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摘要

背景:体外受精周期对黄体期支持的要求是必要的。然而，孕酮的途径和剂量仍有争议。最近，一种水溶性注射孕酮复合物可用于皮下注射。本研究的目的是观察水溶性可注射孕酮复合物(Prolutex)®在沙特人群体外受精-胚胎移植周期中黄体期支持的效果。

方法:一项回顾性队列研究，包括2017年6月至2017年12月在KFSH和RC IVF单位接受IVF- et治疗的女性。对比IVF-ET周期后皮下孕酮补充黄体期支持的患者与接受阴道内Cyclogest的患者的妊娠率。

结果:两组研究期间共有447例患者接受了体外受精治疗。Prolutex组有167例，Cyclogest组有280例。接受Prolutex和Cyclogest治疗的患者的活产率相似。

结论:Prolutex是安全有效的支持IVF患者黄体期。

关键字

黄体期支持，体外受精，胚胎移植，产卵体，环素

缩写

IVF-ET：体外受精-胚胎移植，KFSH和RC：费萨尔国王专科医院和研究中心，IVF：体外受精，LPS：黄体期支持，COS：控制性卵巢刺激，LH：黄体生成激素，P：孕酮，hCG：人绒毛膜促性腺激素，GnRH：促性腺激素释放激素，ART：辅助生殖技术技术，IM：肌肉注射，SC：皮下注射，OPU：取卵，PGT：植入前基因检测，CD：周期日，电视：经阴道，hMG：人类更年期促性腺激素，U/S：超声

背景

刺激体外受精周期中对黄体期支持(LPS)的需求已经确定，然而，药物选择、给药途径和使用时间仍有争议。黄体生成素(LH)的搏动分泌由垂体前叶期间中断控制卵巢刺激(COS)[2]建议的使用促性腺激素释放激素类似物防止LH飙升和颗粒细胞在卵母细胞检索的愿望可能损害的能力黄体产生足够的孕酮[3]。子宫内膜需要外源性支持，可以通过孕激素(P)、人绒毛膜促性腺激素(hCG)或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂[3]来实现。美国生殖医学协会(ASRM)立场声明断言＂根据现有数据，与安慰剂或不治疗相比，IVF周期中补充孕酮的妊娠率显著较高，与补充hCG相比，卵巢过度刺激综合征的风险较低[4]。此外，最近一项讨论ART周期黄体期支持的Cochrane荟萃分析证实，P对临床妊娠、活产和持续妊娠率具有显著的积极影响[5,6]。孕酮补充有多种制剂，包括肌内、阴道、口服或新开发的皮下制剂。在我们的人群中，我们在过去评估了患者的偏好，发现46%的患者更喜欢注射途径[7]。尽管研究中阴道和肌肉内补充孕酮的患者满意度和妊娠率相似，但由于文化原因，几乎一半的患者担心使用阴道制剂[7]。由于其一致且可测量的血清水平，油中IM注射形式的肠外P获得并保持流行。患者和临床医生继续支持他们可以确定的药物＂被吸收＂尽管这些IM注射存在显著的临床缺陷，包括疼痛、患者接受度低、与IM注射相关的后勤问题(不能自我用药)，以及刺激等并发症，偶尔还会形成无菌脓肿[8-10]。病人倾向于阴道在即时通讯管理,莱文,后来发现Yanushpolsky et al .,显然是有关与IM注射相关的痛苦和不便,难以用药和痛苦,即使注射是由医疗专业(11、12)。然而，当代试管婴儿几乎完全依赖SC注射来进行激动剂、拮抗剂和促性腺激素治疗，女性对自我注射感到自信和舒适。一些妇女不愿意使用需要插入阴道的药物，担心凝胶和子宫托会泄漏。不同来源的数据表明，阴道途径并不是没有副作用的[13,14]。最近，一种水溶性注射孕酮复合物被开发用于皮下注射[15]。研究表明，SC处理的Prolutex (IBSA, lam1 - switzerland)的生物利用度与IM油制剂相当，尽管其吸收速度肯定更快[16]。虽然IM在石油和SC (Prolutex)^®结果与阴道给药相比，血清水平较高时，子宫内膜的水平实际上较低[17]。然而，25 mg/d和50 mg/d获得的子宫内膜水平足以诱导正确的子宫内膜蜕膜化[17]。因此，这种新产品可能是这些患者的良好替代品。由于肌注黄体酮补充剂的可用性存在问题，我们从2017年6月开始使用皮下黄体酮，目的是报告我们使用SC P的早期经验。

材料和方法

研究设计和伦理批准

该回顾性队列研究由KFSH&RC机构审查委员会批准，包括2017年6月至2017年12月在KFSH&RC IVF单位接受IVF- et治疗的女性。在此期间，共有447名患者完成了新鲜IVF-ET周期。年龄在18至45岁之间、有不孕症或遗传疾病史、需要体外受精或植入前基因测试(PGT)、子宫腔正常的健康沙特妇女被包括在内。比较接受(Prolutex)治疗的患者的结局^®对同一研究期间接受Cyclogest治疗的其他患者(L.D. Collin, Barnstaple, UK)。在这些患者中，280例接受Cyclogest, 167例接受Prolutex。在两组中，P黄体期支持从OPU后第一天开始，一直持续到妊娠试验阴性被证实，发生妊娠丢失，或达到妊娠10周(持续妊娠)。在ET后2周第二次访视时进行妊娠试验。如果没有怀孕，则停止治疗。如果阳性，则在第2天和第7天再次进行血清妊娠试验。在血清妊娠试验阳性约3周后，进行妊娠超声检查。

处理协议

所有患者均按照治疗医师的方案，GnRH激动剂长方案、GnRH激动剂短方案或GnRH拮抗剂方案，在周期第2天至第5天的卵泡期开始治疗周期，不使用口服避孕药。在GnRH激动剂长期方案中，在cd2和cd5之间的卵泡期，一次性注射3.75 mg的吕普隆注射液(AbbVie Limited，新西兰)，然后在19至23天后进行随访，进行基线超声检查。在基线时，垂体和卵巢下调的记录通过子宫内膜< 5mm证实，经阴道(电视)超声没有卵巢囊肿的证据。卵巢囊肿的定义为平均直径≥15 mm的卵泡。在记录垂体/卵巢轴的适当下调后，促性腺激素治疗开始使用人类更年期促性腺激素(hMG) (Menogon;Ferring Pharmaceuticals, Parsippany, NJ)或重组FSH (Gonal F, Merck Pharmaceuticals, Whitehouse Station, NJ, USA)。在GnRH短期方案中，患者在使用促性腺激素的当天开始每天使用Buserelin 0.4 mg SC。在固定GnRH拮抗剂方案中，Ganirelix (Merck Pharmaceuticals, Whitehouse Station, NJ, USA) 0.25 mg SC在刺激第7天开始。在灵活的GnRH拮抗剂方案中，Ganirelix在优势卵泡达到14mm大小时开始启动。在COH期间，所有女性每天至少接受一瓶促性腺激素。 For most patients, the daily dose was between 150 IU to 300 IU based on their ovarian reserve or their response to previous stimulation. Type of gonadotropin either Menogon or Gonal F were chosen based on preference of the treating physician. Ovulation was triggered by administration of 5000 IU or 10,000 IU hCG (IBSA, Switzerland) when three or more follicles had reached a diameter of 17 mm or greater. Oocytes were retrieved 36 h later by using single lumen needle. Eggs were inseminated by conventional IVF or injected by intracytoplasmic sperm injection (ICSI) as appropriate. Oocytes from patients with tubal factor or without fertilization failure from previous IVF cycles were inseminated by IVF. Patients with unexplained infertility with more than 6 oocytes were split between IVF and ICSI. In case the number of oocytes less than six and in the rest of the cases, ICSI was performed. A maximum of two cleavage stage or two blastocyst stage embryos were transferred on either post retrieval day 3 or days 5, depending on the quality and quantity of embryos available. P for LPS started on day one post OPU and continued until a negative pregnancy test confirmed, pregnancy loss occurred, or until up to 10 weeks of gestation achieved (ongoing pregnancy). About 2 weeks after embryo transfer, a serum pregnancy test was performed to document pregnancy. If not pregnant, treatment was stopped. If positive, a repeat serum pregnancy test was performed after 2 days and 7 days. Approximately 3 weeks after a positive serum pregnancy test, a pregnancy ultrasound was performed. All data is recorded prospectively in our database. Pregnancy rate defined as patient having pregnancy test positive. Clinical pregnancy is defined as the presence of one or more gestational sacs with positive fetal heartbeat detected on ultrasound scan performed 5 weeks after embryo transfer. Pre-clinical pregnancy loss defined as either dropping HCG titer before ultrasound time, or non-viable pregnancy at 7 weeks ultrasound scan.

统计分析

采用SPSS 23软件进行数据分析。参数数据采用双尾t检验，非参数数据采用Mann-Whitney检验，二项数据采用Chi-squared检验。p值<0.05被认为具有统计学意义。

结果

在研究期间，共有447名患者完成了一个新的IVF-ET治疗周期。其中280名患者接受Cyclogest治疗，167名患者接受Prolutex治疗。根据年龄、BMI、先前周期数、窦性卵泡计数（AFC）比较两组患者的特征，治疗指征和不孕原因。两组在年龄、BMI、先前周期数和治疗指征方面相似（表1）然而，与普罗泰克斯组相比，Cyclogest组的AFC显著高于普罗泰克斯组。就不孕原因而言，Cyclogest组的男性因素不孕人数也显著高于普罗泰克斯组，且原因不明的不孕患者显著多于普罗泰克斯组（表1）。

表1。病人的特点

假定值	的意思是±标准偏差 (Cyclogest) n = 280	的意思是±标准偏差 (Prolutex) n = 167	标准
０．２	32.5±5	31.9±4.6	年龄
０．６	28.6±5.3	28.8±5.4	身体质量指数
0．08	2.7±1.8	2.4 ± 1.7	不。之前的周期
0.03	24	20.8	亚足联的意思
０．２	226例(80.7%)	144例(86.2%)	不孕不育	表明治疗
０．２	54 (19.3%)	23 (13.8%)	页面表
0.003	116例(51.3%)	51 (35.4%)	男性	导致不孕的原因
0．08	19 (8.4%)	5 (3.5%)	输卵管
0．08	19 (8.4%)	11 (7.6%)	PCOS
0．8	2 (0.9%)	3 (2.1%)	子宫内膜异位
０．５	2 (0.9%)	0	停止排卵
0．4	28 (12.3%)	30 (20.8%)	结合
０．００５	40 (17.8%)	44 (30.6%)	原因不明的

根据刺激天数、刺激药物总剂量、HCG时子宫内膜厚度、刺激方案、取出卵母细胞数、ICSI数、分裂ICSI数、常规体外受精周期、授精率、移植胚胎数、有效胚胎数、优质胚胎数及移植胚胎天数。除了Prolutex组比Cyclogest组有更多的第5天转移外，两组之间没有显著差异(表2)。

表2。循环特征

假定值	Cyclogest n = 280	Prolutex n = 167
0．08	12.3±2.7	11.8±2.6	刺激持续时间以天为单位
0．8	3803±2341	3845±2225	促性腺激素总剂量(IU)
0．43	10.29±0.23	10.23±0.34	HCG日内膜厚度(mm)
0.46	92例(32.9%)	49 (29.3%)	拮抗剂	刺激协议
0.36	170例(60.7%)	109 (65.3%)	长
0．69	18 (6.4%)	9 (5.4%)	短
0．1	225例(80.4%)	144例(86.2%)	ICSI	受精类型
０．５	36 (12.9%)	17 (10.2%)	分裂ICSI
０．２	19 (6.7%)	6 (3.6%)	常规体外受精
0．7	12±7.1	12±6.9	不。卵母细胞的获取
０．２	49±2	51.2±18	受精率(每回收的卵母细胞)
0．35	1.88±0.35	1.8±0.4	不。传输的胚胎
０．２	1114	701	不。可用的胚胎
０．５	532 (47.8%)	346 (49.4%)	不。优质胚胎
0.04	184 (65.7%)	93 (55.7%)	第三天	胚胎移植日
0.04	96例(34.3%)	74例(44.3%)	第五天

在IVF-ET周期后接受Prolutex和Cyclogest黄体期支持的患者的妊娠、临床妊娠和活产率相似(表3)。

表3。怀孕的结果

	Prolutex	Cyclogest	P值
执行的循环次数	167	280
怀孕率	66例(39.5%)	90例(32%)	0．12
临床妊娠	44 (26.3%)	74例(26.4%)	1
活产	41 (24.5)	59 (21.1%)	0．4

从BMI、胚胎移植天数、不孕原因等方面分析，Prolutex与Cyclogest在妊娠率和临床妊娠率方面均无显著差异(表4)。

表4。Prolutex组与Cyclogest组根据刺激方案、BMI、转移天数及不孕原因的临床妊娠率比较

		Prolutex n = 167	Cyclogest n = 280	P值
身体质量指数 < 30	N	101	167
	怀孕率	36 (35.6%)	52 (31.1%)	０．５
	临床妊娠	26 (25.7%)	40 (23.9%)	0．7
身体质量指数≥30	N	66	113
	怀孕率	30 (45.4%)	38 (33.6%)	0．17
	临床妊娠	19 (28.8%)	32 (28.3%)	0．8
第三天	N	93	184
	怀孕率	29 (31.2%)	44 (23.9%)	０．２５
	临床妊娠	19 (20.4%)	39 (21.2%)	1
第五天	N	74	96
	怀孕率	37 (50%)	46 (47.9%)	0.88
	临床妊娠	25 (33.8%)	35 (36.5%)	０．７５
男性因素	N	51	116
	怀孕率	16 (31.3%)	38 (32.8%)	1
	临床妊娠	12 (23.5%)	27 (23.3%)	1
不明原因不孕	N	44	40
	怀孕率	17 (38.6%)	12 (30%)	０．５
	临床妊娠	10 (22.7%)	12 (30%)	０．４７

讨论

这项研究是首次在我们的人群中检查Prolutex的效果，一种新的水溶性SC P用于体外受精和ICSI治疗周期内LPS与阴道P Cyclogest的比较。在胚胎移植后，Prolutex与Cyclogest阴道P与LPS有相似的活产率。在我们科室，由于早期的随机对照试验证明了相似的疗效，患者可以在Prolutex和Cyclogest之间进行选择[1,18]。一项III期试验的进一步meta分析也表明SC和阴道[19]两种途径之间的临床结果没有显著差异。Lockwood等人的两项随机对照试验中临床妊娠率为27.4%，Baker等人的研究中为41.6%[1,18]。在我们的研究中，Prolutex组的临床妊娠率(26.3%)可与Lockwood等人的研究相媲美。Baker等人报道的持续妊娠和活产率比Lockwood等人报道的高10%[1,18]。尽管如此，两项研究都证明了皮下孕酮与阴道孕酮的非劣效性[1,18]。鉴于在不同的患者群体中可以获得相似的结果，这种一致性是令人放心的。Baker等人的研究在美国进行，而Lockwood等人的研究在欧洲进行[1,18]。 The higher ART success rates in USA have been the subject of earlier debates [20]. Approach to ovarian stimulation and likely other factors between the USA and Europe could explain such difference. Women treated in the USA tend to produce more embryos to choose from and have higher number of embryos transferred, inevitably resulting in a high incidence of multiple births [21]. The trend in the USA in the recent years for single embryo transfer has been increased and the rate of multiple birth is declining [21].

早前有报道显示，在皮下注射某些药物[22]后，肥胖和非肥胖患者的生物利用度存在差异。因此，我们比较了BMI小于30和大于30的女性的怀孕率，发现Cyclogest和Prolutex的怀孕率相似。目前的研究是回顾性的亚足联在自然和有统计学差异的意思是,男性的数量或原因不明的不孕和天3和5的数量比较两组之间的胚胎移植这需要进一步消除类似的怀孕率是否与这些差异有关。

Cyclogest组的AFC明显高于Prolutex组。然而，这并没有转化为在两组之间获得更多的卵母细胞。在Doblinger等人的meta分析中，卵母细胞数量已被报道为预后[19]的重要预测因子。由于在我们的研究中两组的卵母细胞数量是相同的，我们不认为Cyclogest组较高的AFC对结果有影响。为了进一步排除两组间男性数量、不明原因不孕、第3天和第5天胚胎移植数差异的影响，我们比较了每个参数的妊娠率。与不同的胚胎移植天数和不孕原因相比，Cyclogest和Prolutex的妊娠率和临床妊娠率均无差异，见表4。两组患者均持续脂多糖治疗至妊娠10周。同样，在全球范围内，66.5%的周期内，LPS持续到妊娠10至12周，尽管有证据表明，在妊娠试验阳性或显示胎儿心跳的当天，P可以被撤销，而不影响流产率[23-25]。因为在我们和早期的研究中已经证实SC和阴道路径之间有相似的疗效[1,18]。一个合理的方法是考虑为女性提供选择路线的机会。 In our population, although the vaginal route has been consistently shown to have similar results to injectable route, the selection of SC route was made by a good number of patients 37.4%, which is similar to earlier study with IM P [7]. Preference of the injectable route in our population despite possible minor pain and discomfort at or post administration may be due to cultural sensitivity regarding use of vaginal route. The limitation of our study is being retrospective in nature.

结论

目前的研究提供了证据，证明普罗特斯在支持IVF患者黄体期方面是安全有效的。ART中对LPS施用P SC的选择将扩大可用治疗的范围，这对于需要持续LPS或出于文化、个人或医疗原因不喜欢阴道治疗的妇女是一个优势[26]。

声明

伦理批准和同意参与

一项由KFSH&RC机构审查委员会批准的回顾性队列研究，包括2017年6月至2017年12月在KFSH&RC IVF单位接受IVF- et治疗，并在卵子提取(OPU)后第一天开始皮下注射孕酮治疗LPS的女性。RAC # 2181101。参与同意书不适用。

同意出版

不适用。

数据和材料的可用性

附件是Excel文档。

相互竞争的利益

两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。

基金

不适用。

作者的贡献

这项研究由所有作者设计并最终确定。阿曼尼·阿尔德里韦什（Amani Aldriweesh）和巴赫贾特·赛义德（Bahjat Saeed）获得了数据，阿里·希布希（Ali Hibshi）撰写了手稿。哈立德·奥塔尼（Khaled Awrtani）进行了统计分析并解释了数据，塞尔达尔·科斯昆（Serdar Coskun）对手稿进行了。

参考文献

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