文章类型
研究文章
出版的历史
收稿日期:2018年2月18日
录用日期:2018年2月23日
出版日期:2018年2月26日
版权
©2018 Hesselink JMK。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
引用
Hesselink JMK(2018) 10%苯妥英治疗疼痛性糖尿病神经病变的单盲安慰剂对照反应。Gen Med Open, DOI: 10.15761/GMO.1000124
神经性疼痛研究所，Spoorlaan 2a, 3735 MV, Bosch en Duin，荷兰
DOI: 10.15761 / GMO.1000124
苯妥英钠是一种广泛作用的钠通道阻滞剂，在动物模型和对照人体临床试验中具有镇痛特性。疼痛性糖尿病神经病变的发病机制部分位于皮肤，基于痛觉感受器和小神经纤维的周围敏化。我们开发了一种10%苯妥英膏的外用配方来治疗这些病人。在这里我们描述了一个典型的患者患有周围对称痛苦的糖尿病神经病变，成功地治疗此霜。我们采用安慰剂对照单盲反应试验评估该患者是否有反应。安慰剂将疼痛从nrs评分7降低到5，苯妥英膏将疼痛从7降低到0。在此阳性反应试验的基础上，开了10%苯妥英乳膏。
周围神经性疼痛患者的疼痛治疗仍不理想。在所有加巴喷丁治疗的患者中，超过一半的患者不会有临床相关的疼痛缓解，并可能经历不良事件[1]。曲马多有益的证据质量较低，而且似乎没有提供可能的效果[2]。吗啡、羟考酮和去甲替林也是如此[3-5]。局部高剂量的辣椒素只对少数患者有效，需要治疗的人数约为8[6]。很明显，在这方面仍有很大的需求没有得到满足，而且也没有很多有前途的新化学实体(NCE)正在研发中。一些药物在早期开发时被寄予很高的期望，但最近在II期和III期开发中失败了。此外，神经性疼痛NCE的发展还存在着大量的障碍[7-9]。因此，在神经性疼痛领域重新利用老药物是一个值得研究的选择，而苯妥英钠是一种具有明确的重新利用特性[10]的老药物。
我们报告一位71岁女性患者，自2000年以来罹患疼痛性糖尿病神经病变。病史:2005年双相抑郁，2013年心房颤动，2014年结节性红斑，外阴痛，坐骨痛，2015年短暂性脑缺血发作。用药:氨苄胺20 mg /日，锂500 mg /日，二甲双胍850 mg /日，格列美必利2 mg /日，索他洛尔40 mg /日，阿哌沙班5 mg /日，辛伐他汀20 mg /日，亚麻精粉，恶西泮10 mg /日。以往的止痛药普瑞巴林并没有产生足够令人满意的效果。
疼痛对称分布于双足至踝关节以上10cm处，疼痛特征为:针扎、刺痛、麻木。
在体格检查中，我们发现典型的针刺和触摸感觉减退，但没有异常疼痛的迹象。使用药膏前的基线疼痛评分为7分。DN-5评分为5分，支持神经性疼痛的诊断。苯妥英乳膏将疼痛评分从7分降低到0分，而安慰剂乳膏仅将疼痛评分降低了2分。
该患者符合单盲反应试验要求。我们开发了这种新的测试范式，以快速评估患者对苯妥英膏是否有反应，或安慰剂是否有反应(图1)。反应测试只能用于左右足疼痛对称分布的情况下，或在疼痛表面较大的情况下，例如带状疱疹后神经痛或感觉异常的痛。我们倾向于在发病机制至少部分存在于皮肤间隙的情况下进行检测，如PDN和小纤维神经病变。
图1所示。单盲反应试验:右脚涂10%苯妥英乳膏，左脚涂安慰剂乳膏。患者没有意识到差异，但治疗医生是(单盲)。在左脚上涂抹安慰剂膏后疼痛减轻了2点，疼痛评分从7到5，而在右脚上涂抹10%苯妥英膏，疼痛评分从7到0。
单盲响应器测试易于进行。当我们开始使用局部苯妥英软膏治疗时，患者告诉我们在使用后疼痛迅速减轻，大部分在15分钟内。这促使我们开发了这个测试。我们可以在新病人第一次来我们诊所时应用这项测试。第一次就诊患者有很多问题，就诊时间较长。我们在访问时比较早地解释测试，以便能够在访问时应用测试。采用这种方法，在第一次会诊结束时，我们基本上就知道病人是对苯妥英膏有反应，还是安慰剂有反应。或者，患者可以在会诊后进行检测，返回候诊室15-30分钟。之后我们再看病人，评估效果。
在这个病例中，两脚的疼痛是相当的。如果左侧和右侧的疼痛评分相差超过1分，我们认为测试不够理想。我们在右脚上涂10%的苯妥英膏，在左脚上涂安慰剂膏。患者不知道使用了安慰剂膏，但医生是(单盲)。我们使用了以下解释:“我们会用两种面霜治疗你的疼痛，你要决定哪种效果最好。对于一种药膏，我们不知道它是如何减轻疼痛的，对于另一种药膏，我们对其机理有很好的了解。”通过这种方式，我们可以清楚地看到两种面霜都可能起作用，这是事实，无论是对活性面霜还是安慰剂面霜。
在当前情况下,疼痛减少安慰剂在左脚上奶油应用程序后2点评分,疼痛评分的7 - 5,和奶油应用于右脚苯妥英10%,这些学生的疼痛感降低了从7 NRS评分为0。
这个病例是我们迄今为止使用苯妥英乳膏治疗的许多患者中的一个例子(超过100人)。同时我们也报道了一些这样的病例[11-15]。我们分析了16例患者的血浆，发现苯妥英钠水平低于检测限。这与迅速开始的作用一起支持了表皮内的作用机制。苯妥英是最古老的活性药物成分之一，作为一种广谱的钠通道阻滞剂，被认为是最早发现的抗惊厥药物之一。在寻找新的更好的抗惊厥药物[16]的过程中，苯妥英仍被用作黄金标准药物。苯妥英钠也被认为是神经病理性疼痛治疗和疼痛动物模型铅优化的金标准。据推测，其作用机制是基于抑制痛觉感受器中的钠通道的能力，以及表皮中与痛觉感受器交互的其他细胞间隔中的钠通道(图2)。
图2。苯妥英的作用机制:抑制痛觉感受器和其他表皮细胞间的钠通道
一开始，我们没有使用测试范式就开了苯妥英乳膏。然而，我们很快就感到有必要确定反应者，以便个性化和优化治疗。我们开始使用开放反应测试，我们只在一只脚上涂抹苯妥英膏，并要求患者在10-30分钟后比较治疗和未治疗的脚的疼痛。显然，采用这种方法会产生安慰剂效应。事实上，有时患者在随访中抱怨止痛效果持续时间不够长，几天后他们就感觉没有效果了。这就是为什么我们开始同时测试活性和安慰剂霜的原因，以防止对称的疼痛神经病变。
同时，我们考虑将测试从单盲设计进一步发展为双盲设计，以排除我们作为处方医生在测试过程中的影响。我们认为这并不是偏离常规测试的步骤，但它将进一步优化响应器的识别。与单盲反应测试相比，双盲反应测试可以明确地进一步发展，以便能够更优地选择应答者，并排除无应答者和安慰剂应答者。因此，它将有助于个体化的治疗。
苯妥英乳膏是一种旧药的外用新配方。到目前为止，我们还没有发现麻烦的副作用，而且正如我们在以前的文章中所报道的，在许多遭受周围神经性疼痛的患者中，疼痛减轻是相当大的，而且起作用很快。
作者是苯妥英治疗疼痛外用制剂两项专利的专利持有人之一:
•外用苯妥英(phenytoin)用于治疗周围神经病理性疼痛
•外用药物组合物，含有苯妥英和(共)止痛剂，用于治疗慢性疼痛。
研究文章
收稿日期:2018年2月18日
录用日期:2018年2月23日
出版日期:2018年2月26日
©2018 Hesselink JMK。这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
Hesselink JMK(2018) 10%苯妥英治疗疼痛性糖尿病神经病变的单盲安慰剂对照反应。Gen Med Open, DOI: 10.15761/GMO.1000124
神经性疼痛研究所，Spoorlaan 2a, 3735 MV, Bosch en Duin，荷兰
图1所示。单盲反应试验:右脚涂10%苯妥英乳膏，左脚涂安慰剂乳膏。患者没有意识到差异，但治疗医生是(单盲)。在左脚上涂抹安慰剂膏后疼痛减轻了2点，疼痛评分从7到5，而在右脚上涂抹10%苯妥英膏，疼痛评分从7到0。
图2。苯妥英的作用机制:抑制痛觉感受器和其他表皮细胞间的钠通道
