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摘要

背景:低频重复经颅磁刺激非病变半球联合作业治疗可显著改善脑卒中后偏瘫患者的上肢运动功能，但其恢复机制尚不清楚。

摘要目的:我们的目的是评估中风诱发病变的位置与中风康复计划后的后续运动功能之间的关系。

方法:中风后上肢瘫痪患者在未受影响的半球上进行低频重复经颅磁刺激和日常职业治疗。受试者在中风发作后超过12个月。采用基于体素的病变症状映射(VLSM)和基于atlas的分析。

结果:VLSM显示丘脑病变与运动功能改善相关(校正P < 0.05)。基于atlas的分析显示，皮质脊髓束损伤组织体积与Fugl-Meyer评分变化程度有显著相关性(P < 0.05)。

结论:分析结果表明，我们提出的治疗效果可能与中风引起的病变的位置和大小有关。特别是，在脑卒中后偏瘫患者中，连接初级运动皮层的丘脑区损伤似乎在这种恢复中起着重要作用。

关键字

基于体素的病变症状映射，运动功能，中风

介绍

预后对脑卒中患者的有效康复至关重要。由于功能恢复受多种生物和环境因素的影响[1]。这类病人的恢复程度变化很大。对文献的批判性回顾表明，一些临床和人口统计学变量可能是一般功能恢复的有效预测因子，包括神经因素，如发病时意识、时间和地点定向障碍、坐姿平衡和运动缺陷的严重程度[2]。

神经康复或基于脑科学的康复最近得到了普及，并涉及新的程序，如重复经颅磁刺激(rTMS)。rTMS是一种非侵入性的方法，用于刺激选定的大脑区域来调节皮质兴奋性和功能。局部神经活动在低频rTMS(≤1 Hz)时减弱，但在高频rTMS(≥10 Hz)时增强[3]。低频rTMS目前被用于治疗伴有上肢瘫痪的慢性期脑卒中患者[4]。自2009年4月以来，我们在中风后上肢瘫痪患者中实施了一项为期15天的方案，该方案结合了未受影响半球的低频rTMS和职业治疗(OT)。该方案被称为使用重复性经颅磁刺激和强化职业治疗(NEURO)的新颖干预措施，其使用已导致运动功能的显着改善[5]。旨在研究rTMS潜在机制的神经生理学评估表明，rTMS通过降低未受影响的大脑半球的运动神经元兴奋性而具有抗痉挛作用[6]。

山田,et al。利用功能磁共振成像(fMRI)阐明NEURO干预的恢复机制，发现其通过诱导大脑皮层功能性重组促进瘫痪上肢运动功能的恢复[7]。然而，个体患者的运动功能恢复程度不同，所观察到的恢复变化的决定因素尚不清楚。我们假设，这种激活至少在一定程度上与运动相关的大脑结构重组有关。评估这一假设的必要的第一步是确定在任何治疗之前与运动相关区域结构变化相关的因素，如中风的位置和严重程度。脑卒中后运动恢复的程度和功能结果因人而异。一些运动功能迅速恢复，而另一些则作为永久性缺陷存在[8]。临床证据表明，感觉运动皮层的受影响区域影响运动缺陷的模式[9]。脑卒中后的运动恢复和功能结果可能因脑损伤的位置和大小而异。先前的研究仅评估了脑损伤的大小或部位与脑卒中后运动和功能预后的关系[10-12]。一些研究表明，病变的位置与最终结果相关[10,11]。 While several studies suggested that the size of lesions correlates with final outcomes [10,12]. Therefore, the relationship between the location and size of brain lesions and motor and functional outcomes in stroke patients remains controversial. We hypothesized that factors determining the degree of motor function include the position and size of the stroke-induced lesion. To test this, we used voxel-based lesion-symptom mapping (VLSM) for predicting the clinical impact of these lesions at specific locations in the brain [13]. Using VLSM, differences in motor function scores obtained using tests, such as the Wolf Motor Function Test (WMFT), can be examined based on the presence/absence of damage in each voxel. VLSM has also been used for identifying important areas for recovery of motor function [14] and language comprehension [15] and recovery from spatial neglect in longitudinal studies [16]. In this study, we aimed to explain the motor deficit by lesion location and the response to our rTMS intervention.

方法

受试者，入院和出院

本文报道50例脑卒中后痉挛性上肢偏瘫患者在清水医院康复医学科住院。除节假日外，他们接受了12次rTMS，每日OT和每日自我训练。患者的临床特征列于表1。纳入标准如下:1)在上肢偏瘫恢复过程中可能处于平台状态，由卒中发作后引入的连续OT确定[Fugl-Meyer评估[10](FMA)评分在最近3个月的月度评估中未增加];2)干预时年龄在18 - 70岁之间;3)在研究入组前至少12个月患有中风;4)只有一次中风史;5)患肢无过度痉挛(改良Ashworth评分≤3);6)无认知功能障碍，预处理迷你精神状态检查得分不低于26分;7)颅内无金属夹或心脏起搏器; and 8) no history of convulsions for at least 1 year prior to study enrollment. Patients did not have symptoms of central pain or allodynia. We included only right-handed patients in this study considering the small number of left-handed patients. The study was approved by the Institutional Review Boards of Tokyo Metropolitan University and the Shimizu Hospital. Written informed consent was obtained from all the patients.

表1。研究患者的临床特征(n = 50)

	优势手麻痹(n = 25)	非显性手麻痹(n = 25)
年龄(年)	60.6±7.2	55.6±10.4
性别，n (%) 男性 女性	17 (68) 8 (32)	20 (80) 5 (20)
行程类型，n (%) 脑梗死 脑内出血	7 (28) 18 (72)	7 (28) 18 (72)
中风后持续时间(年)	6.1±4.2	4.5±2.5
布伦斯特罗姆恢复阶段n (%) 上肢 (III / IV / V / VI)	14 (56)/6 (24)/5 (20)/0 (0)	14 (56)/9 (36)/1 (4)/1 (4)

数据以患者数(百分比)或平均值±标准差表示。

所有参与者在入组前都有超过1年的中风病史，因此已经超过了自发恢复的时间框架。

低频rTMS和强化OT

使用连接到MagPro R30刺激器(MagVenture Company, Farum, Denmark)的70毫米图8线圈进行低频rTMS。在未受损的上肢第一背骨间肌中激发最大运动诱发电位的半球，给予焦点1 hz rTMS。每次rTMS包括2400个脉冲，持续40分钟。刺激强度设定为第一背骨间肌静息运动阈值的90%。

强化OT包括60分钟的一对一培训和60分钟的自我培训，由职业治疗师在应用低频rTMS后进行。每次OT会话在rTMS应用后10分钟内开始。一对一的培训项目包括塑形技巧，比如向前伸手把杯子从一个地方移到另一个地方;写信;用铅笔画画的;和重复的任务练习技术，如粘土挤压和成型或捏小硬币。自我训练任务类似于一对一训练项目中使用的塑形技巧。我们制作了一本小册子，上面有培训要点，并根据每个病人的情况在职业治疗师面前做了笔记。

运动功能的临床评价

我们采用FMA和WMFT评估上肢运动功能。这两项评估由职业治疗师在入院当天和出院时进行。先前的研究已经使用这两种量表调查了心理测量特性，并报道了高的内部评估和测试重测信度[17,18]。评估上肢运动功能的FMA包括33个定量项目。由于每个项目按3分的顺序评分(0-2)，因此运动性能最高得分为66分。应用WMFT的15个定时任务，计算这些任务的执行时间之和作为总时间。当任务在120秒内未完成时，记录该任务的执行时间为120秒。

运动评分的统计分析

运动功能评分采用Shapiro-Wilk检验分析干预前和干预后数据，结果显示非高斯分布。因此，我们采用Wilcoxon符号秩检验来比较干预后运动功能的变化。所有统计分析均采用EZR软件(Easy R，埼玉医学中心，济济医科大学)进行[19]。

核磁共振成像

所有患者在入院时和12次干预后均使用1.5 T MRI系统(ECHELON Vega, Hitachi medico, Tokyo, Japan)进行三维t1加权成像(3D-T1WI)。3D-T1WI参数为射频干扰稳态梯度回波;重复时间，7.7 ms;回声时间，4.0 ms;矩阵，256 × 256像素;激励数，1;视场:224毫米;切片数，180;体素大小:0.875 × 0.875 × 1 mm。

中风损伤部位

该分析是在翻转图像的左右两侧后进行的，这样所有病变半球都在同一侧。之前的一些研究表明，这种分析策略增加了统计敏感性[12,20,21]。

使用统计参数映射软件(SPM8: Wellcome Trust Center for Neuroimaging)对结构图像进行预处理。使用针对局部脑病变患者优化的统一分割算法，将图像在空间上归一化为标准的蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间。Seghier,et al。通过真实病变和人工病变证明了该方法的实用性[22]。他们的分析显示，对于检测和描绘不同大小、质地和不同位置的脑病变具有很高的灵敏度[22]。他们的方法对给定人群的病变重叠图的生成和随后的病变缺陷映射的评估具有重要意义。统一分割算法是一种结合组织分割、偏差校正和空间归一化的生成模型[22]。虽然该算法是为正常受试者的大脑图像而开发的，但在患者的3D-T1WI图像中，它优于之前的“金标准”成本函数掩蔽[23]。使用改进的统一分割算法和在默认参数下设置的离群值检测算法[24]，自动识别每个患者图像中的病变。在每个切片上视觉验证病变圈定的准确性，以确定自动识别病变和空间归一化的可能性和程度。代表性的原始图像和病变分割叠加图像如图1所示。使用MRIcron NPM分析包(Columbia, SC, USA)[25]中实现的VLSM算法对这些归一化病变进行统计映射分析，以确定发生与运动功能改善相关的损伤的脑区域。干预前WMFT评分和这些评分的变化被用于VLSM分析。 We used the nonparametric Brunner–Munzel test [26] to statistically compare voxel-based data, as present in NPM and MRIcron software [27]. Brunner–Munzel tests on continuous pre-intervention WMFT and FMA scores and changes in the WMFT score were performed on a voxel-by-voxel basis to compare performance in patients with a lesion compared with that in patients without a lesion. For appropriate Brunner–Munzel statistics, only voxels affected in at least 10 patients were tested [28]. To correct for multiple comparisons, we used a permutation-based family-wise error (FWE) correction with 1000 permutations with a correction threshold of 5%. The results of Brunner–Munzel tests were color-coded and mapped on the MNI brain template by the software [27]. In this study, we also adopted an Atlas-based analysis. The anatomical localization of significantly affected regions, as identified by VLSM, was based on the Anatomical Automatic Labeling (AAL) Atlas and the Johns Hopkins University (JHU) Atlas. Briefly, the brain was parcellated based on anatomical labeling, including gray and white matter.

图1所示。原始图像和病灶分割叠加

研究对象的代表性图像(原始图像和病变分割叠加)。对每个切片进行视觉验证病变圈定的准确性，以确认自动病变识别和空间归一化的合理性和程度。

我们患者病灶的总体分布如图2a所示。我们准确地显示了哪些体素被包含在VLSM中(图2b)。我们从10个病人到50个病人。

图2。基于体素的病变症状映射(VLSM)

(a) 50例脑卒中患者的重叠病变图。重叠病变的数量用深蓝色(n = 1)到浅红色(n = 50)的颜色进行编码。(b)仅在至少10例患者中受影响的体素被纳入VLSM分析。我们准确地展示了分析中包含的体素。我们从10个病人到50个病人。(c)所有低于t = - 3.8的体素在P = 0.05 (FWE校正)下均具有显著性。(d) t = 3.7以上的体素在P = 0.05 (FWE校正)下均具有显著性。(e)所有高于t = 3.6的体素在P = 0.05(错误发现率校正)下均具有显著性。VLSM表明丘脑病变与运动功能有关。(f)所有低于t = -3.8的体素在P = 0.05(错误发现率校正)下均具有显著性。 VLSM demonstrates that lesions on the thalamus are associated with motor function.

运动功能结果与存在/不存在损伤的相关性

我们评估了运动功能结果与每个体素存在/不存在损伤之间的相关性。在每个体素中，通过用定量变量替换每个个体的存在/不存在损伤来进行相关性分析。为了做到这一点，我们在标准的大脑图像上使用了每个人的病变遮罩。计算每个体素的WMFT的Spearman秩偏相关系数、WMFT评分的变化程度和存在(或不存在)损伤。在偏相关分析中，我们将初始WMFT分数分类为协变量。此外，对每个体素计算了FMA的Spearman秩偏相关系数、FMA分数的变化程度和存在(或不存在)损伤。在偏相关分析中，我们将初始FMA分数分类为协变量。我们映射了每个体素的相关系数和p值。患者的统计图谱被掩盖(未校正P < 0.01)。本统计分析采用MATLAB软件(版本R2014b; MathWorks, Natick, Massachusetts, USA).

冲程损害程度

我们使用地图集进行了额外的感兴趣区域分析，以研究区域损伤与运动功能之间的相关性。我们还使用地图集来研究区域损伤与功能恢复之间的相关性。卒中后卒中损伤程度采用自动损伤识别算法进行评估[22]。对于每个参与者，在VLSM指示的重要区域的Atlas掩模中计算脑卒中损伤的大小。VLSM在AAL图谱和JHU图谱的基础上确定了显著影响区域的解剖定位。在感兴趣的解剖病变中，如连接初级运动皮层和CST的丘脑区域，病变掩膜的大小被用来确定病变的大小。根据基于区域的图谱，计算病变体积的Spearman秩偏相关系数，并计算运动功能的改善。此外，我们分析了病变体积(来自基于区域的图谱)与干预前WMFT评分之间的相关性，以及病变体积与干预前FMA评分之间的相关性。采用MATLAB软件进行统计分析。

结果

患肢运动功能的临床评价

所有患者均完成了治疗方案，无任何不良反应。干预导致受影响上肢运动功能显著改善，如FMA, WMFT所示。FMA评分从45.3±8.9分提高到50.7±8.1分。WMFT表现时间由496±349 s缩短至371±291 s (Wilcoxon sign -rank检验，均P < 0.001)。

中风损伤部位

VLSM分析显示干预前WMFT评分与丘脑和皮质脊髓束损伤显著相关(FWE P < 0.05，图2c)。此外，干预前FMA评分也与丘脑和皮质脊髓束损伤显著相关(FWE P < 0.05，图2d)。WMFT和FMA评分的改善程度也与以丘脑区和皮质脊髓束为中心的网络病变有关(错误发现率P < 0.05，图2e，图2f)。

牛津丘脑连接图谱和VLSM

为了研究丘脑病变与干预前WMFT和FMA评分之间的关系，我们使用Oxford thalamic connectivity Atlas[4]表征了丘脑簇的皮质连通性，该图谱提供了基于弥散束图的概率连通性值。图3a显示了VLSM结果的红黄色部分，并显示了7个皮质区域的连接概率。最强的皮质连接是与运动前皮层相连的。

图3。运动功能与有无损伤的关系

(a)显示干预前WMFT评分与病变之间关系密切的区域。根据牛津丘脑连通性图谱，丘脑簇(红黄色)与可能的皮质连通性区域一起显示。主要的关系是运动前皮层。(b) WMFT评分变化程度与有无损伤之间的相关性。相关图显示WMFT评分变化程度与病变呈负相关。具有显著相关性的像素点位于苍白球、壳核、丘脑、顶叶上小叶和顶叶下小叶。(c) FMA评分变化程度与有无损伤之间的相关性。相关图显示FMA评分变化程度与病变呈正相关。具有显著相关性的像素点位于丘脑、脑岛、内囊后肢和额叶中回。

运动功能结果与存在/不存在损伤的相关性

偏相关分析显示，白质、壳核、丘脑、顶叶上小叶和顶叶下小叶病变与WMFT评分变化呈负相关(P < 0.01，图3b)。部分相关分析显示，丘脑、脑岛、内囊后肢、额中回病变与FMA评分变化呈正相关(P < 0.01，图3c)。

冲程损害程度

在偏相关分析上，连接初级运动皮层的丘脑区受损组织的体积与WMFT评分的变化没有显著相关性(R =−0.09;P = 0.27)(图4a)，但这与FMA评分的变化相关(r = 0.30;P = 0.02)(图4c)。部分相关分析显示，皮质脊髓束损伤组织体积与WMFT评分变化呈负相关(r = - 0.20;P = 0.08)(图4b)，且与FMA评分变化相关(r = 0.25;P = 0.04)(图4d)。

图4。运动功能改善与病变大小的相关性

(a)与初级运动皮质连接的丘脑损伤面积与WMFT评分变化程度之间无显著负相关(P < 0.05)。(b)皮质脊髓束组织损伤体积与WMFT评分变化程度呈负相关(P = 0.08)。(c)连接初级运动皮质的丘脑损伤面积与FMA评分变化程度呈显著正相关(P < 0.05)。(d)皮质脊髓束组织损伤体积与FMA评分变化程度呈正相关(P < 0.04)。

与初级运动皮层相连的丘脑区受损组织体积与干预前WMFT评分也呈显著正相关(r = 0.24;P < 0.05，图5a)。连接初级运动皮层的丘脑区受损组织体积与干预前FMA评分也呈显著负相关(r = -0.29;P < 0.05，图5c)。皮质脊髓束损伤组织体积与干预前WMFT评分无显著相关(r = 0.0039;P = 0.49，图5b)。皮质脊髓束损伤组织体积与干预前FMA评分无显著相关(r = -0.079;P = 0.29，图5d)。

图5。干预前WMFT与病变大小、干预前FMA与病变大小的相关性

1. 与初级运动皮质相连的丘脑损伤面积与干预前WMFT评分呈显著正相关(P < 0.05)。(b)皮质脊髓束损伤组织体积与干预前WMFT评分无相关性(P = 0.49)。(c)与初级运动皮质相连的丘脑损伤面积与干预前FMA评分呈显著负相关(P < 0.05)。(d)皮质脊髓束损伤组织体积与干预前FMA评分无相关性(P = 0.29)。

讨论

低频rTMS通过抑制未受影响半球的活动来改善中风患者瘫痪上肢的运动功能，从而导致半球间抑制减少，受影响半球的大脑活动增加[29]。此外，使用功能磁共振成像和经颅磁刺激图谱的研究报道，通过强化康复，受损半球的功能性皮层重组发生[30,31]。基于这些研究，我们设计并实施了一种结合低频rTMS和强化OT的方案，以促进受影响半球的功能性皮层重组。目前的研究结果表明，在这种新的治疗策略之后，运动功能有了显著的改善。

为了阐明脑卒中损伤的解剖位置与运动功能之间的关系，我们对干预前的WMFT和FMA评分进行了VLSM分析。WMFT和FMA评分与丘脑和皮质脊髓束周围区域的损伤显著相关。此外，我们还研究了哪些损伤部位与良好的康复结果相关，旨在确定与良好的康复结果相关的大脑区域。因此，我们通过VLSM绘制了恢复分数(WMFT后- WMFT前和FMA后- FMA前)。我们的研究结果表明，脑损伤与WMFT和FMA评分的变化有关。脑卒中后的运动障碍在更大程度上取决于病变的位置而不是大小[32]。同样，我们发现丘脑病变影响上肢的运动功能[33]。此外，对丘脑的损伤，包括对内囊后肢的损伤，已被证明对运动功能恢复有负面影响[34]。先前有大量研究探讨了病变部位与脑卒中后运动恢复或其他一般恢复预测因素之间的关系[35-38]。先前与中风后运动结果相关的解剖学研究主要集中在量化皮质脊髓束损伤上[33,35]。目前的研究结果与先前的报告一致，表明皮质脊髓束损伤与运动功能的负面结果密切相关。

接下来，我们分析了丘脑组织损伤程度(体积)与干预前WMFT和FMA评分之间的相关性。我们发现丘脑损伤量越大，干预前WMFT评分越高，干预前FMA评分越低。具体来说，干预前的WMFT和FMA得分显示与丘脑连接运动前区域的区域有更大的关系。这个特殊的丘脑区域连接到患侧的初级运动皮层，负责运动控制，并强烈影响瘫痪。因此，我们的研究结果表明，在慢性中风后，与运动前区相连的丘脑区域损伤较大的患者上肢运动功能下降。最持久和持续的瘫痪发生在半球损伤之后[36]，这种损伤不仅破坏了皮质脊髓纤维，还破坏了连接运动皮层与丘脑和纹状体中运动相关神经元群的纤维束。我们目前的发现与之前的研究结果一致。脑卒中后皮层的重组不仅取决于病变部位，还取决于与受损区域有结构连接的远端大脑区域[37-39]。如果投射到运动前皮层的丘脑区域受到影响，运动前皮层可能受到不利影响。

作为VLSM在分析病变部位与症状之间的关系时，我们假设通过基于atlas的分析可以客观地揭示中风引起的病变大小与运动功能程度之间的关系。基于atlas的方法通过在同一解剖单元内分组解剖相关体素来改善这些缺点。这系统地将位置信息从数十万体素减少到有限数量的感兴趣区域。因此，我们分析了运动功能(WMFT和FMA)的改善与连接初级运动皮质和皮质脊髓束的丘脑区组织的病变大小之间的相关性。本研究结果表明，运动功能的改善往往更好的患者有病变体积较大皮质脊髓束损伤比皮质脊髓束损伤体积小的患者更严重。此外，在此相关分析中，干预前的运动功能状态被纳入协变量。我们的研究结果还表明，rTMS联合OT可以有效改善由于皮质脊髓束大容量病变导致的运动瘫痪患者的运动功能。因此，运动功能的改善程度可以通过准确评估脑卒中病变的解剖位置来预测。运动功能结果之间每个体素存在/不存在损伤的相关性可能有助于确定相关的空间位置。因此，WMFT或FMA评分的变化与白球、壳核、丘脑、顶叶上小叶、顶叶下小叶、岛叶和内囊后肢周围区域的损伤相关。这些区域涉及运动功能或感觉的某些方面，例如计划运动和/或将视觉信息与运动相结合，以促进诸如伸手和抓握之类的动作。因此，我们可以通过研究这些解剖区域来预测运动功能的改善程度。然而，由于没有对照组，我们只能根据现有数据推测TMS/OT联合治疗的潜在作用机制。

我们的研究有一些局限性。首先,这项研究没有一个对照组，这对于确认我们的方案的有益效果是必不可少的。因此，需要一项包括对照组的随机对照研究来证实我们的发现。其次，我们使用了一种自动病变检测方法来识别病变。这引入了潜在的错误，因为大量受损组织的患者被排除在本研究之外。此外,研究样本仅限于中度瘫痪患者，因此排除了重度瘫痪患者。其他限制包括样本中女性和脑梗死患者的比例较低以及缺乏盲法。因此，我们的研究结果应该在一个更大的患者队列的随机对照试验中得到证实，其中运动功能的变化，包括日常生活质量，在治疗环境之外进行评估[40-42]。

结论

我们研究了慢性脑卒中后上肢瘫痪患者的运动功能与脑卒中诱发病变的位置和大小之间的关系。我们发现与运动前区相连的丘脑组织损伤与上肢运动功能有关。这些结果可以为管理慢性脑卒中患者的临床症状提供重要的指导。

公开声明

版权所有OAT。版权所有

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

我们感谢意得辑的英文编辑。

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