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摘要

奥沙利铂是一种铂类细胞毒性化疗药物，通常联合使用；作为FOLFOX方案的一部分，用于治疗晚期结直肠癌（CRC）患者。然而，奥沙利铂会产生明显的化疗诱导的周围神经病变（CIPN），这是一种潜在的剂量限制性治疗副作用。奥沙利铂诱导的周围神经病变（OIPN）的预防和治疗方案尚未建立。在此之前，我们报道了控释羟考酮（CR羟考酮）减轻晚期结直肠癌患者OIPN和延长FOLFOX治疗的疼痛。我们进一步研究了羟考酮治疗OIPN的疗效及其与患者生存时间的关系。

这是对晚期CRC患者的回顾性分析。本研究共纳入64例III期或IV期CRC患者。所有患者均接受手术摘除原发性结直肠癌，并接受FOLFOX化疗。在FOLFOX治疗期间接受CR氧可酮治疗的患者定义为氧可酮组(29例)，未接受CR氧可酮治疗的患者定义为非氧可酮组(35例)。使用Kaplan-Meier法计算生存时间，以确定羟考酮组和非羟考酮组患者的差异。

氧合治疗组患者的生存期相对较长(中位生存期，58个月vs. 36个月;P= 0.06)。

对于晚期结直肠癌患者，早期使用CR氧可酮治疗OIPN可能对患者更好的FOLFOX化疗依从性、更好的生活质量和更长的生存期相对有效。

关键字

氧可酮，奥沙利铂，化疗诱导周围神经病变，结直肠癌，FOLFOX

介绍

结直肠癌（CRC）的发病率在许多发达国家，结直肠癌的发病率相对较高。2016年日本的癌症统计报告显示，结肠癌/直肠是男性癌症发病率的第三大部位，女性癌症发病率第二大部位。然而，在过去几年中，结直肠癌的死亡率逐渐下降。在许多发达国家都观察到了这一趋势。有可能发生以下情况：开发新的抗癌治疗方案是降低大肠癌患者死亡率和提高生存率的最重要因素之一。

奥沙利铂是第三代基于铂的细胞毒性化疗药物。奥沙利铂通常用于治疗已扩散或转移的结直肠癌[1,2]。通常与其他抗癌药物（5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙）联合使用作为FOLFOX化疗方案。尽管奥沙利铂对晚期结直肠癌有效，但它会导致严重的化疗诱导周围神经病变（CIPN），这是该药物潜在的剂量限制性副作用[3,4]。

两种周围神经病变与奥沙利铂相关:急性神经病变，输注后立即发生;慢性神经病变，慢性给药后发生。大多数患者(85-95%)发生显著的急性神经病变，在输液期间或输液后立即发生，通常在一周内消退。最常见的症状是远端肢体和口腔感觉异常，暴露于寒冷会加剧，咬人时下巴疼痛，以及口腔麻木。也可能出现运动体征和症状，包括肌肉痉挛性收缩、肌束和抽筋。

慢性奥沙利铂诱导的周围神经病变(OIPN)是剂量依赖的，严重的神经病变通常发生在10%至20%的患者中，累积剂量为750 mg/m²到850毫克/米²．神经病变的发生率随着累积剂量的增加而急剧增加，估计在9个治疗周期后10%的患者发生严重神经病变，在14个治疗周期后发生50%[6]。

OIPN是一种非常令人痛苦的症状，经常干扰患者的日常活动，导致生活质量(QOL)大幅下降[7,8]。到目前为止，预防和治疗方案尚未确立;因此，当症状变得严重时，减少剂量或停止用药是唯一的选择。美国临床肿瘤学会(ASCO)最近发布的CIPN预防和治疗指南得出结论，目前没有推荐的预防药物，推荐度洛西汀作为治疗选择。在ASCO指南中，由于缺乏随机对照试验(rct)，给患者服用的阿片类药物被排除在分析之外。虽然一些病例显示阿片类药物对CIPN的疗效，但在这种情况下阿片类药物的使用仍有争议。

尽管化疗对CRC患者生存的影响已经被广泛研究，但OIPN治疗药物与患者生存的相关性尚未得到验证。之前，我们报道了控释氧可酮(CR氧可酮)对疼痛性OIPN有效，并有助于患者耐受晚期CRC患者[10]的延长FOLFOX治疗。基于这些结果，本研究进一步评估CR氧可酮治疗OIPN的长期疗效及其与患者生存时间的关系。

材料和方法

患者

我们对2006年11月至2012年2月在日本Toho大学樱花医学中心(Sakura, Japan)组织学证实的晚期结直肠癌患者队列进行了回顾性分析。我们回顾了医疗记录，本研究共纳入64例III或IV期患者。所有患者均接受手术切除原发大肠癌肉眼病灶，随后接受基于奥沙利铂的FOLFOX治疗。所有患者均接受改良FOLFOX6 (mFOLFOX6)化疗。27例患者在mFOLFOX6治疗前接受了分子靶向治疗(贝伐单抗和帕尼单抗)。以奥沙利铂为基础的FOLFOX化疗继续进行，直到疾病进展(PD)，决定采用替代疗法，出现不可接受的毒性，或患者拒绝进一步治疗。我们之前的研究报道了患者(表1)[10]。

表1。氧基和非氧基的特征

	氧组	Non-OXY集团
数量	29	35
平均年龄（范围）	62.7 (48 - 75)	64.9 (48 - 76)
性别
男性	16	20.
女	13	15
阶段
3	4	12
4	25	23
化疗
mFOLFOX	9	28
mFOLFOX +麻省理工	20.	7
FOLFOX周期中位数	13＊	7＊
	(6-46)	(最近)
奥沙利铂累积剂量中位数	1072.3毫克/米2 *	483.0毫克/米2 *
(范围)	（408.7-3385.3 mg/m2）	(76.2 - -1414.1毫克/米2）

^＊P<0.05

MTT:分子靶向治疗

研究设计

患者被分为两组。在FOLFOX治疗期间接受CR氧可酮治疗的癌症相关疼痛患者定义为氧可酮组(29例)。每日CR氧可酮基线剂量从10到40毫克不等。在FOLFOX治疗前和治疗期间，研究人群除CR羟考酮外未使用阿片类药物。每日CR羟考酮最大剂量为:1例160mg, 2例40mg, 3例30mg, 3例20mg, 2例15mg, 18例10mg。未接受CR氧可酮治疗的患者定义为非氧可酮组(35例)。根据不良事件通用术语标准(CTCAE) 3.0版(美国卫生与公众服务部、国家卫生研究院、国家癌症研究所)评估神经毒性。生存时间计算从入组日期到死亡日期。该研究旨在确定接受奥沙利铂为基础的FOLFOX治疗的OXY组和非OXY组患者的生存时间差异。生存时间采用Kaplan-Meier法计算。 Data from patients who were alive at the last follow-up (June 11, 2018) were censored.

统计分析

对于两个治疗组，使用Welch’s比较中位数和相对频率t对两个独立样本的-检验和Wilcoxon符号秩检验和Fisher精确检验。统计学意义为P< 0.05。

符合条件的患者的特征

本研究中所有患者均有OIPN。氧合组未观察到严重感觉神经病变(3级);而非氧合组(2例)。OXY组FOLFOX周期中位数(13个，范围6-46个)多于非OXY组(7个，范围2-18个)(P< 0.05;韦尔奇的t以及)。OXY组中位累计奥沙利铂剂量(1072.3 mg/m)²，范围408.7-3385.3 mg/m²)也高于非氧合组(483.0 mg/m)²，范围76.2-1414.1 mg/m²) (P< 0.05;韦尔奇的t-test)(表1)。CR oxycodone可能会延长FOLFOX治疗的使用，从而OXY组患者有更多的机会接受分子靶向治疗。

结果

OXY组患者的生存时间相对较长(图1)。总生存期的中位数估计如下:整个样本(64例患者)为51个月(95% CI, 32 ~ 70)， OXY组(29例患者)为58个月(95% CI, 37.5 ~ 78.5)，非OXY组(35例患者)为36个月(95% CI, 28.9 ~ 43.1) (P=0.06)。OXY组的死亡危险比(HR)为0.68 (95% CI, 0.38 ~ 1.22，P=0.19).

图1所示。使用Kaplan-Meier法估计每个研究组的总生存期。标记表示数据的审查

讨论

阿片类药物已被认为是有效的治疗几种形式的神经性疼痛。rct证实了CR-oxycodone治疗糖尿病神经病变的疗效[11,12]。一项由美国神经病学学会进行的系统文献综述得出结论:CR氧可酮对带状疱疹后神经痛[13]有效。一项上市后监测研究表明，CR氧可酮对治疗中、重度PHN疼痛有效，给药后疼痛迅速缓解，并改善患者的睡眠质量[14]。羟考酮在小鼠神经病理性疼痛样状态下表现出深刻的抗伤害性感受作用，但奖赏作用较小[15]。

根据ASCO实践指南，不推荐任何预防CIPN的药物。关于现有CIPN的治疗，现有的最佳数据支持适度推荐度洛西汀[9]。Pachman等．在现有文献和临床实践经验的基础上，研究了关于CIPN和非CIPN治疗的现有证据，并总结了现有的最佳证据，旨在开发一种实用的治疗CIPN的方法。他们报告说，阿片类药物已被证明对治疗各种形式的神经性疼痛有效。随机对照试验证实了CR氧可酮治疗糖尿病神经病变的疗效。在各种共识声明中，阿片类药物常被推荐作为非cipn神经性疼痛的二线或三线治疗。该研究得出结论，鉴于CIPN的确定数据有限，从非CIPN神经性疼痛文献中推断治疗算法可能是合理的治疗CIPN[16]。

硼替佐米是26S蛋白酶体的二肽硼酸抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤。硼替佐米诱发慢性周围神经病变。加通尼等．提示CR氧可酮对缓解硼替佐米诱发的周围神经病变有效且耐受性良好，并改善患者[17]治疗期间的生活质量。

Temel等人指出，在转移性非小细胞肺癌患者中，早期姑息治疗可显著改善生活质量和情绪。与接受标准治疗的患者相比，接受早期姑息治疗的患者在生命结束时需要更少的积极治疗，但生存期更长[18]以前的报告显示，较低的生活质量和抑郁情绪与转移性非小细胞肺癌患者的生存期较短有关[19].支持性护理和早期姑息性护理与标准化疗的结合可能提高生活质量，并促进抗癌药物的适当施用。更好地管理致癌护理产生的副作用可导致晚期癌症患者病情稳定，延长生存期。

此前，我们回顾性研究了在FOLFOX治疗CRC患者期间，CR氧可酮治疗OIPN的疗效和耐受性。重度感觉神经病变仅在非氧合组出现，氧合组未出现。OXY组的所有患者都完成了预定的FOLFOX治疗直至PD，而非OXY组有28.6%的患者因严重的周围神经病变而终止FOLFOX治疗。OXY组FOLFOX平均周期数(13个周期)明显高于非OXY组(7个周期)。OXY组奥沙利铂的累积剂量也显著高于OXY组(1072.3 mg/m)²)，高于非氧合组(483.0 mg/m)²)（表1）[10]。

在本研究中，我们比较了OXY组和非OXY组的总生存率。氧合组和非氧合组的中位总生存期分别为58个月和36个月(P=0.06)(图1)。接受CR氧可酮治疗的CRC患者OIPN较少，接受FOLFOX化疗较多，生存期相对较长。

化疗结束后仍存在慢性CIPN。30%接受铂类化疗的患者在癌症幸存者期继续经历不适并降低生活质量。当慢性CIPN症状严重时，癌症幸存者的生活质量降低，精神状况和身体功能出现问题。CR氧可酮对癌症幸存者慢性CIPN症状和生活质量的远期疗效有待进一步研究。

结论

我们证实，接受CR氧可酮治疗的CRC患者在FOLFOX化疗期间的OIPN较轻。与非OXY组相比，OXY组患者接受FOLFOX化疗周期明显增加，奥沙利铂累积剂量较高，生存期相对较长。本研究有一定的局限性。首先，这是一项观察性和回顾性研究。第二，样本量小。

综上所述，早期给予CR氧可酮作为癌症相关疼痛和CIPN的支持和姑息治疗对于继续积极的癌症治疗是非常重要和有效的，这反过来可以提高晚期CRC患者的生活质量并延长生存期。

资金

作者没有获得任何关于这篇文章的研究、作者和/或发表的资金支持。

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