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摘要

目标：目的:评价Stop gnrh激动剂联合多剂量gnrh拮抗剂方案在改善重复体外受精失败和胚胎质量差患者体外受精结局中的作用。

材料与方法:一项概念验证研究包括23名在常规GnRH拮抗剂方案中出现体外受精失败和胚胎质量差的患者，他们随后接受了停止GnRH激动剂联合多剂量GnRH拮抗剂卵巢刺激（OS）方案。

结果:在停止gnrh -激动剂联合多剂量gnrh -拮抗剂OS方案中，患者的刺激时间显著延长(10.7+2.3 vs 9.3+1.9天，p<0.01)，两组间回收的卵母细胞数量或MII卵母细胞数量没有差异。此外，TQE数量(2.8+2.2 vs 0.9+0.8, p<0.001)和TQE数量/ MII卵母细胞数量的比例(38+23 vs 14+13%， p<0.001)显著高于之前的对照周期。研究组有7例(30.4%)临床妊娠记录，对照组无一例。

结论:反复体外受精失败且胚胎质量较差的患者可能受益于Stop GnRH-ag/ GnRH-ant OS方案。需要进一步的大型研究，以验证我们的发现，并建立适当的患者特征。

关键字

OS，灵活的多剂量GnRH拮抗剂，IVF失败，IVF结局，胚胎质量差，停止GnRH激动剂

介绍

卵巢刺激(OS)是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功的关键一步，因为它允许招募多个健康的可受精卵母细胞，与累积活产率[1]相关。然而，由于卵巢对OS反应的极端变异，它可能产生质量较差的卵母细胞和胚胎或非常少的卵泡[2]。

虽然许多OS方案和各种辅助治疗策略都是针对反应较差的患者提出的，但其中一种方案相对于另一种方案并无明显优势[2-4]，但迄今为止发表的关于OS方案对由于胚胎质量差而导致重复体外受精失败的研究很少[5-6]。此外，大多数研究通常将提高胚胎质量作为次要效益，而不是直接面对胚胎质量差的问题。

最近，当尝试在低反应患者中检查适当的OS方案时，我们发现将gnrh -激动剂(-ag)方案与gnrh -拮抗剂(-ant)方案结合，可以显著提高卵母细胞的回收数量和高质量胚胎(TQE)，临床妊娠率为[7]。Stop GnRH-ag联合多剂量GnRH-ant方案的序贯治疗背后的原因是其成分的优势。中黄体GnRH-ag预处理导致GnRH受体下调，并在最后一剂激动剂后持续10天抑制垂体LH分泌。这种作用，再加上GnRH-ant提供的对黄体生成素的即时抑制，将消除过早的黄体生成素激增，并可能提高所产生的胚胎的质量。

自从我们的COH医疗设备引进[7]以来，我们开始向患有多个未解决不孕症问题的患者（包括反复IVF失败和胚胎质量差的患者）提供Stop GnRH ag和多剂量GnRH ant。在本研究中，我们旨在进一步评估Stop-GnRH-ag联合多剂量GnRH-ant-OS方案在反复IVF失败患者中的作用，这些患者的大部分（如果不是全部）胚胎质量较差。

材料和方法

我们评估了所有连续一年(2019年)在我们的体外受精单位接受治疗的、遵循标准多剂量GnRH-ant OS(对照周期)的每数成熟(MII)卵母细胞TQE比例低(<33%)的患者。其中，只有在前一个体外受精/ICSI周期的3个月内，使用Stop GnRH-ag联合多剂量GnRH-ant方案(研究周期)进行后续OS的患者被纳入。这项研究得到了谢巴医疗中心机构研究伦理委员会的批准。

根据预先建立的定义[5]，根据单个胚胎评分参数对胚胎进行分类。高质量胚胎(TQE)定义为在第3天有7个或更多的卵裂球，卵裂球大小相同，碎片小于15%，而低质量胚胎包括所有其他的。

Stop GnRH-ag联合多剂量GnRH-ant方案之前曾被描述过[7]。它包括雷公藤relin (Lapidot, netanyahu, Israel) 0.1 mg/天，从黄体中期开始。月经开始时停用GnRH-ag，经血清E2水平和阴道超声检测证实其下调后，在洗脱2天后启动促性腺激素。超声监测患者血清雌二醇和孕酮水平。一旦主导卵泡达到14毫米大小，或/和E2水平超过1200 pmol/L，联合治疗促敌手(cetrorelix 0.25 mg/天)，开始并持续至HCG给药当日。

然后根据情况进行常规体外受精或胞浆内精子注射(ICSI)。取卵后48 ~ 72小时经阴道ET。所有患者均接受黄体激素支持。

从档案中收集患者年龄和不孕症治疗相关变量的数据。在研究周期和之前的对照周期之间，评估和比较OS特征、回收的卵母细胞数量、胚胎质量和移植的胚胎数量。临床妊娠定义为经阴道超声显示妊娠囊和胎儿心脏活动。

统计分析采用学生配对t检验和卡方检验。结果作为手段呈现+标准差；p值<0.05被认为是显著的。

结果

23例患者连续23次Stop GnRH-ag联合多剂量GnRH-ant周期进行评估。研究周期内的平均年龄为38.6±4.9岁。

虽然各组之间在雌二醇峰值、hCG触发当天>13mm的卵泡数、回收的卵母细胞数或MII卵母细胞数方面没有差异（表1）。采用多剂量GnRH-ant方案联合应用Stop-GnRH-ag的患者刺激时间显著延长（分别为10.7±2.3 vs 9.3±1.9天，p<0.01），TQE数量显著增加（分别为2.8±2.2 vs 0.9±0.8，p<0.001），TQE数量/MII卵母细胞数量的比例显著增加（38±23 vs 14±13%，p<0.001），与之前的对照周期相比。

表1。两组体外受精周期的临床特征

研究组有7例临床妊娠（30.4%），对照组无一例。然而，应该强调的是，由于研究设计的原因，停止GnRH-ag联合多剂量GnRH-ant方案的妊娠率增加是有偏差的，该方案为胚胎质量差、先前IVF尝试失败的患者提供了该方案。

讨论

在本研究中，胚胎质量较差的体外受精失败患者采用Stop GnRH-ag联合多剂量GnRH-ant方案，与之前的体外受精尝试相比，TQE的数量显著增加，TQE的比例增加，从而提高胚胎着床能力。

在本方案中，我们将中黄体GnRH-ag预处理与多剂量gnrh -拮抗剂方案的有益效果结合起来:(a)长剂量GnRH-ag方案预处理可获得更好的同步反应和计划周期[8,9];(b)停止GnRH-ag可改善卵巢反应，避免增加促性腺激素每日剂量的需要。GnRH-ag导致垂体LH分泌抑制长达10天后的最后一剂激动剂[10];(c) GnRH-ant能立即抑制黄体生成素，消除过早的黄体生成素激增，并可能提高[11]生成胚胎的质量。

高桥et al。[11]研究了gnrh拮抗剂对多次IVF失败患者胚胎质量和妊娠结局的影响[11]。他们发现，使用gnrh -拮抗剂方案后，胚胎在第5天发育到至少一个扩大囊胚的患者数量明显高于使用gnrh -激动剂方案的患者，从而提高了妊娠率。

在以前的研究中，我们已经证明，Stop-GnRH-ag与多剂量GnRH-ant方案的组合可能会被添加到低反应患者[7]和接受体外受精手术的血清孕酮峰值水平升高患者的治疗设备中[12]。在目前的概念验证研究中，我们还表明，反复IVF失败和胚胎质量差的患者也可能受益于该方案。

结论

反复体外受精失败且胚胎质量较差的患者，使用Stop GnRH-ag联合多剂量GnRH-ant方案可产生较高数量的TQE，较高比例的TQE，提高了妊娠率。因此，该OS协议被认为是一种有价值的新工具，用于治疗重复IVF失败的胚胎质量差的患者。

还需要进一步的大型前瞻性研究来阐明的角色结合停止与multiple-dose GnRH-ag GnRH-ant协议重复试管受精失败患者和患者胚胎质量差和识别的具体特征的女性生育专家的咨询和援助在调整他们的病人适当的操作系统协议。

声明

作者没有什么要声明的。

基金

这份手稿没有得到特定资金的支持。

道德认可和参与同意

这项研究得到了谢巴医疗中心机构研究伦理委员会的批准。

同意出版

不适用（队列历史）。

致谢

NA。

作者的贡献

RO是首席研究员，设计了研究，进行了统计评估，协助撰写了论文，并编辑了所有的修订版。MK, AA, JH参与了研究的设计，协助撰写论文并进行编辑，校对论文，并参与了对结果的讨论。VG检索数据，协助撰写和编辑论文，校对论文，并参与讨论结果。RN参与了这项研究的设计，检索了数据，协助撰写了论文，并对所有的修订版进行了编辑。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

参考文献

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