本研究验证了鱼油n-3脂肪酸对银屑病患者炎症谱、氧化还原状态、粘附分子及对生活质量的影响。将40例慢性斑块型银屑病患者随机分为两组:鱼油组(n=20),服用3g/d的鱼油n-3脂肪酸(10粒胶囊);对照组(n=20),维持正常饮食。测量炎症生物标志物、血浆和红细胞中的氮氧化应激(包括脂质氢过氧化物(LOOH))、高级氧化蛋白产物(AOPP)、一氧化氮代谢产物(NOx)、巯基和总自由基捕获抗氧化参数(TRAP),以及粘附分子和纤溶酶原激活物抑制剂类型-1;同时评估银屑病区域严重程度指数(PASI)和皮肤病生活质量指数(DLQI)。在基线和补充90天后测量所有参数。服用鱼油组红细胞沉降率(ESR) (p=0,007)、红细胞LOOH (p=0,048)、AOPP (p=<0,001)降低,巯基(p=0,001)、TRAP (p=0,010)和DLQI升高。PASI、粘附分子、PAI-1、NOx和血浆LOOH均无显著变化。组间变化(p<0.05)证实了DLQI测量患者生活质量的改善,AOPP降低,SH升高。本研究表明,服用n-3鱼油脂肪酸胶囊能够改善银屑病患者的生活质量,减轻炎症状态,减少脂质过氧化和蛋白质氧化,提高总抗氧化能力。
牛皮癣,n-3鱼油脂肪酸,炎症状态,细胞粘附分子,氧化应激
缩写
AA:花生四烯酸;高级氧化蛋白产品;BMI:身体质量指数;CL-LOOH:叔丁基过氧化氢引发化学发光;CRP: C反应蛋白;DHA:二十二碳六烯酸;DLQI:皮肤科生活质量指数;EPA:二十碳五烯酸;e -选择素:内皮选择素;ESR:红细胞沉降率; GPx: Glutathione peroxidase; GSH: Reduced glutathione; ICAM-1: Intercellular cell adhesion molecule 1; IL-6: Interleukin 6; LTB4:白三烯B4;MDA: Malonaldehyde;没有2:亚硝酸盐;没有3.:硝酸盐;NOx:一氧化氮代谢物;PAI-1:纤溶酶原激活物抑制剂1;PASI:银屑病严重程度指数;PECAM-1:血小板内皮细胞粘附分子1;铂族元素2前列腺素E2;PPARγ:过氧化物酶体增殖物激活受体γ;p -选择素:血小板选择素;活性氧(ROS);SH:巯基;超氧化物歧化酶;TNF-α:肿瘤坏死因子α;TRAP:总抗氧化能力;VCAM-1:血管细胞粘附分子1;腰围:
银屑病是一种免疫介导的增殖性慢性炎症性皮肤病,约占世界人口的1.3-2.2%[1]。角化细胞、中性粒细胞、肥大细胞、T细胞和树突状细胞之间的相互作用被认为会产生由趋化因子和细胞因子介导的炎症和促增殖回路,从而诱导银屑病病变的发展,临床特征为明显的红斑和鳞状斑块[1]。虽然病因不明,但银屑病可能由免疫因素引发,斑块型银屑病是银屑病最常见的形式[2]。
活性氧(Reactive oxygen species, ROS)在分子和细胞水平上参与银屑病的发生和/或维持[3]。银屑病患者血浆和红细胞中丙二醛(MDA)水平升高,血浆中β-胡萝卜素、还原性谷胱甘肽(GSH)和α-生育酚(维生素E)水平降低[4],红细胞抗氧化活性降低,过氧化氢酶、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性降低[5,6]。高水平的MDA提示红细胞膜的过氧化过程进入晚期,提示抗氧化剂水平和抗氧化酶活性下降导致的过氧化作用增加可能是与疾病恶化相关的膜流动性下降的重要机制[4]。
反过来,细胞粘附分子作为信号分子,在炎症和免疫反应的调节中发挥重要作用。在牛皮癣中,内皮细胞中的内皮选择素(e -选择素)和血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)对于真皮和表皮病变(角质形成细胞中的粘附分子)淋巴细胞的初始运输至关重要。根据Veale所说,et al。[7],银屑病皮肤中存在VCAM-1和细胞间细胞粘附分子(ICAM-1),提示这些分子可能负责炎症病变内的细胞-细胞粘附。
N-3多不饱和脂肪酸通过多种机制起作用,如改变细胞膜磷脂的组成[8]。膳食中添加鱼油中的n-3脂肪酸会改变脂肪酸谱,增加二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的含量[8]。更确切地说,EPA可以作为花生四烯酸(AA)转化为前列腺素E的竞争性抑制剂2(铂族元素2)和白三烯B4(LTB4),与AA的降解产物相比,后者是较弱的炎症介质[8]。此外,鱼油n-3脂肪酸可降低激动剂诱导的核因子-κB活化,并增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ));降低炎症标志物,如肿瘤坏死因子α (TNF-α)和白细胞介素6 (IL-6),降低血管细胞粘附分子[8,9]。
补充n-3多不饱和脂肪酸对银屑病的有益作用仍存在争议。一些研究报道了红斑、结垢、浸润、瘙痒和受累皮肤面积的改善[10-13]以及炎症标志物的减少[10,12],而另一些研究则没有发现这些参数的显著减少[14,15]。
到目前为止,我们还不知道有任何研究同时评估了补充鱼油n-3脂肪酸的牛皮癣患者的氧化应激和粘附细胞分子的参与。因此,本研究的目的是验证鱼n-3脂肪酸对银屑病患者炎症谱、氧化还原状态、粘附分子的影响以及对患者生活质量的影响。
主题
本研究纳入44例慢性斑块型银屑病患者(25名女性,19名男性),年龄在24 - 79岁之间。患者选自巴西帕拉纳隆德里纳大学医院皮肤科门诊。他们按性别、年龄、种族、体重指数(BMI)和腰围(WC)进行配对。在临床评估时获得生活方式因素和病史信息。研究中没有参与者出现心脏、甲状腺、肾脏、肝脏、胃肠道、感染性、肿瘤疾病或其他自身免疫性疾病,也没有人接受雌激素替代疗法或抗氧化剂补充剂。两组受试者都不经常饮酒。在研究开始前,所有受试者都没有遵循特定的饮食习惯,营养师指导他们在整个干预期间保持正常的饮食、酒精摄入量、体育活动水平和其他生活方式因素。
这项研究是根据赫尔辛基宣言的指导方针进行的,所有涉及人类患者的程序都得到了巴西隆德里纳帕拉纳大学伦理委员会的批准。研究设计院:51826215.0.0000.5231。所有患者均获得书面知情同意。
银屑病患者按年龄、性别和腰围(WC)分层后被分为两组:第一组(对照组,n=20)只被指示维持正常饮食;第二组(鱼油组,n=24)给予3 g/d的鱼油n-3脂肪酸(10粒)。每个鱼油胶囊含有180毫克取自沙丁鱼的二十碳五烯酸(EPA)和120毫克取自沙丁鱼的二十二碳六烯酸(DHA)。胶囊在早餐、午餐和晚餐时服用。建议受试者继续服用常规药物,餐后不要休息,以避免令人不快的副作用。Ad Oceanum Indústria e comacrecio有限公司为制药产品制造商提供鱼油胶囊。访谈是为了确保在整个研究过程中没有发生生活方式因素的改变。
根据银屑病面积严重指数(Psoriasis Area Severity Index, PASI)[16]选择患者,分为轻度(PASI <3)和中度(PASI 3-10)斑块型银屑病。银屑病患者与皮肤病相关的生活质量采用皮肤病生活质量指数(Dermatology quality of life Index, DLQI)[17]。在研究开始时和90天后评估临床和实验室参数。
为优化遵从性而采取的步骤
采取了各种措施来优化和评估患者的依从性。每次试验开始前,都要确保患者明白他们可以被分配到任何一组。在第一次访谈和随后的两次访谈中,研究人员分发了几盒鱼油胶囊。参与者被要求在每次访问时归还盒子,这样可以通过询问患者和计算剩余的胶囊来估计服用的胶囊数量。此外,还进行了电话访谈,以评估患者是否正确使用补充剂,并建议患者避免改变生活方式。研究参与者的治疗粘连率为80%。
人体测量和血压测量
早上用电子秤测量体重至最接近的0.1 kg,受试者穿着轻便衣服,不穿鞋;用测高仪测量高度,精确到0.1厘米。体重指数(BMI)的计算方法为体重(kg)除以身高(m)的平方。腰围(WC)用软胶带测量站立受试者最低肋骨和髂骨之间的中间位置。在参与者坐下后,使用校准的血压计测量三次血压,间隔1分钟,记录在左臂上。在分析中使用了这些测量的平均值。
生化、免疫和血液学生物标志物
禁食12小时后,静脉血在乙二胺四乙酸(EDTA)和BD Vacutainer®Ultra Touch™血清无菌管中抽取。全血静置30分钟,1500rpm离心10分钟。分离血浆和血清样品,分成等分,-80℃保存,供后续分析。采用血液学自动分析仪测定白细胞计数和红细胞沉降率(ESR);血清c反应蛋白(CRP)水平采用比浊法测定(C8000, ABBOTT, Architect ABBOTT Laboratories, ABBOTT Park, IL, USA),铁蛋白水平采用化学发光微粒法测定(Architect, ABBOTT Laboratory, ABBOTT Park, IL, USA)。
氧化和亚硝化应激测量:以EDTA作为抗凝剂和抗氧化剂进行氧化应激和总抗氧化能力评估。所有样品在3000转/分的转速下离心15分钟,血浆等分在-70ºC保存直至检测。所有的氮氧化应激测量都进行了三次。血浆和红细胞中的脂质氢过氧化物通过叔丁基氢过氧化物启动化学发光(CL-LOOH)进行评估,如前所述[18],结果以每分钟计数(cpm)表示。采用半自动化方法测定血浆中高级氧化蛋白产物(AOPP)[19]。AOPP浓度以氯胺- t当量的微摩尔/升(mol/L)表示。通过测定一氧化氮代谢物亚硝酸盐(NO)测定样品中一氧化氮(NO)的浓度2-)和硝酸盐(NO3.-)使用镉珠将硝酸盐还原为亚硝酸盐。随后根据Griess[20]提出的方法测定这些代谢物的浓度。数值以µM表示。
如前所述,血浆中蛋白质的巯基(SH)通过基于2,2-二硫代双硝基苯甲酸(DTNB)的分光光度法测定,结果以µM表示[21]。总抗氧化能力(TRAP)的测定与之前的报道一致[22]。本方法通过测量2,2-偶氮双(2-氨基丙烷)诱导的化学发光抑制时间来检测水溶性和/或脂溶性血浆抗氧化剂。该系统用维生素E类似物Trolox进行校准,TRAP值以M Trolox/mg尿酸(UA)的当量表示。
黏附分子和纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1):血小板内皮细胞粘附分子(PECAM-1)、ICAM-1、VCAM-1、e -选择素、血小板选择素(p -选择素)和纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)的水平采用Human Magnetic adhesion 6-Plex Panel (Novex Life Technologies, Frederick, United States for Luminex®平台)检测。
统计分析
各组的样本量以80%的统计能力和p <0.05的双侧显著性水平进行统计估计。计算样本量,以便在评估参数中发现至少10%的统计差异。基于之前在其他研究中评估的一些参数的平均值和标准差,使用Windows上的G*Power 3.1.9.2程序来计算样本量。
分类数据用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。采用Wilcoxon配对对检验来验证从基线开始的变化(组内变化)。采用Mann-Whitney检验比较各组基线值和差异(组间变化)。数据以中位数和25 - 75百分位数表示。所有统计分析均使用IBM SPSS windows version 24进行。检验为双尾,α水平为0.05表示结果具有统计学意义。
40名患者完成了这项研究,其中20名在鱼油组,20名在对照组。鱼油组中有4名患者(3名女性和1名男性)由于依从性差(2名)、怀孕或胃肠不耐受而未完成研究。
基线时患者的人口学和临床特征见表1。各组在年龄、性别、种族、烟草使用、身体活动、代谢综合征患病率、高血压和药物方面没有差异(p> 0.05)。
表1。研究开始时,对照组和鱼油组牛皮癣患者的人口学和临床特征
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控制(n = 20) |
鱼油(n=20) |
p |
年龄(年) |
47.50 (54.50 - -42.00) |
55.50 (62.50 - -46.50) |
0.411 |
性(F / M) |
9 (45%)/ 11(55%) |
8 (40%)/ 12 (60%) |
0.749 |
种族(C / NC) |
18 (90%)/ 2(10%) |
17 (85%)/ 3(15%) |
0.633 |
吸烟(是的) |
1 (5%)/ 19 (95%) |
5 (25%)/ 15 (45%) |
0.077 |
体育活动(是的) |
9 (45%) |
11 (55%) |
0.527 |
大都会(是的) |
10 (50%) |
7 (35%) |
0.337 |
长官(是的) |
8 (40%) |
5 (25%) |
0.311 |
MTX |
6 (30.00%) |
4 (20.00%) |
0.465 |
Acitretin |
8 (40%) |
5 (25%) |
0.311 |
TNF-inhibitor 道, Infliximabe Adalimumabe |
3 (15%) 3 (15%) |
5 (25%) 3 (15%) 1 (5%) 1 (5%) |
0.429 |
主题 |
10 (50%) |
10 (50%) |
0.752 |
数据以中位数和四分位数区间(25% -75%)以及绝对值(n)和百分比(%)表示。分类数据用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。用Mann Withney检验对连续数据进行分析。F / M,女性/男性;C/NC,高加索/非高加索;MetS,代谢综合征;SAH,全身性动脉高血压;MTX, Metrotexate;肿瘤坏死因子。
值得注意的是,各组之间在任何人体测量、炎症生物标志物、细胞粘附分子或氧化应激基线上没有统计学上的显著变化(表2,图1和2)。同样,对照组的任何参数也没有显著变化(表2,图1和2)。
表2。在基线和补充鱼油90天后评估人体测量参数,炎症生物标志物,细胞粘附分子和PAI-1
|
控制(n = 20) |
|
鱼油(n=20) |
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T0一个 |
T90 |
p |
T0B |
T90 |
p内部 |
pax = b |
BMI(公斤/厘米2) |
27.51 (25.53 - -33.82) |
27.08 (25.26 - -33.44) |
0.100 |
29.57 (25.85 - -34.18) |
29.98 (26.36 - -34.03) |
0.017 |
0.414 |
WC (cm) |
99.00 (91.50 - -107.50) |
101.00 (91.00 - -109.50) |
0.130 |
106.50 (95.0 - -121.0) |
104.50 (100.0 - -120.0) |
0.983 |
0.068 |
帕斯 |
4.00 (2.3 - -5.70) |
3.60 (0.90 - -5.10) |
0.296 |
2.30 (1.10 - -4.30) |
2.10 (0.90 - -5.45) |
0.313 |
0.105 |
DLQI * |
2.00 (1.00 - -4.50) |
2.00 (1.00 - -6.00) |
0.380 |
3.00 (0.00 - -9.00) |
0.00 (0.00 - -1.00) |
0.017 |
0.478 |
hsCRP(毫克/升) |
5.10 (1.30 - -8.75) |
5.40 (0.90 - -8.20) |
0.887 |
3.10 (1.60 - -9.35) |
3.55 (1.50 - -10.45) |
0.717 |
0.779 |
ESR(毫米/小时) |
14.00 (6.50 - -25.00) |
11.50 (3.00 - -25.50) |
0.111 |
14.50 (7.50 - -21.00) |
11.00 (4.00 - -16.00) |
0.007 |
0.799 |
铁蛋白(ng / L) |
159.72 (74.21 - -304.7) |
148.92 (44.3 - -292.26) |
0.601 |
185.78 (94.44 - -238.06) |
186.60 (116.72 - -227.52) |
0.398 |
0.749 |
白细胞(细胞/ uL) |
6.79 (5.84 - -7.87) |
7.12 (6.14 - -7.86) |
0.732 |
7.05 (6.09 - -8.30) |
7.42 (5.50 - -7.92) |
0.198 |
0.495 |
PECAM-1 (ng / mL) |
18963.75 (15513.37 - -23076.16) |
16807.53 (12696.85 - -22680.95) |
0.391 |
18112.52 (14071.63 - -23993.24) |
19685.46 (17383.12 - -26602.34) |
0.100 |
0.883 |
ICAM-1 (ng / mL) |
56927.51 (23561.07 - -216542.11) |
35244.24 (19944.73 - -95831.81) |
0.135 |
42987.35 (28966.05 - -309226.68) |
51293.56 (32856.10 - -241266.89) |
0.478 |
0.925 |
VCAM-1 (ng / mL) |
298282.91 (247148.20 - -474447.50) |
254460.35 (223160.05 - -399720.77) |
0.370 |
306558.23 (230484.39 - -478481.97) |
306233.47 (230950.59 - -369513.12) |
0.433 |
0.862 |
E-Selectin (ng / mL) |
70097.19 (51192.00 - -91622.12) |
59417.84 (39285.87 - -95440.97) |
0.455 |
73990.93 (42351.00 - -110026.78) |
75842.20 (59738.18 - -92447.35) |
0.911 |
0.841 |
P-Selectin (ng / mL) |
63890.33 (37556.36 - -78469.50) |
46007.64 (38916.47 - -65168.17) |
0.093 |
54013.86 (42601.17 - -68984.65) |
61307.95 (45654.55 - -70093.95) |
0.296 |
0.565 |
PAI-1 (ng / mL) |
16012.70 (10044.71 - -35915.20) |
13387.41 (9499.28 - -27237.96) |
0.391 |
23073.85 (12840.77 - -41083.30) |
32321.21 (22982.87 - -42211.95) |
0.086 |
0.369 |
数据以中位数和四分位数范围(25% -75%)显示。采用Wilcoxon检验验证基线变化(组内变化)。采用Mann-Whitney检验比较基线值和治疗组之间的差异(组间变化)。BMI,身体质量指数;腰围;银屑病严重程度指数;DLQI:皮肤科生活质量指数;hsCRP,高敏C反应蛋白;ESR:红细胞沉降率;血小板内皮细胞粘附分子PECAM-1;细胞间细胞粘附分子ICAM-1; VCAM-1, Vascular Cell Adhesion Molecule 1; E-selectin, endothelial selectin; P-selectin, platelet selectin; PAI-1, Plasminogen Activator Inhibitor 1. Intra – intra-group changes;ax = b- - - - - -基线之间的差异;*组间差异p< 0.05。
图1所示。红血球脂质过氧化氢(LOOH) (a)和晚期氧化蛋白产物(AOPP) (b)在牛皮癣患者中接受或未接受治疗n -3鱼油脂肪酸90天。对照组T0,研究开始时的对照组;对照组T90,对照组后90天;鱼油T0,研究开始时组;鱼油T90,鱼油组后90天。#p< 0.05,鱼油T0vs。鱼油T90;*p< 0.05,组间变化。
图2。总自由基捕获抗氧化参数(TRAP)和巯基(SH)在牛皮癣患者接受或不接受治疗n -3鱼油脂肪酸90天。对照组T0,研究开始时的对照组;对照组T90,对照组后90天;鱼油T0,研究开始时组;鱼油T90,鱼油组后90天。#p< 0.05,鱼油T0vs。鱼油T90;*p< 0.05,组间变化。
在人体测量方面,两组在WC 90天后没有显著差异,但鱼油组的BMI增加(p=0.017)(表2)。鱼油补充组的PASI没有显著变化,尽管在该组中观察到患者DLQI测量的生活质量有所改善(p=0.017)。此外,鱼油组的ESR降低(p=0.007),而hsCRP、铁蛋白和白细胞没有显著差异。细胞粘附分子(PECAM-1、ICAM-1、VCAM-1、e -选择素和p -选择素)和PAI-1无显著差异(表2)。
与氧化应激参数相关,鱼油组红细胞中CL-LOOH (p=0.048)(图1a)和AOPP (p=<0.001)水平显著降低(图1b),而TRAP/UA (p=0.01)(图2a)和SH (p=0.001)(图2b)也在该组中得到证实。血浆CL-LOOH和NOx没有明显变化(数据未显示)。
组间变化(p<0.05)证实DLQI测量的患者生活质量改善(表2),AOPP下降(图1b), SH增加(图2b)。
本研究的主要发现是鱼油n-3脂肪酸能够在补充3个月后降低牛皮癣患者的氧化应激并提高抗氧化能力。此外,患者表现出生活质量的改善和炎症过程的减少。在本研究中,两组患者均可视为超重,在某些情况下,如存在代谢综合征,可增加氧化应激[23]。然而,即使鱼油组的体重增加,也不能干扰鱼油组所证实的有益效果。
与本研究的发现类似,Balbás,et al。[24]显示补充鱼油后银屑病患者DLQI测量的生活质量有所改善。然而,在治疗3个月后,鱼油组在PASI降低方面没有显著差异,与Soyland验证的结果相似。et al。[25], 62例斑块型银屑病患者接受6克鱼n-3脂肪酸治疗,为期4个月。然而,一些研究表明口服治疗[13]和鱼油输注[12,26]后PASI有所改善。
银屑病患者除皮肤明显炎症外,肝脏、关节、肌腱和血管树均有亚临床炎症,因此银屑病具有全身性慢性炎症性疾病的特点[27]。ESR已被公认为全身性炎症的测量指标,用于临床监测,跟踪疾病的病程,并预测治疗反应/持续时间[28]。与其他报告不同的是,没有发现使用鱼油对任何炎症生物标志物有显著效果[14,25,29],本研究的数据显示ESR降低。
牛皮癣患者的角质形成细胞和血管中粘附分子的表达增加[30,31]。在目前的研究中,粘附分子的表达没有明显变化,这可能是由于在患者中发现的低疾病活动性。其他一些研究也表明,在PASI< 10的斑块型银屑病患者中,这些分子的表达没有变化,因为疾病的严重程度与粘附分子的表达直接相关[31,32]。
我们的研究结果显示,与对照组相比,干预组的脂质和蛋白质氧化显著减少,抗氧化防御能力增强。牛皮癣患者血浆和红细胞脂质过氧化升高[6,33,34],总抗氧化能力[33]和红细胞抗氧化剂防御能力(如GSHx、过氧化氢酶、GPx和SOD)下降[6,33,34]。虽然本研究未发现NOx水平有显著差异,但有报道称牛皮癣患者NOx水平升高[34]。
在文献中可以找到关于EPA和DHA消耗对脂质氧化的影响的相互矛盾的结果。Corrocher,et al。[35]观察到鱼油增加了银屑病患者红细胞膜脂质的EPA和DHA,降低了AA。脂质氧化(MDA)降低,红细胞抗氧化能力(GSH-Px)增加。目前的研究显示红细胞中CL-LOOH降低,但血浆中没有;红细胞评估考虑了细胞膜中的脂质过氧化,因此可以更好地观察氧化应激中的细胞行为,特别是在接受鱼油干预的患者中,而不是血浆脂质过氧化[36]。另一方面,Wander和Du[36]发现健康绝经后妇女补充后MDA浓度增加。
尽管由于多不饱和脂肪酸中双键的数量,n-3脂肪酸极易受到自由基的攻击,比其他不饱和脂肪酸更容易氧化,从而增加氧化应激[37]。我们观察到,膳食中补充omega-3脂肪酸增强了对自由基损伤的抵抗力,即减少了脂质过氧化,增加了生物体的抗氧化能力。本课题组已经在其他炎症条件下报道了这一现象,如溃疡性结肠炎[38]。因此,我们认为omega-3脂肪酸可能作为自由基清除剂,保护患者免受免疫炎性疾病患者氧化应激的整体影响。
本研究中的银屑病患者PASI显示的疾病活动性较低,因此,我们的研究结果可能不适用于严重活动性疾病的患者,这可以被认为是研究的局限性。另一个限制是没有安慰剂对照组,尽管之前在其他研究中使用了类似的设计[24,35]。另一方面,据我们所知,目前还没有其他研究同时评估鱼油对斑块型银屑病患者的粘附分子、氧化应激和炎症生物标志物的影响。
综上所述,服用n-3鱼油脂肪酸胶囊能够改善银屑病患者的生活质量,减轻炎症状态,减少脂质过氧化和蛋白质氧化,提高银屑病患者的总抗氧化能力。
这项研究得到了巴西教育部提高高等教育水平协调(CAPES)的赠款支持;国家科学技术发展委员会科学创业奖学金项目。我们感谢伦敦德里纳州立大学大学医院提供的技术支持。
作者已声明没有利益冲突。
没有一个
NLM负责招募患者,解释结果和撰写稿件。LFRFS、DFA、TF和MABL负责实验室分析;LMMM、JPK、CPL和PST负责招募患者、医疗协助和结果解释;ANCS和ID负责研究的原始概念、研究设计、结果解释和稿件撰写。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。
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