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案例研究

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞疾病，目前尚无治愈方法。在过去的十年中，蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物(IMiDs)使多发性骨髓瘤的治疗有了显著的改善[1,2]。然而，几乎所有患者最终都会复发。此外，对蛋白酶体抑制剂、IMIDs或两者均难治的患者预后极差[1,2]。在过去的几年中，第二代PI和IMIDs，去乙酰化酶抑制剂和单克隆抗体获得批准，现在已经上市。这些药物不仅是难治性或复发(RR) MM患者的重大进步和有吸引力的选择，而且也是一种昂贵的选择，并不是全世界所有RRMM患者都能使用[1,2]。

考虑到这一点，从2014年10月到2016年12月，我们给12例RRMM患者注射了中剂量的美法兰(60mg /m2)。中位年龄为72岁(范围62 - 79)，从最初诊断到美法仑治疗的中位时间为51个月(范围24 - 144)。患者接受了中位数为3次治疗的大量预处理。所有患者对以前的治疗方案都是难治性的，对含硼替佐米的方案没有反应或难治性的。12例患者中有10例(84%)之前接受过至少一次IMiD, 8/12(67%)自体干细胞移植(ASCT)和1例异体干细胞移植。12例患者中有7例对硼替佐米和一种IMID均难治(表1)．所有患者均不符合该机构提供的任何临床试验的条件;他们在接受治疗前签署了知情同意书。所有患者均有细胞减少(贫血III级，中性粒细胞减少III/IV级，血小板减少IV级)。我们观察到3例胃肠道毒性(1例出血II级，1例亚包膜II级，1例黏膜炎IV级(WHO))， 3例临床记录感染(1例大肠杆菌血症，1例不明原因发热，1例紫癜)和2例深静脉血栓形成。所有患者均住院治疗。

表1。患者特征。

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	N	％
年龄中位数(范围)	72年(62 - 79)
染色体abnormalities *
是的	7	58
没有	2	17
不可用	3.	25
Ecog - ps
0 - 1	3.	25
2 - 3	9	75
肾脏功能紊乱	0
中位诊断-治疗时间(范围，月)	51 (24 - 144)
N°的既往治疗线
< 3	2	17
3个或更多	10	83
之前醯亚氨	7	58
既往自体SCT	8	67
既往同种异体SCT	1	8

注:*通过标准核型检测。

在美法兰治疗后6 - 8周评估疗效。总体而言，12例患者中有10例出现缓解(1例完全缓解，3例非常好的部分缓解，2例部分缓解，4例病情稳定);只有2人有进展性疾病。中位总生存期为11个月(范围2 -37)。

12例患者中有10例(84%)在中位时间5个月后复发(范围:2-12)。另外一名患者在治疗后8个月因其他原因部分缓解而死亡，1名患者在美法兰治疗后18个月完全缓解后仍然存活。患者于2015年10月(美法南中剂量后2个月)行ASCT，并于2016年3月(ASCT后第120天)开始使用来那度胺(标签外)维持治疗。他于2017年3月停止维持治疗由于反复感染。患者临床状况良好，病情完全缓解。

我们的经验表明，单剂量美法兰对预后极差的患者有显著的疗效。在这种情况下，最近Kumar等[1]报道了500多名未经选择的患者，他们接受了至少3个先前的治疗线，对IMiDs和PI都难治疗，并且暴露于烷基化剂。这一患者群体高度代表了那些最需要新疗法的患者。苯达莫司汀、pt - pace、大剂量地塞米松、依托泊苷、环磷酰胺等不同药物或联合治疗后的中位总生存期为13个月。这与我们的数据一致，表明单次中剂量美法兰可能是高度耐药患者的良好选择。由此看来，对蛋白酶体抑制剂和IMiDs难治的患者可能仍对烷基化剂敏感，可以使用中剂量的美法兰进行抢救[2,3]。因此，我们建议将美法仑作为进一步治疗的“桥梁”策略，特别是对需要立即控制疾病的患者。在过去的两年中，一些新的药物被批准用于RRMM的挽救性治疗:第二代IMiDs (pomalidomide)，第二代蛋白酶体抑制剂(如carfilzomib, ixazomib)，去乙酰化酶抑制剂(panobinostat)，单克隆抗体(如elotuzumab, daratumumab)[2,3]。这些新型药物似乎有望改善结果，但它们是一种非常昂贵的选择，并不适用于全球所有国家。此外，关于RRMM管理的建议是相互矛盾的[4]:因此，对于这些患者尚未建立统一的治疗方法。 Nevertheless, RRMM is a highly heterogeneous disease, thus there is need for multiple therapeutic options, affordable also for countries with lower- and lower/middle-income economies. Therefore, relapse management requires an individual approach based on assessment of patient, disease and treatment-related factors. Frailty, comorbidity, disability, quality of life and the overall goals of care are primary considerations when selecting an appropriate treatment.

结论

总之，单次注射中剂量美法兰可能是一种负担得起且安全的治疗方法，能够在靶向治疗之前控制侵袭性复发或减轻疾病负担，即使在这个有几种新药可用的时代。

致谢

部分由AIL Pesaro Onlus支持。

参考文献

1. 陈晓明，陈晓明，陈晓明，等(2017)多发性骨髓瘤复发与免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂的相关性研究。白血病31日:2443 - 2448。
2. 李建军，李建军，李建军，等(2018)多发性骨髓瘤的治疗方案研究进展。Crit Rev Oncol Hematol121: 74 - 89。(Crossref)
3. 陈建军，陈建军，李建军，等。(2018)复发性多发性骨髓瘤的治疗:新药物、抗体、免疫治疗及其他方法。白血病32: 252 - 262。
4. Sonneveld P, De Wit E, Moreau P(2017)复发/难治性多发性骨髓瘤治疗策略的评估如何转化为患者的改善结果?Crit Rev Oncol Hematol112: 153 - 170。