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摘要

过敏原是过敏性炎症发病的重要因素之一。它不仅能致敏引发过敏反应，还能通过过敏原特异性免疫治疗(AIT)诱导耐受。尽管自1911年以来已经引入了AIT，并从那时起发展了许多基于过敏原的特异性AIT模式。尽管这种治疗方式取得了迅速的进展，但过敏性疾病的影响仍然巨大。据估计，AIT的使用率不到10%。为了改进人工信息技术的模式，对人工信息技术的成功要素，包括有效性、安全性、便捷性和合理的成本进行了综述和描述。过敏原提取物和它的反应必须是可测量的，应该包括所有的过敏原成分，以确保其有效性。出于安全和方便的考虑，应应原提取物较好地降低了致敏性，可通过非注射途径给药。过敏原应该是合理的，成本和负担得起的。如果综合考虑了所有因素，AIT会更容易被接受，从而达到AIT引起的过敏原耐受。

过敏影响疾病负担和发病机理

过敏性疾病的影响

过敏性疾病是人类最常见的疾病之一，包括过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎。变应性鼻炎和哮喘的患病率在过去十年中持续上升，在美国，变应性鼻炎的发病率在成人中约为10-30%，在儿童中约为40%[1]。在台湾也观察到类似的高发生率，成人为24-30%，儿童为50%。哮喘患病率在美国为18.3%，在台湾为13.1%。

由于变应性鼻炎与哮喘的高度共存，有38%的变应性鼻炎并发哮喘，58-78%的哮喘并发变应性鼻炎。这些流行病学研究表明，变应性鼻炎和哮喘这两种气道变应性疾病具有相似的疾病实体，已考虑“一气道一变应性疾病”。虽然已经确定的空气过敏原有很多，可以引起气道过敏，但在世界范围内，最重要的室内过敏原是屋尘螨，室外过敏原是花粉。当慢性持续性过敏性气道仍处于炎症状态且治疗不成功时，将报告许多共病，包括慢性阻塞性肺病、特应性皮炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、过敏性结膜炎、中耳炎、鼻窦炎/鼻息肉。过敏性疾病对人类健康的负担不可忽视[4]。

过敏是一种由过敏原引起的反应引起的疾病

过敏原诱导反应是由无炎症的过敏原致敏引发的，随后在再次暴露于相同的过敏原后发生过敏性炎症。

过敏原致敏:在变应性鼻炎受试者中，当气道上皮首次接触过敏原时，上皮变得致敏，并可被激活释放细胞因子IL-25、IL-33和TSLP(胸腺基质淋巴生成素)。TSLP可进一步刺激2型固有淋巴样细胞(ILC2)和嗜碱性细胞释放th2驱动细胞因子(IL-13和IL-4)。Th2细胞因子反过来又驱动B细胞来源的浆细胞产生过敏原特异性IgE。这些过敏原特异性IgE抗体附着在组织内的肥大细胞和循环的嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体上。

过敏原再暴露:过敏原与这些细胞表面的IgE结合，并交联IgE受体，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞激活，释放神经活性和血管活性介质，如组胺和半胱氨酸白三烯。树突状细胞对Th2淋巴细胞的局部激活导致趋化因子和细胞因子的释放，这些趋化因子和细胞因子协调炎性细胞(嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞)涌入粘膜，提供更多的过敏原靶点，并上调鼻子末端器官(神经、血管和腺体)。Th2炎症使鼻黏膜对过敏原和环境刺激物更加敏感。此外，接触过敏原进一步刺激IgE的产生。，肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的介质可以通过特定的受体直接激活感觉神经末梢、血管和腺体。

过敏性鼻炎的典型症状是由炎症介质引起的:组胺似乎直接作用于血管(导致血管通透性和血浆渗漏)和感觉神经，而白三烯更容易引起血管扩张。感觉神经的激活导致瘙痒和各种中枢反射的产生。其中包括导致打喷嚏的运动反射和刺激鼻腺分泌并产生一些血管扩张的副交感神经反射。此外，鼻部勃起静脉窦的交感神经驱动被抑制，导致血管膨胀和鼻腔通道阻塞。在过敏性炎症的存在下，这些末端器官反应变得上调和更明显。感觉神经高反应性是变应性鼻炎[5]常见的病理生理特征。

气道重塑:气道重塑是持续气道炎症的结果。在哮喘受试者中，当变应性炎症症状持续并变为慢性时，气道结构的改变取决于疾病的严重程度和慢性程度。在上皮细胞中，基底膜网状层中纤毛上皮细胞减少，杯状细胞增多，上皮下纤维化。粘膜下层成纤维细胞增多，肌成纤维细胞增多，肌肌细胞增多，粘液腺增多，血管增多。

过敏决定因素-遗传和环境

过敏是一种由遗传和环境因素决定的疾病。通过基因关联研究发现了许多易感基因。尽管GWAS (Genome-Wide Association Studies)比不属于过敏性炎症途径的基因更能发现易感基因，但从12个哮喘GWAS中最一致的发现是17q21位点与哮喘的关联，在多个GWAS中发现的其他基因有IL33、RAD50、IL1RL1和HLA-DQB1[7]。

尽管许多与气道炎症和疾病严重程度表达相关的基因已被确定，但对与气道炎症相关的启动子基因的研究却很少。目前我们的研究表明，MD2的一些启动子snp不仅与MD2的表达相关，还与Der p2特异性IgE的表达相关。FcεR1α启动子snp不仅与FcεR1α的表达有关，还与Cε的表达有关。MD2和FcεR1α启动子SNPs被证实与尘螨过敏密切相关[8,9]。

据报道，许多环境因素与过敏发展有关，包括过敏原、呼吸道感染、烟草和污染物、产前产妇影响、早产和饮食因素。许多环境因素是可以预防的，但有些是不可避免的[10,11]。屋尘螨(HDM)是世界各地包括华南、台湾和香港在内的亚热带地区最常见的室内过敏原之一。我们的研究表明，约80%的过敏性哮喘患者被HDM致敏。不同年龄的哮喘患者被不同种类的HDM致敏。以翼螨致敏的年轻过敏者多，腐酪螨致敏的老年过敏者多。

遗传和环境因素的协同效应已在我们之前的研究[13]中得到证实。MD2和FcεR1α启动子SNPs的易感基因与尘螨过敏密切相关。Der p1/3的蛋白酶活性和Der2的MD2同源物可以激活上皮细胞。尘螨变应原可诱导先天免疫反应(上皮/DC细胞)和适应性免疫反应(Th2细胞)。

尽管许多遗传和环境因素参与过敏性疾病的发病机制。仅有的过敏原不仅能触发过敏原特异性反应，还能诱导过敏原特异性耐受。通过过敏原特异性免疫治疗[14]可获得过敏原特异性耐受诱导。

过敏免疫疗法的合理性和作用机制

过敏原特异性免疫治疗的合理性

气道变应性疾病是最常见的慢性疾病之一，一般人群中约有30-50%的受试者患有变应性鼻炎。过敏性鼻炎的高比例发生在儿童早期，其次是早发性哮喘(25%)。早发性哮喘通常在成年期复发，并将持续到成年期，成年期哮喘也通常持续并成为慢性的，尽管接受了治疗。如果治疗不当，这种慢性疾病会出现多种并发症。目前用抗组胺和糖皮质激素(ICS)治疗过敏性炎症效果较差，有大量患者对目前的药物不耐受。为了提高治疗效果，过敏原特异性免疫治疗是一种替代选择。

过敏原特异性免疫疗法(AIT)最早于1911年由Noon L[15]描述，用于治疗AR。其疗效在1999年报告的双盲安慰剂对照研究中得到证实。AIT治疗哮喘的临床疗效已在我们1983年[17]的前一份报告中得到证实。本研究通过降低用药和血清过敏原特异性IgE，增加IgG来证明AIT的疗效。哮喘组在接受AIT治疗后，大、小气道阻塞也得到改善。

表明Allergen-IT

过敏原-有人建议，如果有多个相反的过敏原，可以治疗。建议用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和刺虫过敏。如果过敏患者对药物治疗和过敏原避免不满意，可建议使用过敏原- it。

AIT的工作机制

AIT是一种相对安全的治疗方法，对过敏性哮喘/鼻炎和刺痛性毒液引起的过敏反应可获得长期疗效。根据Akdis CA在2015年的综述，AIT的机制包括:早期肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒减少，首次给药后出现原生样结构过敏原的过敏倾向降低。诱导耐受增加Treg细胞抑制Th2和Th1细胞。特异性IgE的早期升高和后期降低与IgG4的升高有关。1型皮肤试验反应性[14]降低(图1)。

图1所示。变应性鼻炎治疗指南(ARIA治疗大纲(2014))

传统的过敏原免疫疗法

根据给药途径的不同，过敏原可通过注射和非注射方式给药。注射型IT有2种(皮下IT和淋巴结IT)和非注射型IT(舌下IT和鼻局部IT)。三种常见的传统过敏原是:皮下IT (SCIT)、舌下IT (SLIT)和鼻局部IT (LNIT)。

SCIT用于治疗AR

过敏性鼻炎和哮喘的治疗指南已于1998年在世卫组织[18]立场文件中发表，并由ARIA在2001年[19]加以改进。基于ARIA, SCIT适用于轻度持续性症状或中度/重度间歇性症状，且在避免过敏原/刺激物和口服抗组胺药物和鼻内皮质类固醇ICS后仍未改善的AR。

SCIT标准程序

SCIT是临床相关过敏原皮下给药的一种方式。SCIT配合过敏原注射以改善过敏症状可通过过敏原针刺试验终点滴定进行。一旦选择了最低的阳性剂量，就可以从最低剂量开始皮下注射，然后每周进行累积阶段。过敏原剂量逐渐增加到固定的高维持剂量。SCIT的标准化程序已经有报道，按照标准程序是相对安全的。

SCIT:并发症和副作用

虽然SCIT的标准化程序是相对安全的，但据报道它有并发症和副作用，从荨麻疹的轻微局部反应到过敏性休克的严重全身反应。

SCIT缺点

尽管SCIT有临床疗效，但也有一些缺点:SCIT需要在临床中进行，并在紧急设备和设施的监护下进行30分钟，以治疗过敏副作用和严重的过敏反应。SCIT给药需要累积阶段，并逐渐增加剂量，直到高耐受维持剂量(通常需要数月至数年)。要求在给药时监测皮肤反应和临床效果。

BCG防止特异反应发展

流行病学研究表明，无论是环境暴露还是接种牛分枝杆菌-卡介苗(BCG)均可预防日本学校儿童[20]的过敏性和哮喘的发生。由于气道变应性炎症的特征是Th2细胞主要浸润气道，而卡介苗接种可诱导Th1细胞激活。这种不平衡状态是否能被纠正仍有争议，卡介苗对过敏性哮喘的治疗效果仍不明确。

卡介苗对变应原SCIT无效

由于接种卡介苗且结核菌素反应阳性的受试者哮喘的发生率较低。我们研究了卡介苗联合SCIT治疗哮喘的效果。虽然含有过敏原的IT/BCG对已接受足剂量IT过敏原的哮喘患者可增强和延长SCIT的作用。我们的研究结果表明，气道对乙酰胆碱的高反应性和血清Der p特异性IgE水平保持不变。

(或表)SCIT的优缺点

优点:疗效是有证据的。

SCIT后患者可耐受特异性过敏原，可通过过敏原特异性IgE监测其作用。

缺点:不良反应不可避免。

在过敏原给药升级/累积阶段，患者有发生过敏反应的风险，需要在临床观察。

非注射免疫治疗- LNIT和SLIT

鼻局部免疫治疗(LNIT)与舌下免疫治疗(SLIT)的差异

LNIT首次报道于1972年。有许多双盲安慰剂对照试验证明了其有效性。LNIT已被证明具有与SCIT相当的临床疗效，在许多临床试验中报告了可测量的口服药物和特异性过敏原挑战的减少。

1986年，一项DBPC试验首次证明了SLIT的有效性，2013年最新发表的meta分析发现，有强有力的证据支持使用SLIT改善哮喘症状和结膜炎、鼻炎和哮喘的药物使用。

LNIT和SLIT所使用的过敏原提取物不同，LNIT的原材料为粉状或溶液，而SLIT的原材料为溶液/滴状。用于LNIT的先进材料是过敏原包被条，用于SLIT的先进材料是可溶性片。表1列出了这两种方法的区别。

表1。LNIT和SLIT中使用药剂的差异

LNIT	原:解决方案/粉	高级:过敏原涂层条
狭缝	原:解决方案/下降	高级:可溶性片剂

狭缝

SLIT在1986年的双盲安慰剂对照(DBPC)试验中首次被证实有效，2013年最新发表的meta分析发现有力证据支持使用SLIT改善哮喘症状和结膜炎、鼻炎和哮喘的药物使用。SLIT可以很容易地应用，也可以在家里自我管理，但过敏原提取物需要放在舌头下以允许吸收。对于常年室内过敏原相关过敏患者，建议在季节前几个月开始进行花粉免疫治疗，并持续进行。轻度胃肠道不适和口腔瘙痒的副作用是常见的气敏原。SLIT的剂量需要一个积累阶段和维持阶段。目前，在GINA 2017指南中建议将SLIT用于治疗哮喘。

疗效和安全性:eacl和AAAAI共识报告得出结论，SLIT可以预防哮喘的发展和新的致敏。尽管SLIT被广泛报道为安全的，但在临床试验之外也有过敏反应的病例报告。最近的报告显示，过敏反应后，舌下免疫疗法形成[22]的季节性切换。增加过敏原提取的剂量或降低其致敏性以避免不良反应的发生是十分重要的。在台湾曾用狭缝法治疗哮喘，结果显示有过敏原狭缝法组的症状较安慰剂组有明显改善。但是，当比较治疗前后哮喘症状时，用变应原[23]的SLIT治疗前后无统计学差异。

LNIT

LNIT已被证实对过敏性鼻炎有效。它不仅能减轻鼻腔症状，而且能减轻局部和全身的过敏性炎症。LNIT后系统免疫反应的调节已被证实[24-28]。因为用于LNIT的过敏原必须在发声过程中喷洒到鼻孔中。这一技术限制导致许多患者无法维持LNIT治疗。目前，这一缺陷已经通过使用过敏原涂层纸条来改善患者的依从性得到解决。

先进的lit带纸条

过敏原涂层条已被证明可以提高患者的依从性，并且可以毫无困难地自行给药。在临床研究中已经证实了使用过敏原涂层条的LNIT。本研究采用Der p涂层贴片治疗Der p过敏性AR，结果表明，过敏性鼻炎的鼻部症状得到改善，与鼻黏膜炎症介质分泌减少和血清Der p特异性IgE降低有关。研究表明，先进的lnit可以在家里自我给药，提高依从性的治疗坚持和无系统性不良反应[28]。

用纸带保证LNIT的安全

为了保证纸带LNIT的安全性，将涂有dp的纸盘喷鼻，以确保不会引起下气道反应。当患者接受dp涂层纸条10min时，在过敏原暴露立即和7小时后，鼻阻力均显著增加。然而，变应性鼻炎和哮喘患者FEV1和fmf25 -75%均无明显变化。在Der p涂层椎间盘涂抹后立即和7小时，支气管对甲胆碱的高反应性[29]也没有显著变化(图2)。

图2。dp涂层贴片鼻腔刺激对气道高反应性的影响。FVC (a)、FEV1(b)、FEF25-75%(c)、甲胆碱(d)在各时间点(29)均无显著变化。

采用带有dp涂层条带的LNIT来证明以下概念:共招募35例变应性鼻炎患者(24例患者接受dp涂层贴片，11例患者接受正常盐水涂层贴片)，研究dp涂层贴片的LNIT效果。固定剂量的dp包被条每周给鼻腔，持续3个月。结果表明，治疗后鼻腔症状明显减轻，无不良症状及严重不良反应发生。鼻分泌物中的炎症介质和血清中的免疫球蛋白E也在治疗后降低。然而，21.8%的患者停用[28]。与以前的报告相比，使用滴鼻液的LNIT不愉快的鼻腔症状发生率为56%，停药率为43.9%(表2和3)[30]。

表2。血清中Der p特异性免疫球蛋白的差异(28)

	集团	不。的情况下	月4月1	权力	p价值
血清免疫球蛋白	Der P	19	-0.13±0.03一个	76％	< 0.001b *
	NS	9	0.05±0.05
血清Ig1	Der P	19	-0.09±0.02	72％	0.001b *
	NS	9	0.10±0.08
血清Ig4	Der P	19	0.49±0.09	92％	< 0.001b *
	NS	9	-0.11±0.07

a:血清Igs的变化。数据以平均值±SEM表示;b: Mann-Whitney紫外线测试;*：p < 0.01

表3。组间鼻分泌物中组胺和ECP分泌的差异(28)

	集团	不。的情况下	月4月1	p价值
组胺(ng / ml)	Der P	11	-48.63±7.47一个	0.011米*
	NS	3.	-9.67±2.20
ECP	Der P	11	-0.08±0.01	0.038米＊
	NS	3.	-0.005±0.01

m: Mann-Whitney紫外线测试;*：p< 0.01;a:第一个月到第四个月的变化。数据以平均值±SEM表示

稳定剂量的dp包被条对螨虫引起的变应性鼻炎有效。dp涂层条可以在家里自我给药，没有任何严重的不良反应。在最初的4周内观察到轻微的局部鼻腔症状，口服抗组胺剂可缓解。LNIT[28]后观察到局部和全身免疫反应。

对经Dp包被条带LNIT治疗的患者血清样品进行特异性IgE对Dp和Tp的分析。结果表明:特异性IgE对Dp和Tp同时降低。Dp和Tp特异性IgG均升高。因此，dp涂层的LNIT可以保护Tp诱导的过敏反应[31]。

基于本研究，纸条辅助LNIT可能是LNIT的一种较好的替代治疗方式

类过敏原/肽+佐剂免疫治疗-类过敏原和肽+佐剂IT

变应原性(即降低变应原性)免疫治疗

通过化学操作可以产生减少的过敏原抗原。制备了几种经化学修饰的过敏原，以避免ige介导的过敏反应。最常见的变应原抗原制备是尿素变性。虽然它们的效力较弱，但其免疫原性仍然保留。因为尿素处理过敏原可以分离由非共价力连接在一起的过敏原肽链。通过透析去除尿素可以使一些链重新聚集，但它变得不或更不敏感(图3)[32]。

图3。CI2的结构变化是时间和环境的函数。原生二级结构的位置用红色(螺旋)和青色(β链)表示。

Allergoid免疫疗法

作用机制:大剂量尿素变性抗原对抑制IgE合成的作用更大，可能引起局部和全身的过敏反应。用未改变提取物或尿素变性抗原处理的人和小鼠季节性IgE反应的抑制。抗原特异性抑制T细胞可以通过注射大剂量未改变的提取物或尿素变性抗原诱导。

尿素变性(SCIT)致敏剂的动物研究

反复暴露于OVA对豚鼠有致敏作用，但对DN-OVA无致敏作用。DN-OVA可消除口服诱导的气道过敏反应和IgG1/ IgG2抗体反应。在OVA致敏豚鼠中，在OVA致敏后早期(30min)和晚期(6h)气道阻力均显著增加。通过皮下注射DN-OVA的免疫治疗可调节ova诱导的气道反应。在OVA致敏的GP中，可通过DN-OVA调节气道对乙酰胆碱的高反应性。

在尿素变性(SCIT)制备的致敏物的人体研究中

豚草变应性鼻炎患者接受脲醛抗原E (DNE)治疗。共10例患者接受DNE治疗18个月。局部和全身过敏反应将每次注射的剂量限制在4-75 ug。在完成研究的8名患者中，有5名患者的IgE反应被抑制，因为在自然暴露中，豚草的IgE抗体增加了20%或更少。在最后一次注射10个月后的下一个季节，患者的症状仍然存在。没有临床证据表明有改善。然而，过敏原特异性IgE抑制T细胞可以通过非过敏物质减少，从而改善过敏症状[33]。

尿素变性致敏物的动物研究

Dp致敏Balb/c小鼠，DN-Dp治疗。血清过敏原特异性IgE水平明显降低，肺组织IL-4表达降低。LNIT还可下调il -1 β、IL-6和tnf - α的表达，从而减轻dp诱导的气道炎症。在DN-Dp治疗的小鼠中，气道炎症得到改善，对乙酰胆碱的过敏降低(表4)[34]。

表4。Dp/DN-Dp对CD4细胞细胞因子表达的影响⁺细胞(34)

	媒介	Dp	DN-Dp
	均值±S.E.M.	均值±S.E.M.	均值±S.E.M.
CD4+干扰素γ/ CD4+
(n = 7)	5.71±1.19	4.40±1.31	4.80±1.15
CD4+il - 4 / CD4+
(n = 7)	9.98±2.05	12.87±2.55 *	9.49±2.00

关于肽基免疫疗法的上市试验:肽辅助治疗IT

FIP在1刺激时已被证实。在过敏原上添加或结合佐剂可增加预期的(Th1)反应。CpG(寡核苷酸)可增强Th1反应，已被添加或偶联到过敏原上。两种佐剂都已被列入临床试验。

关于列出生物制剂:列出三种生物免疫反应调节剂

细胞因子和受体:IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-17, IL- 17ra, IL-25, IL-31, IL-33, TNF-alfa。趋化因子和介质:CCR3, CCR4, CXCR2, DP1, CRTH2, TSLP, LFA-1, OX-40L。细胞表面分子和受体:CD20和CTLA4。免疫治疗的利弊:组织炎症病理中的生物学知识应该被澄清。患者的表型和炎症的生物标志物应该是[35]的目标。

免疫治疗的成功要素:疗效、安全性、便利性和成本

过敏原免疫治疗的缺点

人工智能的主要问题是安全性和不方便。由于SCIT可能引起过敏原诱导反应，必须在监督下在诊所皮下给药。小问题是AIT需要剂量增加和长期治疗[36]。

目前，一项对2005年1月至2011年6月变应性鼻炎患者电子健康记录的回顾性研究显示，只有36.2%的变应性鼻炎患者启动了AIT, 39.6%的AIT患者因缺乏疗效、经济负担、不良事件和时间消耗[37]而在3年完成之前停止了AIT。成功的AIT应针对所有过敏原已被识别的患者，所有过敏原/过敏原成分应同时包含在治疗中。可以获取和监测疗效，并决定何时/如何开始、随访和停止。AIT应在较短的时间内取得临床成功，并获得长期的过敏原耐受。

免疫疗法的优点

对大多数过敏原及其致敏成分的细胞机制的认识已得到很好的阐明。患者的表型和炎症的过敏原特异性生物标志物可以很容易地识别和监测。

AIT的成功元素

为了获得AIT的疗效，必须考虑几个重要因素，包括:便利性:易于管理;安全:低变应原性;过敏原成分和剂量:过敏原剂量和成分是固定的，包括所有;治疗时间:快速和持久的效果;价格实惠:成本合理

设计一种新的生物产品

设计一种新型生物制剂需要考虑以下四个方面的问题:治疗靶器官:鼻腔炎症最好采用鼻腔局部免疫治疗。包括提取物中的所有致敏成分(粗提取物中的过敏原)。降低变应原性，保留免疫原性(过敏原)。用鼻纸条固定剂量给药很容易(表5)。

表5所示。基于过敏原(所有片段)的IT成功元素的比较

		功效	安全	方便	成本
SCIT	过敏原提取物	5	1	1	高
	Allergoid	3.	3.	1	低
LNIT	过敏原提取物	5	4	5	高
	Allergoid	4	5	5	低
狭缝	过敏原提取物	4	3.	5	高
	Allergoid	ND	ND	5	低

IT:免疫治疗，SCIT:皮下IT, LNIT:鼻局部IT, SLIT:舌下IT

ND:非确定，1、2级:差，3级:一般，4、5级:优秀

过敏原也可以诱导耐受

遗传因素和环境因素都可协同促进过敏性免疫反应和过敏性疾病的发生。反复接触过敏原可引起慢性气道炎症和气道重塑。过敏的治疗应以避免过敏原和抗炎为主。过敏原耐受性诱导可通过以过敏原为基础的免疫治疗，用过敏原或变应原。

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