编辑信息
主编
吴克群铃木
日本爱知县立大学
文章类型
研究文章
出版的历史
收稿日期:2018年8月18日
接受日期:2018年8月6日
发布日期:2018年8月9日
版权
©2018 Migden MR.这是一篇根据知识共享署名许可条款发布的开放获取文章,允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制,前提是注明原作者和来源。
引用
Migden MR(2018)晚期基底细胞癌的靶向治疗。临床试验4:DOI: 10.15761/CRT.1000231
皮肤科和头颈外科,MD安德森癌症中心,休斯顿,德克萨斯州美国
DOI: 10.15761 / CRT.1000231
摘要目的:回顾晚期基底细胞癌(BCC)的治疗选择,重点是刺猬蛋白抑制剂治疗。
方法:进行了一项MEDLINE搜索hedgehog抑制剂治疗晚期BCC的研究。
结果:BCC是世界上最常见的皮肤癌。虽然大多数BCC可以通过标准手术切除、Mohs手术、刮除和电干燥、放疗和/或浅表野治疗有效治疗,但很少有患者发展为晚期BCC(即局部晚期或转移性BCC),这可能与治疗挑战和不良结果相关。在正在研究的治疗晚期BCC的几种疗法中,刺猬通路抑制剂已成为这一人群的重要治疗选择。Vismodegib和sonidegib是目前唯一被批准用于治疗某些晚期BCC患者亚群的hedgehog途径抑制剂。本文回顾了vismodegib和sonidegib在晚期BCC患者中的关键2期临床试验的临床疗效和安全性数据。其他hedgehog基因抑制剂(如taladegib、patidegib、itraconazole、posaconazole)的数据也被报道。由于可能会出现对hedgehog基因抑制剂的耐药性,因此也正在评估使用新的组合和/或免疫治疗策略。
结论:刺猬通路抑制剂具有既定的有效性和安全性,已成为晚期BCC患者的重要治疗选择。在这些患者中,刺猬通路抑制剂的最佳使用仍在不断发展。
晚期基底细胞癌,hedgehog抑制剂,sonidegib, vismodegib
基底细胞癌(Basal cell carcinoma, BCC)是白种人最常见的恶性肿瘤之一[1]。BCC是一种典型的生长缓慢的局部侵袭性肿瘤,转移率低(小于0.5%)[2,3],但其发病率一直在增加[1]。过度暴露于太阳紫外线辐射是BCC发展的重要危险因素[1,4]。BCC的其他危险因素包括年龄增长、男性、既往砷暴露、白皙皮肤类型和免疫抑制[5]。
如果发现得足够早,大多数BCC病例是可以治疗的[3]。少数情况下,BCC患者的病变不适合手术或放射治疗和/或局部进展、侵袭性或转移性病变;这些病变被一些人称为晚期BCC[2,4]。此外,局部晚期BCC (laBCC)可根据组织学分为侵袭性或非侵袭性。侵袭性组织学从侵袭性较低的亚型(如结节性基底细胞癌)到侵袭性较强的亚型(形态、浸润、硬化或基底鳞状)[6]。其他因素也可能影响基底细胞癌的复杂性和随后的治疗决策,如病变的大小和位置:可以手术治疗的躯干病变可能更难治疗面部病变[4]。此外,与BCC管理相关的挑战包括病变数量和复发率。复发性病变的治愈率低于原发性病变,即使进行额外的手术,复发的风险可能仍然很高,尤其是面部病变。最后,遗传性皮肤病的存在影响疾病管理,因为这些综合征会引起多发性和复发性病变。遗传性皮肤病包括BCC痣综合征(BCCNS)、着色性干皮病、bazex - dupr
BCC的治疗选择取决于病变类型和位置以及患者的偏好,包括手术切除、莫氏手术、刮痧和电干燥、放射治疗、局部治疗(例如,局部5-氟尿嘧啶、咪喹莫特)、光动力治疗、冷冻治疗和全身药物治疗(表1)[7,8]。每种治疗方式都有优点和缺点,以及最适合的临床适应症。在表1中列出的选择中,刺猬通路抑制剂(HHIs)是晚期BCC的唯一全身药物治疗。
表1。基底细胞癌的治疗方案。AE,不良事件;研究者用,5 -氟尿嘧啶;HHI, hedgehog抑制剂;laBCC,局部晚期基底细胞癌;mBCC,转移性BCC;PDT,光动力疗法[8]。
治疗 |
迹象 |
优势 |
缺点 |
组织学评估 |
手术切除[8] |
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术后分析 |
莫氏手术[8] |
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术中完成在面对 |
刮除术/ 我们[8] |
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没有评估 |
辐射(7、8) |
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不适用 |
冷冻疗法[7] |
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没有评估 |
研究者用[7,8] |
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不适用 |
咪喹莫特(7、8) |
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不适用 |
PDT [7,8] |
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没有评估 |
HHI [8] |
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不适用 |
hedgehog (HH)通路参与胚胎发生过程中的器官形成。正常情况下,HH通路在成年期处于休眠状态,但在成人替代组织形成或生理需要时(如味蕾、毛囊和伤口修复),HH通路可能被重新激活[9]。它也可能在几种癌症中被异常激活。配体激活细胞表面分子Patched-1 (Ptch1)释放Smoothened (Smo)的抑制,从而允许其激活。Smo易位并在初级纤毛中积累,最终激活转录因子Gli1、Gli2和Gli3[9-11]。HH信号与人类癌症之间的关系首次在BCCNS患者中被注意到Ptch1,在没有配体的情况下引起HH信号的组成性激活[11,12]。在基底细胞癌中,高达75%的病例表现出基因突变Ptch1表明异常HH信号在该疾病中发挥了重要作用[11,13]。
环巴胺是最早发现的HH通路拮抗剂[14,15],是一种在玉米百合中发现的致畸原。环巴胺与Smo结合,破坏正常的胚胎发育。此外,在小鼠异种移植物中,环巴胺抑制胶质瘤、黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌的增殖和侵袭[16]。环巴胺的修饰产生了半合成的HHI,帕替吉,具有更强的效力和更好的药代动力学[17]。环巴胺的发现证明了小分子可以抑制HH。因此,研究人员利用高通量筛选方法寻找更多的HHIs,发现了vismodegib和sonidegib[18-20]。使用一个Gli1报告基因试验发现伊曲康唑可抑制HH信号传导[21,22]。伊曲康唑的作用是防止Smo在初级纤毛中的转位和积聚[21]。Vismodegib和sonidegib已在美国和欧盟被批准用于治疗laBCC;在澳大利亚和瑞士,这两种药物都被批准用于治疗laBCC和转移性BCC (mBCC)[23-29]。
由于HH通路可能在Smo的下游被激活,研究人员正在研究抑制的可能性Gli直接介导转录。为此,化合物GANT-58和GANT-61被发现具有抑制作用Gli-介导的信号传导在报告基因测定中的作用[30]。在异种肿瘤移植中,研究发现GANT-61具有抑制肿瘤增殖和诱导细胞凋亡的作用[31]。这些药物尚未进入临床试验阶段。
Vismodegib在美国获得批准是基于关键的2期、单臂、非随机、2队列、多中心试验ERIVANCE的结果[32]。研究人员和独立审查机构(IRF)对ERIVANCE的终点进行了为期21个月的集中评估(表2)[33]。使用实体肿瘤反应评价标准(RECIST)确定ERIVANCE的客观反应,通过计算机断层扫描或磁共振成像进行评估。ERIVANCE纳入了104例晚期BCC患者(71例为laBCC;33人有mBCC),每天服用150毫克。IRF评估的客观缓解率(ORR)的主要终点,laBCC患者为47.6%,mBCC患者为33.3%。laBCC患者的完全缓解率(CR)和部分缓解率(PR)分别为22.2%和25.4%。所有mBCC患者均有PR (0% CR)。通过中心评价,laBCC和mBCC患者的中位缓解持续时间(mDOR)分别为9.5个月(范围7.4-21.4)和7.6个月(范围5.5-9.4)。治疗中出现的不良事件(ae)包括肌肉痉挛(71.2%)、脱发(65.4%)、发音困难(53.8%)、体重下降(50.0%)、疲劳(40.4%)和恶心(32.7%),其中约一半(48.1%)为1-2级。
STEVIE是一项单臂、开放标签、多中心、批准后的试验,纳入1215名接受vismodegib 150mg /d治疗的患者(1119 laBCC, 96 mBCC)[34,35]。该试验的主要终点是安全性,STEVIE的终点仅由研究人员评估(表2)。在12个月时,12%的患者仍在接受vismodegib, teae是停止治疗的主要原因。大多数患者(98%)TEAE≥1次。发生率超过20%的最常见teae是肌肉痉挛(66%)、脱发(62%)、发音困难(55%)、体重下降(41%)、食欲下降(25%)和乏力(24%)。中位随访时间为17.9个月,68.5% (95% CI, 65.7-71.3)的laBCC患者(CR为33.4%)和36.9% (95% CI, 26.6-48.1)的mBCC患者(CR为4.8%)客观缓解。
在多中心、随机、双盲、关键的2期BOLT试验中,该试验批准了每日200毫克的剂量,对治疗反应的评估与ERIVANCE或STEVIE不同,因为在整个42个月的试验期间,中心和研究者都使用了评估(表2)[32-37]。BOLT的主要终点是ORR,即在每个中心回顾中出现CR或PR的患者[36]。在BOLT中,采用bcc改良的RECIST (BCC-mRECIST)评估患者病变,该方法比ERIVANCE和STEVIE中使用的RECIST更为严格[38]。BCC-mRECIST是一种多模式肿瘤评估方法,结合了符合RECIST v1.1标准的磁共振成像、符合世界卫生组织(WHO)指南的标准和带注释的彩色摄影,以及对病变区域进行多个活检标本的组织学检查[38]。预先指定的敏感性分析使用CR的另一种定义(根据MRI和/或摄影至少有PR,残余病变活检无肿瘤证据),CR率为21%,与ERIVANCE报道的结果相似[39,40]。
表2。在Vismodegib和Sonidegib试验中使用的终点和反应标准。
ERIVANCE(32、33) |
史蒂夫(34、35) |
螺栓(36、37) |
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主终点 |
由IRF评估的ORR(即中央审查) |
安全通过NCI-CTCAE v4.0* |
按中心审查并确认ORR |
奥尔定义 |
复合肿瘤反应标准:确定CR或PR |
CR或PR通过RECIST v1.1由研究者审核 |
BCC-mRECIST v1.1对CR或PR的最佳总体疗效‡ |
CR定义(用于laBCC) |
对于外部可见的肿瘤:目标病变 溃疡性肿瘤:全细胞再上皮化 |
所有靶病变及病理消失 |
经反复评估,所有病变完全消失 |
PR定义(用于laBCC) |
外部可见肿瘤:单向度降低 溃疡性肿瘤:无标准 |
目标直径总和减小≥30% |
的最长直径总和减小≥30% |
次要终点 |
研究者评估的ORR, irf评估的ORR和 |
研究者评估的ORR (RECIST v1.1) |
ORR由研究者审查;CR率,TTR, DOR, |
*发生不良事件、3级或4级不良事件、导致药物中断或停药的不良事件或任何严重不良事件的患者百分比。
__所有目标病变的外部可见部分,最长尺寸≥10mm,以方便准确和可重复的测量;获得的所有目标病变外部可见部分的标准化数字照片;影像学研究(CT或MRI)评估肿瘤反应的RECIST成分,并对正在研究的活检标本进行组织学分析以确定CR或PR。
‡治疗后可能出现溃疡、囊肿形成、瘢痕/纤维化和病灶边界不清,使得RECIST v1.1不足以用于laBCC患者的肿瘤评估。注:BCC-mRECIST是一种严格的复合多模态评估工具,整合了符合RECIST v1.1标准的MRI,符合WHO二维指南的标准和注释彩色摄影,以及测量病变区域的多个活检标本的组织学。
§生活质量结果将单独报告。
AE,不良事件;基底细胞癌;CR,完全缓解;CT,计算机断层扫描;DOR:反应持续时间;IRF,独立审查机构;laBCC,本地高级BCC;mRECIST,实体瘤的改进反应评价标准;MRI,磁共振成像;NCI-CTCAE,国家癌症研究所不良事件通用术语标准; ORR, objective response rate; OS, overall safety; PFS, progression-free survival; PR, partial response; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; TTR, time to tumor response; WHO, World Health Organization.
共230例患者(laBCC, n=194;mBCC, n=36)用sonidegib (200 mg或800 mg)治疗,每天1次[36,40]。在laBCC患者中,每次中心回顾12个月时,200毫克组和800毫克组的orr (CR + PR)分别为57.6%和43.8%。接受200mg治疗的患者未达到mDOR(中心评价),而接受800mg治疗的患者达到了15.7个月。在mBCC患者中,200 mg组的orr为7.7%,800 mg组的orr为17.4%。两组患者(200 mg或800 mg)均未达到mDOR。研究者报告的laBCC和mBCC患者的应答率高于通过中心评价确定的应答率。
在laBCC患者30个月时,200 mg组的orr分别为56.1%(中心回顾)和71.2%(研究者回顾);在800毫克组,orr分别为45.3%和58.6%。通过中心回顾,laBCC患者的mDOR为26.1个月,mBCC患者为24.0个月。这与laBCC的26.2个月的mor相似(研究者回顾),但在39个月的随访中,evivance报道的vismodegib治疗mBCC的mor为14.8个月(研究者回顾)[41]。30个月时,200 mg组mBCC患者orr分别为7.7%(中心回顾)和23.1%(研究者回顾);在800毫克组中,orr分别为17.4%(中心评价)和34.8%(研究者评价)[40]。报告的ae大多数为1级和2级(57%)。导致治疗中断的最常见不良事件是肌肉痉挛(200毫克组5.1%对800毫克组8%)、体重下降(2.5%对6%)、发音困难(3.8%对4.7%)和脱发(1.3%对6%)。
Taladegib (LY2940680)是一种新型的Smo拮抗剂,用于晚期BCC和其他实体瘤的早期临床试验[42]。在一项纳入84例laBCC或mBCC (NCT01226485)患者的1期临床试验中,无论是初次感染HHI(16例患者中有11例)还是之前接受过HHI治疗(31例患者中有11例),均观察到患者的反应。4例患者发生剂量限制事件。
pardegib (saridegib, IPI-926)是一种正在开发的用于BCCNS局部给药的新型HHI (NCT02762084)。对脱毛小鼠的体内研究表明,2%的局部帕替吉可抑制Gli1和Ptch1mRNA减少50% ~ 60%[43]。
如前所述,伊曲康唑可抑制Smo在初级纤毛中的易位和积累[21,22]。在29例BCC患者(每位患者至少有一个直径大于4mm的病变)的探索性2期试验中,伊曲康唑是有效的:在19例接受治疗的患者中,4例达到PR, 4例达到疾病稳定(SD)[44]。此外,平均而言,伊曲康唑使未接受维莫替吉治疗的患者肿瘤面积减少24% (95% CI, 18.2%-30.0%)。
泊沙康唑与伊曲康唑一样,是抑制HH通路的第二代三唑类药物[45]。泊沙康唑对Smo-突变细胞系,并在hh依赖性模型中与vismodegib协同作用。目前还没有进行癌症治疗效果的临床试验。
对于在ERIVANCE试验中对vismodegib无效的患者,可能部分原因是由于基因的自发突变Smo[46]。研究已经确定了几个基因突变Smo从而产生HHI抗性[47,48]。例如,在残基518上的突变Smosonidegib的结合亲和力增加,vismodegib的结合亲和力降低[49,50]。的D427H突变Smo破坏了sonidegib与Smo蛋白的结合,改变了其跨膜结构域的构象[51]。D473H突变改变了Smo的构象,使得HHIs vismodegib和sonidegib不能再以足够的亲和力结合来抑制Smo的活性。利用x射线晶体学来模拟Smo的变化,开发了一种具有HHI活性的分子,该分子在D473H突变(LEQ-506)存在时不会失去活性。LEQ-506还没有功效测试。
Smo从BCC患者获得的44例HHIs耐药临床标本中,有22例发现了突变[52]。在一份病例报告中,一名BCC患者出现了对vismodegib的耐药性;基因组分析显示,复发病变有两种不同的突变Smo。在某些情况下,通过基因组分析发现,在同一肿瘤中观察到多个引起耐药的突变[53]。在两例laBCC或BCCNS患者中观察到耐药,他们接受了vismodegib治疗,为了控制不良反应而停用了vismodegib。然而,当药物重新启动时,疗效就消失了[54]。为了详细检查HHIs的再治疗,STEVIE纳入了6例因疾病进展而停用维莫德吉的患者,他们接受了第二个疗程的维莫德吉治疗[55]。在这组患者中,第一个疗程的ORR是80%第二个疗程是50%。作者得出结论,用相同的HHI进行再治疗是可行的,并且相同的药物在初始疾病进展后可能具有活性。
一名对vismodegib耐药的laBCC患者对sonidegib和伊曲康唑联合治疗有反应[56]。这个病例特别值得注意,因为患者表现为颅内,不能手术的晚期基底细胞癌,累及鼻窦和大脑。伊曲康唑可能具有其他抗肿瘤作用,如抑制血管生成和诱导细胞周期阻滞[22]。完成3个用药周期的4例mBCC患者中,有3例伊曲康唑联合三氧化二砷诱导SD[57]。
磷酸肌肽3-激酶(PI3K)途径在促进HHIs耐药中的作用也有研究[58]。在一项针对平滑抑制剂耐药晚期BCC患者的概念验证研究中,大多数(7名可评估患者中的5名)在给予sonidegib加PI3K抑制剂buparisib时出现PR (n=1)或SD (n=4)[59]。然而,由于联合用药的毒性,这项研究被提前终止。
除了将不同的HHI或HHI与具有不同作用机制的药物联合使用外,也可以针对Smo下游的HH成分,如上文所述的GANT-61[59]靶向Gli1/2。这一领域的探索性研究正在进行中,其他化合物抑制Smo的机制与目前批准的HHIs不同[60,61]。
随着HHIs继续用于晚期BCC,克服对它们的耐药性的问题将变得越来越重要。除了靶向Smo下游的介质和使用抑制多种信号通路的新型药物组合外,利用人体免疫系统也可能是一种新兴的治疗选择。抗程序性死亡-1 (anti -程序性死亡-1,PD-1)免疫疗法成功应用于不能耐受HHIs的mBCC患者[62]。此外,HHIs作为新辅助治疗也在研究中[63]。关于HHIs在BCC中的最佳应用,仍有许多有待学习的地方。
医学写作支持由Beverly E. Barton博士,ScioScientific, LLC提供。
表1转载自癌症治疗指南。第64卷,Migden MR, Chang ALS, Dirix L, Stratigos AJ, Lear JT。晚期基底细胞癌治疗的新趋势。pp1-10,版权2018,已获得爱思唯尔许可。
这篇综述的发表得到了太阳制药工业有限公司的支持。
作者写这篇文章没有得到任何报酬。Migden博士曾参与Genentech, Inc.、Novartis Pharmaceuticals Corporation、Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.、Eli Lilly & Company和Regeneron Pharmaceuticals的顾问委员会,并获得了荣誉。
吴克群铃木
日本爱知县立大学
研究文章
收稿日期:2018年8月18日
接受日期:2018年8月6日
发布日期:2018年8月9日
©2018 Migden MR.这是一篇根据知识共享署名许可条款发布的开放获取文章,允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制,前提是注明原作者和来源。
Migden MR(2018)晚期基底细胞癌的靶向治疗。临床试验4:DOI: 10.15761/CRT.1000231
表1。基底细胞癌的治疗方案。AE,不良事件;研究者用,5 -氟尿嘧啶;HHI, hedgehog抑制剂;laBCC,局部晚期基底细胞癌;mBCC,转移性BCC;PDT,光动力疗法[8]。
治疗 |
迹象 |
优势 |
缺点 |
组织学评估 |
手术切除[8] |
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术后分析 |
莫氏手术[8] |
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术中完成在面对 |
刮除术/ 我们[8] |
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没有评估 |
辐射(7、8) |
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不适用 |
冷冻疗法[7] |
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没有评估 |
研究者用[7,8] |
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不适用 |
咪喹莫特(7、8) |
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不适用 |
PDT [7,8] |
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没有评估 |
HHI [8] |
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不适用 |
表2。在Vismodegib和Sonidegib试验中使用的终点和反应标准。
ERIVANCE(32、33) |
史蒂夫(34、35) |
螺栓(36、37) |
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主终点 |
由IRF评估的ORR(即中央审查) |
安全通过NCI-CTCAE v4.0* |
按中心审查并确认ORR |
奥尔定义 |
复合肿瘤反应标准:确定CR或PR |
CR或PR通过RECIST v1.1由研究者审核 |
BCC-mRECIST v1.1对CR或PR的最佳总体疗效‡ |
CR定义(用于laBCC) |
对于外部可见的肿瘤:目标病变 溃疡性肿瘤:全细胞再上皮化 |
所有靶病变及病理消失 |
经反复评估,所有病变完全消失 |
PR定义(用于laBCC) |
外部可见肿瘤:单向度降低 溃疡性肿瘤:无标准 |
目标直径总和减小≥30% |
的最长直径总和减小≥30% |
次要终点 |
研究者评估的ORR, irf评估的ORR和 |
研究者评估的ORR (RECIST v1.1) |
ORR由研究者审查;CR率,TTR, DOR, |
*发生不良事件、3级或4级不良事件、导致药物中断或停药的不良事件或任何严重不良事件的患者百分比。
__所有目标病变的外部可见部分,最长尺寸≥10mm,以方便准确和可重复的测量;获得的所有目标病变外部可见部分的标准化数字照片;影像学研究(CT或MRI)评估肿瘤反应的RECIST成分,并对正在研究的活检标本进行组织学分析以确定CR或PR。
‡治疗后可能出现溃疡、囊肿形成、瘢痕/纤维化和病灶边界不清,使得RECIST v1.1不足以用于laBCC患者的肿瘤评估。注:BCC-mRECIST是一种严格的复合多模态评估工具,整合了符合RECIST v1.1标准的MRI,符合WHO二维指南的标准和注释彩色摄影,以及测量病变区域的多个活检标本的组织学。
§生活质量结果将单独报告。
AE,不良事件;基底细胞癌;CR,完全缓解;CT,计算机断层扫描;DOR:反应持续时间;IRF,独立审查机构;laBCC,本地高级BCC;mRECIST,实体瘤的改进反应评价标准;MRI,磁共振成像;NCI-CTCAE,国家癌症研究所不良事件通用术语标准; ORR, objective response rate; OS, overall safety; PFS, progression-free survival; PR, partial response; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; TTR, time to tumor response; WHO, World Health Organization.