癌症是死亡率很高的主要健康问题之一。除了癌细胞的遗传变化外,表观遗传和环境因素对肿瘤的发展也起着重要作用。到2025年,由于生活方式的改变和寿命的延长,全球新发癌症病例估计将增加到每年1930万例。社会和经济变化导致与饮食和激素因素相关的癌症风险上升。虽然传统疗法在癌症治疗中是有效的,但由于其对正常细胞和肿瘤细胞的非特异性作用,往往会产生不良的副作用。因此,使用小分子抑制剂的靶向治疗策略正在被广泛研究。这些化合物通常≤500Da大小,通常口服给药。它们的小尺寸也允许它们通过质膜转运,并与细胞表面受体的细胞质域和细胞内信号分子相互作用。原则上,小分子化合物可以开发成靶向分子的任何部分,而不考虑目标的细胞位置。在这篇综述中,我们概述了用于癌症治疗的小分子抑制剂(SMIs),并详细阐述了癌症治疗的最新进展,重点介绍了阻断癌细胞生长的SMIs。
癌症治疗;小的抑制剂
治疗癌症的传统手段是化疗、放射治疗和手术。一次使用一种药物(单药化疗)或几种药物(联合治疗)的化疗通常以杀死快速分裂的癌细胞为目标。不幸的是,化疗同时也针对正常细胞,如毛囊、骨髓和消化道细胞,从而产生不良副作用,如脱发、贫血、疲劳、腹泻、便秘,也包括恶心和呕吐[1-6]。另一方面,物理切除肉眼可见的癌症以及周围健康组织的手术通常是预防癌症扩散或减轻癌症相关炎症副作用的主要治疗方法。然而,手术相关的出血、附近组织的损伤和药物反应仍然是常见的,手术的不良副作用。此外,目前的癌症治疗和管理方案往往结合化疗和放疗。放射治疗包括使用高能量波来摧毁癌细胞,与化疗类似,也会导致上皮表面损伤,软组织肿胀和其他肠道不适。为了克服传统癌症治疗方法的缺点,该方法一直是寻找特定的分子靶点来选择性消除癌细胞。这种靶向治疗在概念上比传统的非靶向治疗更具针对性。可用于临床实践的特异性分子靶向的两种主要方法是小分子药物和单克隆抗体(mab)[7]。 When compared to mAbs which are usually large molecular weight proteins of around 150kDa, small molecule cancer drugs are much smaller in size (≤500Da) and thus can translocate through plasma membranes. On the contrary, the mAbs can only act on molecules that are expressed on the cell surface [8]. The small molecule inhibitors are also comparatively cost effective and are amenable to oral administration while the mAbs are mostly administered intravenously [9].
癌症是一种“沟通不畅”的疾病,癌症的发生和进一步发展依赖于各种外在和细胞内信号通路的过度激活。小分子抗癌药物由于其体积小,已经成功地用于靶向细胞外、细胞表面配体结合受体以及细胞内蛋白,包括抗凋亡蛋白,这些蛋白在传导下游信号以促进细胞生长和转移中起关键作用。在过去的几十年里,对分子靶向癌症药物的研究已经导致许多小分子药物被成功地引入临床用于癌症治疗。这些药物大多抑制关键的癌症靶点,如丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶、基质金属蛋白酶(MMPs)、热休克蛋白(HSPs)、蛋白体等在信号转导途径中发挥作用的蛋白质。尽管许多靶向多种细胞信号分子的smi已经被开发出来,目前正在临床中使用,但癌症耐药变体的出现仍然是一个重大而艰巨的问题,需要识别额外的、新的信号分子,并利用这些知识来开发额外的策略,以有效地治疗临床中的耐药癌症。
小分子激酶抑制剂
受体酪氨酸激酶(RTKs)通常被首选作为抗癌药物的关键靶点,因为这些受体酪氨酸激酶的异常激活通常会导致下游信号传导,包括关键细胞质激酶的激活,这些激酶通常是丝氨酸/苏氨酸激酶(STKs)[10]。因此,针对细胞外rtk和细胞质STKs的小分子抗癌药物正在被广泛研究。RTKs的失调控激活导致细胞生长和存活增加,并且通常有助于癌症的进展。例如,HER2 (ErbB2)是RTKs表皮生长因子受体(EGFR)家族的一个组成活跃成员,在乳腺癌的一个亚群中被扩增并因此过度表达。另一方面,EGFR过表达或其突变版本经常在侵袭性非小细胞肺癌(NSCLC)中遇到。血管内皮生长因子受体(VEGFR)的过度表达和激活通常有助于癌症相关的血管生成和发展。在大多数癌症病例中,RTKs的过表达或激活导致组成基因表达,促进细胞生长和存活,从而导致癌症的进展。受体酪氨酸激酶将细胞外信号传递到细胞质,随后传递到细胞核,导致一系列信号通路的激活,而在细胞质和细胞核中发现的非受体酪氨酸激酶则被细胞内信号激活。体细胞突变或结合生长因子诱导的RTKs二聚化导致的酪氨酸激酶的自磷酸化和随后的激活可以促进血管生成,抗凋亡因子的组成性表达,共同驱动不受控制的肿瘤细胞增殖,导致癌症转移和扩散。活化的酪氨酸激酶刺激多种下游信号级联,包括磷酸肌醇3′-激酶/Akt通路、Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶通路、转录信号转换器和激活因子3 (STAT 3)和PLC-γ-CaMK通路。
几种具有内在酪氨酸激酶活性的生长因子受体与肿瘤疾病的发生和进展有关。EGFR (EGFR/HER1/ErbB1、EGFR2/HER2/ErbB2、EGFR3/HER3/ErbB3)、VEGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、肝细胞生长因子受体(HGFR)、RET、胰岛素样生长因子受体(IGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一类酪氨酸受体激酶,通常在大多数癌症中具有组成性活性,研究发现使用小分子抑制剂抑制这些激酶可使肿瘤细胞对凋亡敏感[11]。IGF-1R的小分子抑制剂可以阻断IGF-1R的功能。临床前研究表明,通过下调IGF-IR可以逆转肿瘤表型[12]。为了抑制生长因子的致瘤作用,人们采取了多种策略。血管内皮生长因子的组成性表达导致血管生成信号的增强,是肿瘤细胞实现快速生长的必要条件。血管生成抑制剂已被证明在癌症治疗中具有显著的潜力,尤其是前列腺癌[13]。同样,表皮生长因子受体(EGFR)也是治疗干预的靶标,可以通过使用小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)阻断细胞内激酶活性或使用针对受体胞外结构域的抗体来抑制EGFR下游信号传导,从而阻止配体的结合[14]。第一个被开发的抗受体药物是针对HER2的,HER2是一种在许多癌症中过度表达的1型跨膜RTK[15,16]。最终导致EGFR组成性激活的突变与许多人类肿瘤有关,包括乳腺癌、卵巢、肾脏、喉癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、肾细胞癌、膀胱癌和非小细胞肺癌[17]。 Hence, many EGFR-TKIs have been developed and are being successfully used in clinic while others such as canertinib and vatalanib are being tested in clinical trials.In spite of various haematological side effects; TKIs have been found to be well tolerated. Although drugs have been discovered that target cell surface receptors and attenuate/inhibit its activation and intracellular signaling, the cancer cells often develop resistance by switching to alternate signaling pathways and thus necessitate identification of strategies to overcome resistance.
非受体酪氨酸激酶包括Src, janus-activated kinase (JAKs), c-Abl和focal adhesion kinase (FAK)也被确定为潜在的抗癌靶点,因为它们传递细胞内信号,一些针对它们的小分子药物正在开发中。BCR-Abl是一种引起慢性髓性白血病(CML)的癌基因,被确定为药物干预的关键靶点。伊马替尼于2001年获批,是首个用于治疗CML的BCR-Abl抑制剂。Nilitonib、bosutinib、ponatinib和dasatinib是随后开发并应用于临床的第二代BCR-Abl抑制剂[18]。
丝氨酸/苏氨酸激酶是一类不像酪氨酸激酶那样受到重视的蛋白激酶,是潜在的抗癌靶点。它们已被证明可以激活细胞周期调节因子、细胞质和核效应因子以及其他重要的转录因子[19]。因此,丝氨酸苏氨酸激酶的异常表达可能与癌症进展有关。例如,丝氨酸苏氨酸激酶Aurora-2是一个关键的细胞周期调节因子,在许多人类肿瘤中被证明是过表达的,尤其是在胰腺癌中[20]。Akt是另一种丝氨酸-苏氨酸激酶,控制细胞存活和各种代谢过程。它也被证明通过诱导生存信号使肿瘤细胞抵抗化疗[21]。因此,阻断Akt信号传导可以抑制肿瘤细胞的增殖,并使其对凋亡敏感。Akt/蛋白激酶B信号传导抑制剂-2 (API-2)是一种小分子抑制剂,可抑制Akt激酶,从而诱导人类癌细胞凋亡[22]。Perifosine是一种新型的口服Akt通路抑制剂,已进入3期临床试验,发现可抑制肝癌细胞中Akt的激活[23]。PI3K/Akt/mTOR通路在癌症中起着举足轻重的作用,针对PI3K、Akt和mTORC1/2等多种通路成分的药物已经被开发出来。 Everolimus, the mTORC1 inhibitor is being used as a therapeutic in various cancers. Buparlisib (BKM120), the pan PI3K inhibitor; BEZ235, the dual pan-PI3K/mTORC1/2 inhibitor and BYL719 are novel compounds that are in clinical development [24]. Phosphorylation of Raf serine threonine kinase as a result of ligand induced activation of receptor tyrosine kinases plays a pivotal role in relaying the intracellular signal to the nucleus via the Ras-Raf-MEK-ERK pathway. It is thus possible to block the aberrant signalling by inhibiting Raf using small molecule inhibitors such as sorafenib. Vemurafenib, another B-Raf/MEK/ERK pathway inhibitor used in the treatment of late stage melanoma received FDA approval in 2011, making it the first drug developed using fragment-based lead discovery to gain regulatory approval [25]. Protein kinase C inhibitors such as Midostaurin (PKC412) and Enzastaurin (LY317615) are in various phases of clinical trials [26]. Other serine/threonine kinases including phosphorylase kinase, CaM kinases and protein kinase A have also been identified as potential cancer targets and new small molecule inhibitors targeting these can be expected to be developed in near future.
小分子蛋白酶体抑制剂
有趣的是,在正常细胞中帮助维持细胞稳态的途径是那些通过上调细胞增殖和抑制肿瘤细胞凋亡而有利于癌细胞存活的途径。泛素蛋白体途径(ubiquitin proteosome pathway, UPP)是一种涉及多种细胞周期调节因子和抗凋亡蛋白降解的途径,已被确定为癌症治疗的关键靶点之一。UPP参与多种周期蛋白和周期蛋白依赖激酶的蛋白水解,从而帮助细胞周期从一个阶段过渡到另一个阶段[27]。此外,UPP还被证明可以控制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂p27的表达,p27是一种重要的细胞周期调节因子,其低水平与包括肺、结肠、乳腺、脑、卵巢和淋巴瘤在内的各种肿瘤有关[28]。肿瘤细胞对凋亡的抵抗同时也导致了对化疗的抵抗,这是促进肿瘤细胞存活和进展的另一个主要因素。UPP通过调节凋亡抑制剂(inhibitor of apoptosis, IAP)蛋白和部分半胱天冬酶等多种参与凋亡的蛋白的表达来抑制肿瘤细胞的凋亡[29]。因此,假设使用蛋白体抑制剂阻止这些细胞周期调节剂和凋亡调节剂的降解将最终导致细胞周期阻滞,并使细胞对凋亡敏感。已有研究表明,蛋白体抑制剂通过增加促凋亡因子的表达,降低抗凋亡IAP蛋白的表达,有效诱导肿瘤细胞凋亡[30]。在这方面,一种小分子蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Velcade)已被开发出来,并用于临床治疗肾癌、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。硼替佐米通过依赖肿瘤抑制因子p53基因的方式促进癌细胞凋亡[31,32]。
UPP在NF-kB的致癌激活中起主要作用,因为它调节NF-kB的抑制伴侣蛋白Ik-B的降解[33]。NF-kB是一种转录因子,已被发现在癌症的发展中发挥重要作用,因为它参与控制细胞增殖、炎症和抑制细胞凋亡[34,35]。NF-kB还参与肿瘤进展所必需的血管生成和转移过程[34]。因此,抑制NF-kB是诱导肿瘤细胞凋亡的有效策略。在细胞质中,I-B仍然与NF-B结合,从而阻止NF-B易位进入细胞核,并进一步转录生长和转移促进基因。防止I-B被UPP降解仍然是保持NF-B处于非活性状态的主要策略。另一种蛋白体抑制剂Carfilzomib已被FDA批准用于治疗先前接受硼替佐米治疗的多发性骨髓瘤患者[36]。第二代蛋白体抑制剂oprozomib (ONX 0912)、ixazomib (MLN9708)、marizomib (NPI-0052)和delanzomib (cip -18770)正处于不同的临床试验阶段。这些抑制剂相对于硼替佐米的优势在于它们是口服给药的[37]。在临床前和临床研究中,发现某些天然产物如绿茶多酚会降低UPP靶向药物的疗效[38]。 The use of UPP-targeting drugs was also associated with certain adverse effects such as peripheral neuropathy and thrombocytopenia. Disturbingly, development of drug resistance was also a major limitation which was observed even in patients receiving bortezomib monotherapy for the first time [39].
小分子MMPs和热休克蛋白抑制剂
基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases, MMPs)是一组降解细胞外基质(extracellular Matrix, ECM)的内肽酶,从而为细胞迁移和侵袭铺平了道路[40]。在人体中已鉴定出20多种MMPs,其活性在体内受金属蛋白酶组织诱导剂(TIMPs)的调节。明胶酶MMP-2和MMP-9可靶向多种信号通路,从而加剧癌细胞的迁移和侵袭[41]。使用MMP抑制剂作为治疗癌症的药物已经进行了探索,但临床成功有限[42]。Batimastat (BB-94)是第一个MMP抑制剂,其在癌症患者中的作用被探索。虽然被证明是一种有效的抑制剂,但它被发现是非特异性的,并且不能口服生物利用[43]。研究发现BMS-275291对MMP-1、-2、-3、-8、-9、-13和MMP-14具有抑制作用,但在与紫杉醇、卡铂联合治疗晚期非小细胞肺癌的3期临床试验中失败[44]。Tanomastat (BAY12-9566)、Marimastat (BB-2516)、Neovastat (AE-941)、Prinomastat (AG-3340)是进展至临床试验III期的MMPIs[45]。并对拟开发成有效的MMP抑制剂的特异性抑制抗体的作用进行了研究。DX-2400是一种选择性的MMP-14人抗体抑制剂,在体内被证明可以抑制肿瘤的生长和转移[46]。 The major drawback of these MMP inhibitors was that they non-specifically bind to broad spectrum of MMPs, thus also inhibit a few MMPs which have been identified to possess cancer-inhibiting function [47]. MMPIs can be developed and used as potential anticancer agents by selectively targeting cancer associated MMPs, thus minimizing the adverse side effects.
热休克蛋白(HSPs)是一种伴侣蛋白,可以帮助蛋白质在细胞膜上进行适当的折叠和运输。热休克蛋白与癌症的进展和侵袭有关,因为它们有助于在许多信号通路中发挥重要作用的癌蛋白的适当折叠和运输。HSP 27,70和90的表达在各种癌症中异常高,这反过来又与化疗耐药和细胞凋亡抑制有关[48]。其中,HSP90被认为是一个特别潜在的癌症靶点,因为在许多癌症中升高的各种突变形式的致癌信号蛋白高度依赖于HSP90的稳定性和功能[49]。例如,被认为在乳腺癌进展中起重要作用的致癌蛋白HER2和c-Src已被发现过度依赖于HSP90[50]。格尔达霉素是一种苯醌类ansamycin抗生素,可抑制Hsp90的功能,从而影响Hsp90客户癌基因的表达和功能。尽管格尔达霉素具有强大的抗肿瘤潜能,但它引起了显著的肝毒性。因此,格尔达霉素类似物如17- n -烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔达霉素(17-AAG;Tanespimycin)被开发出来,并在2期试验中进行了测试,不幸的是,它作为抗黑色素瘤药物的开发在2010年停止了。Ganetespib是一种新型的HSP90小分子抑制剂,已被证明对多种癌症具有抗肿瘤作用,目前正在研究作为一种癌症治疗药物[51]。 MPC-3100, KW-2478, AT13387, NVP-AUY922 are other HSP90 inhibitors that are in various phases of clinical trial [52]. Inspite of being identified as a potential drug target, not a single small molecule inhibitor of HSP90 has thus far been approved for clinical use. The main drawbacks of first generation HSP90 inhibitors were that they were highly toxic, less potent and they did not exhibit significant clinical activities. Further studies elucidating the molecular structure and function of HSP90 along with a proper understanding of molecular mechanisms of its association with oncogeneic proteins will likely pave the way for development of improved, novel inhibitors of HSP90 with increased therapeutic potential.
靶向细胞凋亡的小分子抑制剂
有可能恢复突变p53的野生型肿瘤抑制功能的小分子药物已经开发出来。CP-31398、Phikan083、tenovins、MI-219和nutlins是一些靶向突变p53并诱导癌细胞凋亡的小分子[53-57]。另一类小分子药物是caspase activators,它通过激活procaspase 3,从而导致下游其他caspase的激活,从而诱导细胞凋亡[58]。Bcl-2蛋白家族具有疏水沟槽,其他蛋白与之结合,从而激活抗凋亡途径[59]。棉酚、apogossypolone、tr -37、ABT-737、ABT-263 (navitoclax)和gx -015-070(Obatoclax)是Bcl-2家族蛋白的小分子抑制剂,已被证明通过阻断其抗凋亡作用诱导多种癌细胞凋亡[60]。棉酚(Gossypol)、伪棉酚(apogossypolon)和TW-37被特异性证明能有效抑制胰腺癌细胞的生长和侵袭[61-63]。
参与抑制肿瘤细胞生长的调节蛋白的小分子模拟物也可以开发为潜在的癌症治疗方法。在这种情况下,CARP-1/CCAR1最初被确定为一种新的细胞凋亡调节剂,当细胞接受化疗药物阿霉素、依托泊苷、吉非替尼和一种新的促进细胞凋亡的类维甲酸治疗时。随后,CARP-1也被鉴定为zyxin结合伙伴,在转导辐射诱导的细胞凋亡中起作用[64]。CARP-1是EGFR受体、类固醇甲状腺核激素受体家族和β-连环蛋白介导的细胞生长和存活信号的双相调节因子。尽管一些先进的计算技术正在被开发并用于鉴定各种信号蛋白的新型小分子抑制剂[65,66],但一种高通量筛选策略被用于鉴定CARP-1与细胞周期调节后期促进复合物/环小体(APC/C)相互作用的小分子抑制剂。筛选化学文库发现了CARP-1与APC/C亚基APC-2结合的多个小分子抑制剂。这些化合物被称为CARP-1功能模拟物(CFMs),与CARP-1结合并阻止其与APC-2的相互作用,导致细胞周期阻滞和凋亡。CFMs促进细胞凋亡并抑制多种癌症细胞类型的生长,包括对阿霉素或他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞,而不抑制非致瘤性人乳腺上皮MCF-10A细胞的生长,强调了其治疗应用的潜力。CFMs引起的细胞凋亡包括CARP-1水平升高、G2M细胞周期蛋白B1下调和各种应激激活蛋白激酶(SAPKs)的激活。CFMs通过激活caspase 8、9、3和凋亡,有效抑制乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、髓母细胞瘤和神经母细胞瘤癌细胞的生长[67,68],同时降低细胞周期蛋白B1的水平[69]。 CFMs also inhibit growth of malignant pleural mesothelioma (MPM) cells and could be used to treat the lethal form of asbestos related malignancy [70]. These studies have shown the efficacy of CFMs to be developed into potential anti-cancer drugs (Figure 1).
图1:总结了已知的小分子抑制剂作为靶向治疗。通常在癌症中异常激活的途径示意图,以及关键癌症靶点的小分子抑制剂
许多癌症治疗药物已被批准使用,还有一些正在临床试验中进行研究。有不同的阶段,之后药物就可以在市场上买到。这些药物在实验室被发现和开发后,要进行临床前研究,然后进行人体试验,以评估其有效性和安全性。美国食品药品监督管理局审查小组在批准药物上市前对所有数据进行彻底研究。不同的国家对药品审批有不同的规定。目前使用的大多数小分子抑制剂最初在美国获得批准,后来在欧盟获得批准,最后在印度获得批准。与美国FDA一样,印度的主要监管机构是中央药品标准控制组织(CDSCO)。CDSCO由印度药品监督管理局(DCGI)控制[71](表1)。
表1:用于癌症治疗的小分子抑制剂列表
分子的目标 |
小分子药物 |
特定的目标 |
癌症靶向 |
临床状态 |
参考 |
1.酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶 |
伊马替尼 (格列卫) |
bcr - abl |
费城染色体阳性慢性髓性白血病 |
FDA于2001年批准 |
[69] |
吉非替尼 (艾瑞莎) |
表皮生长因子受体 |
非小细胞肺癌 |
FDA于2003年批准 |
[70] |
埃罗替尼 (特罗凯) |
表皮生长因子受体 |
非小细胞肺癌、胰腺癌 |
FDA批准 2005年 |
[71] |
舒尼替 (索坦) |
VEGFR2,受潮湿腐烂 Pdgfr, flt-3,试剂盒,csf-1 |
肾细胞癌 |
FDA于2006年批准 |
[72] |
拉帕替尼 (Tykerb) |
表皮生长因子受体,HER2 / neu |
乳腺癌 |
FDA于2007年批准 |
[73] |
Nilotinib (Tasigna) |
bcr - abl, 装备,LCK |
慢性 粒细胞性白血病 |
FDA于2007年批准 |
[74] |
索拉非尼 (多吉美) |
b - raf, VEGFR2 表皮生长因子受体,PDGFR |
hapatocellular癌 |
FDA于2007年批准 |
[75] |
Temsirolimus (cci - 779) |
mTOR |
肾细胞癌 |
FDA于2007年批准 |
[76] |
Everolimus (afinitor) |
mTOR |
肾细胞癌 |
FDA于2009年批准 |
[77] |
Pazopanib (Votrient) |
c-KIT, FGFR, PDGFR和VEGFR |
肾细胞癌、软组织肉瘤 |
FDA于2009年批准 |
[78] |
Crizotinib (结果) |
HGFR |
非小细胞肺癌 |
FDA于2011年批准 |
[79] |
Ruxolitinib (jafaki) |
Jak1, Jak2 |
原发性骨髓纤维化 |
FDA于2011年批准 |
[80] |
Vandetenib (Caprelsa) |
表皮生长因子受体VEGFR,后悔 |
甲状腺髓样癌 |
FDA于2011年批准 |
[81] |
Axitinib (Inlyta) |
VEGFR1-3, cKIT, PDGFR |
肾细胞癌 |
FDA于2012年批准 |
[82] |
Bosutinib (Bosulif) |
Src, bcr - abl |
费城染色体阳性慢性髓性白血病 |
FDA于2012年批准 |
[83] |
Cabozantinib (Cometriq) |
c.Met, VEGFR2 |
甲状腺髓样癌 |
FDA于2012年批准 |
[84] |
Ponatinib (Iclusig) |
bcr - abl |
慢性髓性白血病,急性淋巴细胞白血病 |
FDA于2012年批准 |
[85] |
Regorafenib (Stivagra) |
VEGFR1-3, c-Kit, TIE-2, PDGFR-β, FGFR-1, RET, Raf-1, B-RAF |
转移性结直肠癌 |
FDA于2012年批准 |
[86] |
Ibrutinib (Imbruvica) |
布鲁顿酪氨酸激酶 |
套细胞淋巴瘤 |
2013年FDA批准 |
[87] |
Trametinib (Mekinist) |
MEK |
B-RAF 600E/ k突变转移性黑色素瘤 |
2013年FDA批准 |
[88] |
|
Perifosine |
一种蛋白激酶 |
结直肠癌、多发性骨髓瘤、结肠癌 |
批准作为孤儿药治疗多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤。 转移性结肠癌的二期临床试验。 |
[89] |
2.蛋白酶体 |
Bortezomib (Velcade) |
26 s蛋白酶体 |
多发性骨髓瘤 |
FDA于2003年批准 |
[90] |
Carfilzomib (Kyprolis) |
20多岁的蛋白酶体 |
多发性骨髓瘤 |
FDA于2012年批准 |
[91] |
Marizomib (npi - 0052) |
20多岁的蛋白酶体 |
多发性骨髓瘤 |
2014年获得孤儿药资格 |
[92] |
3.基质金属蛋白酶, 热休克 |
Batimastat (bb - 94) |
广谱MMPs |
各种肿瘤 |
尚待批准 |
[40] |
Neovastat (ae - 941) |
基质金属蛋白酶2、9、12;VEGFR-2 |
肾细胞癌,非小细胞淋巴瘤 |
III期临床试验 |
[42] |
Prinomastat (ag - 3340) |
MMPs 2、3、9、13、14 |
肾细胞癌 |
完成三期临床试验 |
[93] |
Rebimastat (bms - 275291) |
MMPs 1、2、8、9、14 |
晚期非小细胞肺癌 |
III期临床试验 |
[41] |
Ganetespib |
HSP 90 |
多种癌症 |
III期临床试验 |
[48] |
NVP-AUY922 |
HSP 90 |
各种肿瘤 |
II期临床试验 |
(94 - 96) |
|
Marimastat (bb - 2516) |
广谱MMPs |
- |
由于临床试验表现不佳,开发终止 |
[97] |
4.细胞凋亡 |
Obatoclax (gx15 - 070) |
Bcl-2蛋白家族 |
白血病,淋巴瘤,骨髓纤维化 |
II期临床试验 |
[98] |
Navitoclax (abt - 263) |
Bcl-xL, Bcl-2和Bcl-w |
淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 |
II期临床试验 |
[99] |
超过20种小分子药物已被批准用于临床,并正在成功地用于癌症治疗。然而,在设计更有效的药物时,仍有一定的局限性需要考虑和克服,以减少药物在临床层面的失败率。某些小分子抑制剂与多个分子靶标结合,包括细胞表面受体和其他细胞内蛋白,从而增加毒性风险[103]。大多数小分子药物的生命周期较短,因此需要每日给药,而治疗性单克隆抗体的生命周期较长[104]。可以考虑将这些药物与其他化合物(如纳米载体)偶联以增加特异性和寿命(生物利用度)的替代方法。
用小分子药物治疗后的不良副作用也有报道。例如,伊马替尼治疗可引起水肿、腹泻、呕吐、恶心,有时可导致血小板减少、贫血和中性粒细胞减少[105]。抑制血管生成的药物会影响全身新血管的形成,从而导致危险的副作用,如难以控制的出血[106]。抗EGFR抑制剂可靶向皮肤细胞,皮肤细胞通常表达丰富的EGFR,从而抑制皮肤细胞的正常生长,使皮肤难以保持水分,导致皮肤鳞片和瘙痒[107]。用于治疗慢性骨髓性白血病的尼洛替尼对可能出现的心脏并发症发出警告[108]。对这些药物产生耐药性是另一个主要缺陷,有报道称癌细胞对克里唑替尼和vemurafenib等药物产生耐药性[109,110]。BRAF抑制剂Vemurafenib和dabarafinib虽然已经彻底改变了黑色素瘤的治疗,但大约五分之一的患者在治疗期间发展为皮肤鳞状细胞癌(cSCC)。最近的一份报告显示,这些BRAF抑制剂通过脱靶抑制促凋亡JNKs来抑制细胞凋亡,同时矛盾地激活ERKs[111]。可以探索新的技术来克服耐药性,如将药物包裹在纳米颗粒中[112]。
在过去的几十年里,小分子抗癌药物相对于传统化疗的成功已经得到了清楚的证明。使用小分子抑制剂的分子靶向治疗的主要焦点是在癌症中通常不受调节的途径,从而抑制癌细胞的存活和增殖。大多数已开发和目前临床使用的抑制剂靶向激酶,包括受体分子和下游调节因子[113]。除了UPP抑制剂Bortezomib外,MMPs的小分子抑制剂和靶向细胞凋亡的抑制剂已经被广泛研究,但尚未被批准用于临床[42,114]。识别特定的基因/蛋白质,了解每种癌症进展的机制将有助于设计新的策略,进一步提高现有药物的疗效,并可能识别新的药物。还可以探索使用抑制几种途径的不同药物组合或使用小分子抑制剂与放射治疗联合使用的优点。在这方面,使用小分子药物和单克隆抗体的联合疗法已经被开发出来,并且正在成为一种有希望的抗癌策略[2115]。
新药的发现和开发速度慢得令人沮丧,大多数药物在临床层面的失败率越来越高。因此,解决这些药物的局限性,以减少批准这些药物临床使用的延误是至关重要的。由于60%以上的癌症死亡发生在低收入和中等收入国家,迫切需要更新的方法来确定和开发具有成本效益的药物。未来对小分子抗癌药物的研究还应着眼于替代策略,在努力提高现有上市药物疗效的同时,开发针对新途径的新药。
作者感谢印度钦奈B.S. Abdur Rahman大学(SJ)的奖学金和美国退伍军人事务部功绩审查补助金(AKR)的支持。