物理力与生物功能[5]的关系。事实上，已经观察到暴露在模拟微重力下的细胞可能会受到发生在这种独特环境中的物理变化的深刻影响，这些变化包括重力依赖的对流的损失、可忽略的流体动力剪切和缺乏沉积[8,9]。这些变化可以显著改变细胞对一系列环境和内部生物物理应激[10]的反应。结果，酶、遗传和表观遗传过程发生改变，导致细胞和组织形状、功能和行为的改变[11,12]。gydF4y2Ba

重力环境造成的损伤主要包括骨丢失[13-15]和肌肉质量[16,17]，心血管功能障碍[18,19]，骨折愈合过程的改变[20,21]和伤口修复[22]，免疫反应的损害[23,24]。因此，由于已知模拟微重力可以破坏不同生物过程的基本机制，这些研究既用于调查在太空中永久存在对宇航员的影响，也用于确定与“地面”病理有关的机制。gydF4y2Ba

肌肉骨骼系统:gydF4y2Ba肌肉骨骼系统是一种主要由骨骼和骨骼肌组成的器官系统，是近十年来模拟微重力研究的重点之一。这些研究的重点是，有证据表明，宇航员在太空飞行期间观察到的许多变化，让人想起地球上与衰老相关的疾病的发生和发展，如骨质疏松症、关节病和骨骼肌减少症。gydF4y2Ba

骨骼系统:gydF4y2Ba骨是一种多功能组织，其主要功能有两个:为运动和保护提供机械完整性，并通过参与代谢途径[25]来帮助调节矿物质稳态。gydF4y2Ba

众所周知，生物力学力在骨骼系统的发展中起着至关重要的作用，骨骼的结构与施加在其上的机械应力有关[26-30]。骨骼实际上是一个新陈代谢活跃的器官，在整个生命过程中会不断重构，在这个过程中，成熟的骨组织会从骨骼中去除(这个过程称为骨吸收)，形成新的骨组织(这个过程称为骨化)[31]。gydF4y2Ba

两种主要类型的细胞负责骨代谢:分泌新骨的成骨细胞和分解骨的破骨细胞。为了维持骨内稳态，这两种类型的细胞与骨重塑部位的其他细胞群(如免疫细胞[32])之间的密切合作至关重要。gydF4y2Ba

这两个骨重塑过程的调节失衡促进了许多代谢性骨病的发生，包括骨质疏松[33]。gydF4y2Ba

模拟微重力对骨细胞的生理影响:gydF4y2Ba在模拟的微重力环境中，不存在机械应力，导致骨形成与骨吸收之间快速且严重的解耦。gydF4y2Ba

众所周知，模拟微重力会引起骨组织的巨大变化，导致许多宇航员骨量减少，导致早期发生骨质疏松症[34-37]。这些变化产生了一种被称为航天型骨质减少的状况，其特征是破骨细胞骨吸收增加和成骨细胞[36]骨形成减少。gydF4y2Ba

近年来，人们开展了许多研究来确定模拟微重力在细胞水平上引起的改变和机制，特别是对模拟微重力对间充质干细胞、成骨细胞和破骨细胞的影响。gydF4y2Ba

间充质干细胞gydF4y2Ba:间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)是存在于骨髓中的多能干细胞，其分化为软骨细胞(choncytes)、骨细胞(osteoblasts)和脂肪细胞(adicytes)[38]的能力非常重要。有报道称，模拟微重力可诱导MSCs发生生理变化，包括维持MSCs未分化状态，促进单系[39]的细胞增殖和分化。例如，有研究发现，由于脊髓和脑损伤，在太空中失重或缺乏体力活动，可以显著降低机械应力，导致成骨率降低，脂肪形成率增加[40,41]。gydF4y2Ba

缺乏机械刺激似乎使间充质干细胞处于静止状态;然而，模拟微重力诱导成骨-脂肪转变的确切机制尚不清楚。其中一个最可靠的假设是，模拟微重力作用于MSCs，通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路抑制成骨，通过增加过氧化物酶体增殖物活化受体γ (PPAR-γ)[42]表达促进脂肪生成。另外，模拟微重力对MSCs和成骨前体细胞成骨分化的抑制可能归因于F-actin细胞骨架紊乱[43]和Rho GTPase活性的改变[41,44,45]。gydF4y2Ba

成骨细胞:gydF4y2Ba间充质干细胞分化为成骨细胞是一个复杂的过程，受多种转录和生长因子[46]的调控。正常情况下，这些因子的上调可诱导碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素(OCN)表达增加和骨形成;相反，如果参与分化过程的因素发生改变，则可能发生[47]骨丢失。gydF4y2Ba

众所周知，成骨细胞负责骨形成，并在维持骨稳态[48]中发挥重要作用。成骨细胞功能障碍可能是骨丢失[49]的主要原因。CarmelietgydF4y2Baet al。gydF4y2Ba研究表明，在模拟微重力环境下，ALP表达和活性显著下降，其他研究也显示了骨形成标志物下降的趋势，包括ALP和OCN[50]。gydF4y2Ba

也有研究发现，模拟微重力可以抑制骨祖细胞向成熟成骨细胞的分化[34,41]，降低骨髓间充质干细胞[51]的成骨潜能。基于这一证据，我们推测模拟微重力诱导的骨丢失可能与成骨细胞有关，因为成骨细胞在微环境[52]中活性和增殖降低，分化降低，对骨相关因子的反应性降低。gydF4y2Ba

虽然这些机制尚未被完全理解，但许多科学证据已经表明gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba成骨细胞对模拟微重力很敏感[53,54]。具体来说，已经观察到暴露在模拟微重力环境下会诱导ROS17/2.8细胞的细胞骨架组织发生改变，ROS17/2.8细胞是一种成熟的克隆成骨细胞系，当暴露在重力环境下时，它会通过增殖来响应拉伸。越来越多的证据表明，细胞骨架与核形态和功能[56]密切相关，飞行成骨细胞中观察到的细胞核增大可能是细胞骨架破坏[13]的结果。此外，也有研究表明，实际或模拟失重会破坏成骨细胞微丝，导致骨形成缺陷[57,58]，微丝的组织紊乱是由于Rho被随机定位机(RPM)[59]抑制所致。gydF4y2Ba

破骨细胞gydF4y2Ba:多项研究表明，模拟微重力会导致成骨细胞功能下降，破骨细胞生成增加，从而导致骨丢失[60-62]。gydF4y2Ba

众所周知，破骨细胞是多核骨吸收细胞，可降解矿化基质，如骨骼和钙化软骨[63]。有研究表明，在模拟微重力条件下，破骨细胞的分化有所改善，因为在从太空提取的培养基样本中观察到胶原末端肽的增加[64]。最后，从分子角度观察，在模拟微重力条件下，破骨前细胞中几种生长因子的升高可以改变骨环境中核因子Kappa-B配体受体激活剂(Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand, RANKL)和骨保护素(Osteoprotegerin, OPG)的水平，从而促进破骨细胞活性的提高[65]。gydF4y2Ba

骨骼肌:gydF4y2Ba肌肉对于运动和抵消重力是必要的，它们必须用来维持结构和功能。众所周知，肌肉质量和力量可能会随着实际和模拟的微重力暴露而下降[66]。事实上，航天飞行过程中载荷力的缺失会导致肌肉萎缩、肌纤维组成和基因表达的改变以及再生肌肉生长的减少[17,67]。gydF4y2Ba

毫无疑问，自第一次太空任务以来，模拟微重力暴露引起的骨骼肌质量损失一直是一个医学和生理问题[68]，与神经驱动的变化一起，是肌肉力量和力量下降的主要决定因素之一[69]。然而，尽管对航天引起的生理变化已经有了相当多的了解，但肌肉萎缩的机制和飞行对抗措施的有效性尚未完全明确。gydF4y2Ba

在动物模型上进行的实验表明，姿势性肌肉通常比非姿势性肌肉更容易发生萎缩，其中慢纤维的比例较高[70-72]。类似的结果也发现了人类骨骼肌，因为模拟微重力的影响似乎在反重力肌肉中更明显，即在标准重力条件下发挥姿势作用的肌肉(1gydF4y2BaggydF4y2Ba)，如小腿肌肉(比目鱼肌和腓肠肌)和股四头肌[73-75]。gydF4y2Ba

事实上，在太空飞行或微重力环境中，人类不需要支撑自己的身体;因此，反重力肌开始萎缩[66]。据观察，仅航天飞行8天后，四头肌和肱三头肌的体积分别下降-6.0和-6.3%，航天飞行9-16天后，四头肌体积分别从-5.5下降到-15.4%和从-8.8下降到-15.9%[76,77]。gydF4y2Ba

大多数研究也表明，伸肌比拮抗的屈肌更容易受到模拟微重力的影响[75]。例如,WidrickgydF4y2Baet al。gydF4y2Ba在17天的太空飞行后观察到屈肌纤维比伸肌纤维受影响小[78];然而，随着任务持续时间的延长，所有骨骼肌似乎都以类似的方式受到模拟微重力条件的影响[73]。gydF4y2Ba

目前关于航天飞行对人体骨骼肌的影响的数据存在较大的异质性，无论是骨骼肌萎缩的大小还是萎缩的速度，这可能与年龄、飞行前的健康水平和营养状况等多种因素有关，也可能与机载应对措施的内容和坚持程度有关[67]。gydF4y2Ba

不一致的数据还涉及在模拟微重力条件下主要受萎缩影响的肌纤维类型。对大鼠进行的多项研究表明，在模拟微重力环境下，缓慢且耐疲劳的I型肌纤维优先萎缩[16,75]。关于人类骨骼肌，在某些情况下，已观察到II型纤维与I型纤维受影响一样多[75,78,79];然而，在其他情况下，研究表明长时间暴露在重力环境中会导致股外侧肌纤维的横截面积显著减少，II型纤维减少较大，I型纤维减少较小[79]。gydF4y2Ba

Muscle-bone相声:gydF4y2Ba骨骼和肌肉组织在人的一生中有着共同的命运，不仅从功能上，而且从形态和结构上来看[80]。gydF4y2Ba

最初，人们认为肌-骨的相互作用本质上是机械的:骨骼为肌肉提供附着位点，骨骼肌向骨骼施加力，使身体运动更容易[81]。事实上，骨骼可以根据肌肉施加的机械载荷的变化来调整其质量和结构。从力学角度来看，肌肉功能的下降会导致骨负荷的减少，从而导致骨丢失[82]。然而，骨量减少并不能完全解释骨骼肌减少症的发生，肌肉萎缩也不能解释骨质疏松症的全部发生[83]，尽管在许多患者中，骨骼肌减少症和骨质疏松症往往同时发生。在这方面，“骨减少症”一词最近被创造出来，表示这两种与衰老相关的慢性肌肉骨骼疾病共存[84]。骨质疏松症是一种低骨量和微结构恶化的骨质[85]，骨骼肌减少症是一种肌肉质量、力量和功能的丧失[86]，通常同时存在于老年人的脆弱亚群中，导致的结果明显比两种情况单独观察到的结果更糟糕。gydF4y2Ba

导致肌肉和骨骼流失的分子机制仍不清楚。然而，科学文献同意支持这一范式，即肌肉-骨骼相互作用的性质不仅是机械的，而且是生物化学的，因为肌肉和骨组织是相互密切相关的，当其中一个的衰老过程开始发生时，另一个的功能也会受到影响[87]。从这个角度来看，骨骼肌减少和骨质疏松是同一枚硬币的两面，即骨骼脆弱的两面，在老年人中是平行发生的。gydF4y2Ba

Muscle-bone生化相声:gydF4y2Ba所有负责骨代谢转换的细胞成分，包括成骨细胞、骨细胞、破骨细胞、成软骨细胞和软骨细胞，都在肌肉的影响下发挥作用，强调了这种组织在骨质量定义中的关键作用。gydF4y2Ba

新出现的证据表明，骨形态发生蛋白(Bone Morphogenetic Proteins, bmp)在肌肉和骨骼稳态中发挥重要作用[88]。bmp是转化生长因子-β (TGF-β)家族的分子，参与增殖、分化、形态发生、内稳态和细胞再生等多种生物学过程[89,90]。这些蛋白通过磷酸化一些转录因子(Smad 1、5和8)来调节基因表达，而它们的活性被Noggin和Chordin等因子的分泌所抑制，从而阻止生长因子与其受体的结合[91]。gydF4y2Ba

最近的研究表明BMP表达在成人骨骼肌质量和再生的控制中起作用[89,92,93]，因为BMP-2和BMP-4的表达与卫星细胞活性之间的关联已经被发现[94]。gydF4y2Ba

众所周知，卫星细胞在肌肉再生中起着不可或缺的作用:这些细胞的自我更新增殖不仅有助于干细胞群体的维持，还提供了大量的生肌细胞，这些细胞增殖、分化、合并并诱导新的肌纤维的形成，从而促进功能性收缩器官的重建[95]。不出意料，卫星细胞的丧失和/或其退化可能与骨质疏松症患者的肌肉代谢改变有关。gydF4y2Ba

也有假说认为，肌肉组织的质量取决于BMP信号和肌生长抑制素信号之间的平衡[96]，众所周知，BMP信号和肌生长抑制素信号通过负调控肌发生影响肌肉质量[97]。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba实验表明，肌生长抑制素可以阻断成肌细胞的增殖，也可以阻断卫星细胞的增殖和更新[98]。gydF4y2Ba

基于这一证据，航天飞行和长时间卧床休息可以被认为是有用的人体模型，以了解机械卸载对肌肉和骨骼的影响。事实上，在未被使用的情况下，肌肉和骨骼连接机制的定义对于抑制肌肉和骨量并最终预防脆性骨折的治疗方法的发展至关重要。gydF4y2Ba

模拟微重力对肌-骨相声的影响:gydF4y2Ba宇航员在太空飞行中观察到的许多变化使人想起地球上与衰老有关的疾病的发生和发展，尽管它们发生得更快。因此，有人提出假设，模拟微重力所观察到的变化可能与一些衰老典型的生理适应具有共同的生理基础，如主要肌肉骨骼疾病的特征——骨骼和肌肉质量的损失[99]。gydF4y2Ba

考虑到人类卫星细胞原代培养代表了一个有用的科学模型，以识别与正常机械负荷改变相关的肌肉质量损失相关的生物分子过程，在最近的一项研究中，我们研究了肌生长抑制素和BMP-2在正常重力和模拟微重力方案下人类卫星细胞(CTRL)、骨质疏松症(OP)和骨关节炎(OA)患者的反应中的作用[99]。gydF4y2Ba

我们的结果表明，在模拟微重力条件的非常早期阶段，卫星细胞比正常重力条件下的细胞更活跃，这体现在所有实验组中肌管数量的增加和BMP-2表达的显著增加。然而，随着长时间暴露在模拟微重力环境中，卫星细胞和新形成的肌管发生变性和细胞死亡。gydF4y2Ba

我们观察到，模拟微重力也能诱导肌生长抑制素表达发生显著变化，且有群体依赖性变化，因为与CTRL和OA患者相比，OP患者的肌生长抑制素表达显著降低[99]。gydF4y2Ba

基于所获得的结果，我们推测卫星细胞功能降低的主要原因可能是系统性因素的改变，如bmp和肌生长抑制素，它们在肌肉生长和萎缩的调节中发挥重要作用。暴露在模拟微重力环境中可能会放大这些机制，导致骨骼肌的大小、体积和强度显著降低，导致进一步的肌肉萎缩和减弱，以及随后的骨丢失[100,101]。毫无疑问，这种模拟微重力对肌肉-骨骼相互作用的负面影响可能有利于骨骨骼肌减少症的发生，因此，有助于更大的骨脆性的发展(图1)。gydF4y2Ba

图1所示。gydF4y2Ba模拟微重力对骨骼肌系统的影响及骨骼肌减少症的病理生理gydF4y2Ba

空间骨丢失主要是由于骨重建过程中的不平衡，反映了骨吸收增加和骨形成减少[102]。gydF4y2Ba

不足为奇的是，据观察，宇航员在4- 6个月的太空飞行中，骨量以每月0.5 - 1.5%的速度下降，股骨近端骨密度(BMD)只有在再次暴露在地球重力下1年后才能部分恢复[103,104]。有人提出，在这些条件下，骨骼和肌肉质量的变化以肌肉萎缩先于骨量下降的方式发生[105,106];然而，似乎在宇航员恢复正常重力后，肌肉损失的恢复速度比骨骼损失快6倍左右[107]。这些结果表明，肌源性力量的减少可能主要导致骨丢失与卸载。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

本文综述了太空飞行对生物机体的影响，重点讨论了模拟微重力对骨骼和肌肉细胞的具体影响。gydF4y2Ba

对动物和人类模型的研究表明，肌肉损失可迅速发生停用或固定。此外，肌肉萎缩似乎主要通过增加破骨细胞的骨吸收而直接导致骨丢失。gydF4y2Ba

大量科学证据表明，与正常重力相比，在模拟微重力条件下，参与肌肉-骨骼串音的蛋白质和分子表达存在显著差异;这些信息对于理解地球上与衰老相关的主要肌肉骨骼疾病的细胞和分子基础至关重要，这些疾病的发病和发展与宇航员在太空飞行中发生的许多变化相似。gydF4y2Ba

几项临床研究中观察到的骨骼肌和骨骼高度整合的变化表明，单独针对骨骼肌减少或骨质疏松的独立治疗方法可能不足以有效预防脆性骨折，需要新的策略来同时改善这两种组织。进一步的研究将是至关重要的，以充分描述模拟微重力下细胞反应的过程，并确定预防和治疗与正常机械负荷改变相关的骨骼和肌肉病理条件的特定治疗靶点。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

这项研究没有获得外部资助。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者声明他们没有竞争利益。gydF4y2Ba

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