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成神经细胞瘤是一种主要发生于婴儿期的恶性肿瘤。它最常起源于肾上腺，在英国每年影响100人。半数成神经细胞瘤具有高度侵袭性，弥散于患者全身，其特征是对治疗无反应，或在缓解后早期复发。高风险成神经细胞瘤造成12%的儿科癌症死亡，急需新的治疗方法[1]。

90%的成神经细胞瘤肿瘤表达去甲肾上腺素转运体(NAT)。这些疾病可通过使用碘-131放射标记药物meta-碘苄胍(¹³¹I-MIBG)，它的结构类似于去甲肾上腺素。¹³¹I-MIBG在耐药[2]患者中产生了长期缓解和缓解。然而，一些成神经细胞瘤肿瘤停止了NAT的表达，产生了对¹³¹I-MIBG[2]。这一观察结果促进了一种替代放射性药物——放射性标记奥曲酸盐的诊断和治疗应用，它靶向人类成神经细胞瘤细胞上表达的生长抑素受体(SSTRs)[3-5]。

与释放b粒子的镥-177 (¹⁷⁷Lu-DOTATATE)与SSTR2具有高亲和力。安全、成功地治疗儿童成神经细胞瘤¹⁷⁷Lu-DOTATATE最近有报道[6,7]。

两者的管理¹³¹I-MIBG和¹⁷⁷Lu-DOTATATE有望提高治疗效果。的主要不利影响¹³¹I-MIBG治疗是骨髓抑制，而¹⁷⁷陆- dotatate治疗是肾毒性，联合治疗¹³¹I-MIBG和¹⁷⁷Lu-DOTATATE预计不会加剧不良反应。为了进行放射性药物联合的临床研究，必须确定最佳的给药顺序和时间。以往的研究表明，这些因素对放射性核素治疗[8]的疗效有深远的影响。

随访研究成神经细胞瘤患者，两者之间不一致¹²³I-MIBG - - -¹⁷⁷据报道，lu - dotatate衍生图像为[6]，表明肿瘤之间的放射性药物摄取能力的差异。值得注意的是，已有研究表明，包括电离辐射在内的dna破坏剂可增强这两种放射性药物的细胞吸收[9,10]。如果这种受体表达的增强也适用在活的有机体内在美国，放射性药物的给药顺序和注射间隔可能对疗效产生重大影响。

放射性核素治疗以极低的剂量率(LDR)(≤2 cGy/min)提供电离辐射，该剂量率随时间而降低。分级管理的结果¹³¹I-MIBG和¹⁷⁷Lu-DOTATATE无法预测，因为它取决于放射性核素和肿瘤的性质[8,11-16](表1)。因此，需要进行实验测试来确定这两种放射性药物的最佳给药时间表。

表1:影响低剂量和低剂量率放射性核素治疗反应的因素

增强细胞杀伤的因素	减少细胞杀伤的因素
辐射引起的生物旁观者效应	由于靶蛋白表达的异质性，肿瘤对放射性药物的吸收不均匀
对低剂量辐射过敏	在低辐射剂量下增加辐射抗性
辐射交叉射击	适应性反应
细胞重新分配到细胞周期的辐射敏感阶段和复氧	治疗过程中持续修复DNA损伤

设想了连续给药的两种相反的结果:(i)肿瘤细胞预先暴露于一种放射性药物可以增强随后应用的放射性药物的靶点的表达，产生积极的治疗效果;和(ii)启动剂量的放射性药物可能刺激存活细胞中的放射性防护(适应性)反应，从而降低随后交付的放射性药物的效力。制定最佳的放射药物输送时间表将最大限度地减少肿瘤的能力，这些肿瘤不屈服于最初的放射药物治疗，对随后进行的放射治疗产生耐药性。

目前正在努力通过联合使用放射增敏剂来提高靶向放疗的疗效。此外，通过结合替代靶点的放射药物组合来降低靶向放疗的耐药性，可能会改善高风险成神经细胞瘤患者的管理。

确认

这项工作得到了英国癌症儿童基金会的资助。

参考文献

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