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摘要

介绍：口腔粘膜炎（OM）是放化疗的痛苦并发症（CRT）对于头部和颈部癌症，可以导致营养不良，并且可能需要阿片类镇痛药和住院治疗。此外，OM可能导致癌症治疗中断，并且这些中断可具有高成本的治疗成本。最近，使用Kampo（日本草药）药物治疗OM接受化疗的患者在日本抑制OM的严重程度和发病率。

方法和分析：在这项随机研究中，30名患者被分为接受7.5g orento提取物颗粒（TJ120）治疗的患者和仅在放疗期间接受常规治疗的患者。临床OM、饮食正常性、疼痛评分（国家癌症研究所：不利事件的通用术语标准v4；NCI-CTC/CTCAE v4），在放射治疗的7周内和放射治疗结束后的3周内评估止痛药的使用情况。主要终点是NCI-CTC/CTCAE V4中粘膜炎的最严重疾病评分。

道德和传播：该议定书由千叶大学医院的机构审查委员会批准。该试验在日本的制药和医疗器械机构注册。目前正在进行试验，并于2020年9月预定完成。通过同行审查的出版物和会议介绍，调查结果将传播。

讨论：该试点研究旨在通过评估头部和颈部癌症患者的安全性和功效来扩展ORT的指示。ORT可能会减少头颈癌症患者中CRT的中断。

试用注册号

UMIN - 000030091

关键词

Orento，口服粘膜炎，化学疗法，头部和颈部癌，国家癌症研究所，普通术语V4的常见术语标准（NCI-CTC / CTCAE v4）

介绍

口腔粘膜炎（OM）是指由化疗和/或放疗引起的炎症性、糜烂性/溃疡性口腔粘膜病变。接受60Gy放疗的头颈癌患者有发生OM的倾向[1]。由于OM引起的剧烈疼痛，这些患者中几乎没有一人能够继续口服。大多数患者需要住院接受管饲和静脉滴注相结合的营养。此外，他们需要使用全身阿片类药物来缓解OM引起的疼痛[2,3]。有时，禁食会导致用于治疗癌症的化疗和放疗的中断[1,2]。OM不仅会显著降低患者的生活质量，还会增加医疗成本[4,5]。

最近的管理层涉及主要是支持性护理，包括良好的口腔护理和漱口水，局部麻醉剂和全身镇痛药[6]。在MASCC / ISOO临床实践指南OM的药物治疗方针，强烈推荐使用苄胺盐酸吗啡的漱口水预防[7]。锌具有抗氧化效果，可带来一些组织修复加工。用锌的口服补充有助于预防OM在口腔癌症患者接受放射治疗或CRT [8]。不建议对接受辐射和低水平激光治疗的患者进行粘膜炎，但对仅接受辐射的患者有效[7]。目前，有很少的治疗方法有很强的有效性。

最近传统的草药（Kampo）药物已经使用了日本OM的新型疗法的代理。康沃药物，一种扫描药物，显着效率促使化疗诱导的欧本结直肠癌病例[9,10] .HST是一种多组分抗-PGE2具有多靶向效果的剂，包括循环氧酶-2表达和PGE2metabolic活性的双重抑制，部分占其有效性[11]。

Orento（Ort）也是另一种kampomedicines，可用于治疗急性Aphthous岩炎和复发性粘膜炎。其成本是日本公共卫生保险所涵盖的。在本研究中，使用ORT的提取物（Tsumura Orento提取物颗粒用于道德使用，TJ-120，Tsumura Co.，Japan），因为提取物中成分的数量与脱落相比相当均匀。显示为-120对于急性胃炎，宿醉和OM，它们与以下症状复杂，如胃肠胃感，胃压的感觉和厌食症。ORT由七种粗药组成，包括Pinelliatuber，Coptis Rhizome，Cinnamon Bark，加工姜，枣，甘草和人参。TJ-120的组成显示在表1中。ORT含有来自Coptisrhizome的小檗碱[6] -Shogaol衍生从加工姜，衍生自Glycyrrhiza的甘草酸和衍生自Ginseng [12]的甘草苷（RB1，RG1）。小檗碱报道了强抗微生物活性[13]。甘草酸[14,15]突出了抗炎活性和人参皂苷[16]是公认的抗燃烧活性。抗炎和组织愈合可能是ORT具有其影响的机制。

表1：组成TJ-120

摩根大通半夏	6.0克
JP Coptis根茎	3.0克
JP加工姜	3.0克
甘草	3.0克
桂皮	3.0克
摩根大通枣	3.0克
jp人参	3.0克

7.5 g TJ-120含有4.0 g上述混合药材的干燥提取物。

JP：日本药典

报告了案例对照研究涉及对照组（无治疗）的平均持续时间为17天的治疗，对于类固醇软膏组和5.5天的ORT组进行12天。ORT被发现比对照治疗更有效3倍[17]。然而，它对接受CRT接受CRT的患者对OM的影响尚不清楚。该随机研究研究了ORT对OM的严重程度和发病率的抗炎作用及其安全性。

方法

学习规划

这是一项前瞻性、随机、开放标签、平行臂、单中心研究，涉及到前往千叶大学医院放射诊断和放射肿瘤科接受RT治疗头颈癌的患者。所有受试者均提供书面知情同意。

参与者

符合条件的头颈癌(口腔癌、喉癌和下咽癌)患者年龄为20岁或以上，计划接受累积剂量为60或60以上Gyof放疗。一名放射科医生和一名专攻坎波医学的医生与病人接触。排除标准包括消化道出血/溃疡史、炎症性肠病或严重肝/肾损害史。所有患者均计划接受联合化疗(顺铂100mg/m)²).在筛选RT适应症后，排除的主要原因是对RT过敏（图1）。

图1：研究流程

符合条件的患者是符合下面提到的所有包含标准的患者，也没有列出的排除标准：

纳入标准

1. 接受RT（60Gy）的患者与头部和颈部癌症（口腔，咽和咽癌）结合抗癌药物（顺铂）。
2. 签署知情同意书时年龄在20岁或以上。
3. 由法定监护人签署的知情同意书。

排除标准

1. 在这项研究开始时不能服用kampo药物的患者。

2.患者患有过敏史的患者。

3.主研究员或副研究员认为无法安全实施方案的患者。

登记于2017年11月开始，将持续到计划样本量（30名患者）达到或2020年9月。纳入/排除标准列表见临床试验UMIN000030091。

样本量计算

该随机研究的目标样本大小为30.此数字基于先前报告的结果[17]。估计的ORENO施用群体和非管理组的有效性分别为94％和40％。假设每组54％的群体差异为54％，每组患者将提供超过90％的权力，以检测OM在ORENO管理和自然课程之间的主观症状和客观调查结果的改善比例的差异，使用两个-sided Pearson’s chi-square test at 5%significance level. To allow 10% dropout rate, 15 patients are required per group, resulting in a total of 30 patients are required in this study.

分配

研究人员将通过电子方式向千叶临床试验数据中心（CCRC）发送每位合格患者的登记表.注册和分组分配将在注册中心实施。研究统计员采用最小分配方法，采用年龄（？65岁）的有偏硬币分配平衡，以11的分配比率随机分配合格受试者以及颈淋巴结是否存在颈淋巴结转移。研究人员根据登记中心分配的数量规定研究治疗。

干预措施

在整个放疗期间，ORT附加治疗将持续7周。患者将在第10周（第70天）返回进行最大限度的随访。ORT标准治疗组将在每次饭前服用2.5g（TJ-120），每天3次。

如果就诊医生认为合适的话，所有患者都会接受MASPC/ISOCOO的OM标准治疗。表2总结了研究访问和数据收集的时间表。

表2：研究数据收集时间表

物品	筛选期	治疗期			后观察
定时	登记	第一周	星期2 - 6	第7周	第8-9周	第十个星期
知情同意	还是	还是	还是	还是	还是	还是
基线特征	还是	还是	还是	还是	还是	还是
不良事件评价*	还是	还是	还是	还是	还是	还是
体征†和症状‡	还是	还是	还是	还是	还是	还是
血液学测试§	还是	还是	还是	还是	还是	还是

•：必须执行;º：可以执行;也可以使用预成形的同意数据。

*不良事件是指任何和所有不良事件，包括不良反应，无论其与研究药物的因果关系如何。

†迹象：血压，脉搏率，体重，体温和呼吸速率。

症状：评估口腔粘膜炎的症状。

§。CBC T-Biltp，ALB，AST，ALT，CRP，K，NA，CL，BUN，CR

CBC:(WBC, RBC, Hb, Hct, Plt，血象)，T-BIL:总胆红素，TP:总蛋白，Alb:白蛋白，ALT:丙氨酸转氨酶，AST:天冬氨酸转氨酶，CRP: c反应蛋白，Na:钠，K:钾，Cl:氯，BUN:血尿素氮，Cr:肌酐，WBC:白细胞，RBC:红细胞、血红蛋白、红细胞压积、血小板计数、差异白细胞计数(%)

结果

本研究的主要目的是根据美国国家癌症研究所《逆境事件通用术语标准v4.0》（NCI-CTC/CTCAE v4）（表3）[18,19]，确定本研究受试者OM疾病严重程度评分最差等级的改善比率。

表3：NCI-CTC第4版[13,14]

1级	无症状或轻度症状，未指出干预
2级	中度疼痛；不干扰口服摄入；改良饮食
三年级	严重的疼痛;干扰口服摄入量
4级	致命的后果;紧急干预表示
五年级	死

次级终点包括(ECOG)的性能状态,持续时间花在坡度大于Grade2 (NCI-CTC / CTCAE V4),持续时间花在坡度大于Grade3 (NCI-CTC / CTCAE V4),发生住院治疗,剂量的阿片类药物用于治疗,持续时间,直到病人RT后开始吃。

数据管理、监测和安全

调查人员将保存每名患者的个人记录作为来源数据，其中包括知情同意表格、病史、实验室数据和其他适当记录的日志。病例报告表格(CRF)中的所有条目都将由相关源数据进行备份。所有数据将由千叶临床试验数据中心收集。使用UHCT ACReSS (FUJITSU LIMITED, Tokyo, Japan)数据管理系统进行临床数据输入、编码、数据管理和报告。并按照试验标准操作程序进行数据管理。监督员将确保研究团队遵守研究方案，数据和不良事件(AEs)在CRFs中准确和适当地记录，严重的AEs (SAEs)被转发给试验协调员和试验药物供应商，并将符合报告标准的报告提交给机构审查委员会(IRB)。AEs将根据监管活动医学词典、日文翻译NCI-CTC/CTCAE V4进行分类。所有AEs都将在他们的过程中进行跟踪，直到他们的解决，或在试验结束后的4周。所有sae将通过网络向所有调查人员报告。

统计方法

主要和次要终点的分析将在一个完整的分析集中进行，其中包括所有患者：在研究期间至少服用了一剂治疗；没有出现任何严重违反研究方案的情况；在治疗开始后收集了数据。对于基线特征，将提供汇总统计数据包括分类变量的频率和比例，以及连续变量的均值和SDs。将使用分类变量的χ2检验和连续变量的t检验或Wilcoxon秩和检验对患者特征进行比较。对于旨在比较治疗效果的初步分析，Pearson卡方检验t将使用est。二次分析将以与一次分析相同的方式进行。AEs的频率将使用Fisher精确检验进行比较。所有比较都是计划好的，所有p值都是双侧的。p值<0.05将被视为具有统计意义。所有统计分析将使用g Excel 2014（美国华盛顿州微软公司）。统计分析计划将由主要研究人员和生物统计学家在完成患者招募和数据固定之前制定。

道德

研究伦理批准和议定书修正案：该试验由千叶大学医院IRB批准，并将按照赫尔辛基宣言进行。

该试验在UMIN临床注册中心注册(UMIN000030091)。

知情同意:所有参与者或其法定监护人将使用IRB批准的知情同意书，获得关于试验性质、目的、可能的风险和益处以及替代治疗选择的充分信息。参与者将有充足的时间和机会提出问题并考虑参与审判。参加试验需要参与者或法定监护人签署的知情同意书。调查人员将保留签字同意书的原件和副本以及试验记录。

保密：为确保机密性，在整个试验过程中，试验参与者将被分配一个唯一的试验识别号码。

讨论

几乎所有接受CRT的头颈部癌症患者的OM均在CRT后7-10天出现[9]。我们的研究重点是OM的预防性治疗。

在最近的meta分析中，低水平激光可能是一种更有效的预防治疗头颈部肿瘤患者接受放射治疗与化疗[20]。但低强度激光对接受[21]化疗的放疗患者的OM无效。目前CRT致OM的治疗仍需改进。OM导致营养不良，需要阿片类镇痛药和住院治疗来控制疼痛和促进进食。如果ORT可以缩短住院治疗时间，那么它可能会降低CRT患者的医疗成本，因为ORT目前非常便宜(大约每天255日元，2018年1月将近2美元)。

ORT可能产生假性醛固酮增多症由于ORT含有甘草而产生副作用。假性醛固酮增多症的症状可能出现，如低钾血症、高血压、钠和体液潴留、水肿和体重增加。在使用ORT时，有必要反复进行观察，如测量血糖朗姆酒钾水平和血压。如果发现一个或多个异常，应停止ORT治疗。

当始终施用ORT时，患者在几天内显示出改善。添加，当需要ORT时，将其与钾代理和高醛固酮剂相结合，可以是有用的[22]。

这是一项初步试验，因为它不是一项双盲安慰剂对照多中心试验。如果ORT的有效性在试验结束时得到证实，我们需要提出一个大型或至少多中心试验，以获得更高水平的证据。本研究旨在通过评估ORT在头颈癌OM患者中的安全性和有效性，扩大ORT的适应症。ORT可能会减少头颈癌症患者中CRT的中断。

致谢

作者感谢千叶大学医院临床研究中心的Hideki Hanaoka教授和副教授Takeshi Sugawara，以及日本东方医学系（Kampo）的Miyuki Kaneko，感谢她帮助准备本研究。

病人同意书：获得。

道德认可：该议定书由千叶大学医院IRB批准。

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