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摘要

磷脂酰肌醇-3-激酶- akt(蛋白激酶B) -雷帕霉素机制靶点(PI3K-Akt-mTOR)通路在癌症中经常失调，包括血液系统恶性肿瘤。原发性急性髓系白血病(AML)细胞群在诊断时可能包括各种亚克隆。复发可能是由于原显性克隆的再生，第一次诊断时检测到的亚克隆，或从原克隆或剩余的白血病前干细胞中衍生出的新克隆。在临床前AML模型和临床试验中，mTOR信号的抑制通常具有适度的生长抑制作用。因此，变构mTOR抑制剂与标准化疗或靶向药物联合使用具有更大的抗白血病疗效。双mTORC1/2抑制剂和双PI3K/mTOR抑制剂在临床前AML模型中表现出更强的活性。了解mTOR信号在白血病干细胞中的作用是重要的，因为AML干细胞可能通过显示异常信号分子、修改表观遗传机制和改变骨髓微环境的成分而具有耐药性。PI3K/Akt/mTOR信号通路是治疗包括AML在内的血液系统恶性肿瘤的一个有前途的靶点，特别是通过使用mTOR抑制剂与传统细胞毒性药物的联合使用。

关键字

急性髓系白血病，Akt，骨髓微环境，mTOR，白血病干细胞，PI3K，变构mTOR抑制剂，PI3K/mTOR双抑制剂

简介

雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶点是一种丝氨酸/苏氨酸磷脂酰肌醇3´-激酶相关蛋白激酶，参与控制细胞生长和增殖、蛋白质合成和分解、细胞老化和存活、膜运输、代谢和发育。这种哺乳动物蛋白激酶，又称fk506结合蛋白(FKBP12)、雷帕霉素相关蛋白1 (FRAP1)、雷帕霉素和FKBP12靶蛋白(RAFT1)、雷帕霉素靶蛋白(RAPT1)、西罗莫斯效应蛋白(SEP)，于1994年被发现并克隆[1-3]。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt(蛋白激酶B) /mTOR信号通路通过促进细胞增殖和存活以及抑制细胞凋亡来促进肿瘤的发生[4,5]。雷帕霉素(西罗莫司)是一种天然抗生素，是美国联邦药物管理局(FDA)批准的用于实体器官移植的免疫抑制剂。西罗莫司具有抗肿瘤活性，这使得mTOR被确定为化疗的潜在靶点。西罗莫司已作为首个mTOR抑制剂[6]用于多种癌症的多个II-III期试验。西罗莫司的水溶性和生物利用度差导致了第二代mTOR抑制剂的开发，包括雷帕霉素类似物，如CCI-779 (temsirolimus)， RAD001 (everolimus)和AP23573(也称为ridaforolimus, deforolimus和k -8669)，以克服这些困难[7]。雷帕霉素衍生物可通过添加酯、醚或磷酸盐基团进行修饰。替西罗莫司是雷帕霉素的前药。Temsirolimus是首个获得FDA批准用于晚期或转移性肾细胞癌患者的mTOR抑制剂[7-10]。

研究表明，PI3K/Akt/mTOR通路在50-70%的急性髓系白血病(AML)病例中被构成性激活，提示该通路可作为治疗靶点[11-41]。PI3K/Akt/mTOR通路的组成性激活也可能参与骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病(CML)、多发性骨髓瘤和淋巴样白血病及淋巴瘤的病理生理过程[42-54]。下面，我将讨论PI3K/Akt/mTOR通路及其在AML中的作用。本文还综述了mTOR抑制剂作为单一药物或与PI3K、Akt和amp活化蛋白激酶(AMPK)抑制剂联合使用，或与传统细胞毒性药物和其他靶向治疗AML的临床研究。

mTOR基因和蛋白

mTOR基因定位于人类染色体1p36.2。mTOR蛋白在进化过程中包含多个高度保守的序列和位置的结构域。mTOR蛋白的结构如图1所示。mTOR n端的HEAT结构域包含亨廷顿、伸长因子3、蛋白磷酸酶2A (PP2A)的A亚基和TOR基序。c端包含一个FAT(雷帕霉素相关蛋白FRAP -共济失调毛细血管扩张突变)结构域[55];FRB (fkbp12 -雷帕霉素结合)结构域;催化丝氨酸/苏氨酸磷脂酰肌醇3´激酶相关蛋白激酶(PIKK)结构域;一个可能的自抑制或阻遏区域;和FATC (fat羧基末端)结构域。PIKK参与许多关键的细胞周期调节功能(细胞稳态、DNA损伤、DNA修复和DNA重组)。 Rapamycin and its derivatives (CCI-779, AP23573 and RAD001) bind to FKBP12, an abundant intracellular protein [56]. This complex binds to FRB domain of mTOR and inhibits its kinase activity.

图1:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的结构。前1200个氨基酸由以亨廷顿命名的结构域、伸长因子3、蛋白磷酸酶2A的调节A亚基和Tor 1p (HEAT结构域)组成。该基序由至少3个重复的cca40氨基酸片段组成，并显示出疏水、脯氨酸、天冬氨酸和精氨酸残基的一致模式。pi3k相关蛋白激酶在其极端羧基末端有一个短片段，称为雷帕霉素相关蛋白(FRAP) -共济失调微血管扩张突变(ATM)-转化/转录域相关蛋白(TRRAP)，羧基末端同源结构域(FATC结构域)和人FRAP/mTOR (FAT结构域)中氨基酸1382-1982之间同源性较弱的区域。由于FAT结构域总是与FATC区域联合发现，因此一直假设FAT和FATC之间的分子内相互作用调节激酶活性。FK506结合蛋白结合蛋白(FKBP12)/雷帕霉素结合结构域(FRB)位于激酶结构域的氨基末端和FAT结构域的下游。PKB:蛋白激酶B。

PI3K/AKT/mTOR信号通路

pi3k及其调控

胰岛素和其他生长因子调节mTOR活性。生长因子诱导的mTOR激活由PI3K介导[57-59]。pi3k根据其结构和序列同源性[60]分为三类。I类PI3Ks是异二聚体蛋白，对癌症有重要意义。因此，I类pi3k引起了人们的极大兴趣。110 kDa催化亚基由一个催化脂激酶结构域、一个Ras结合结构域、一个C2磷脂结合结构域(蛋白激酶C同源结构域)、一个螺旋PI激酶(PIK)结构域和n端结构域组成，与含有两个src同源2结构域的85 kDa调控亚基紧密结合[61]。I类PI3Ks被生长因子受体酪氨酸激酶或g蛋白偶联受体激活。一旦被激活，I类PI3Ks被招募到质膜上，并使蛋白质与其底物肌醇磷脂-磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸(PIP)接近₂)来产生具有生物活性的脂质，即次级信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP_3.)．

PI3K信号的失活是由肿瘤抑制蛋白PTEN(10号染色体上缺失的磷酸酶和紧张素同源物)调节的，它特异性地去磷酸化PIP_3.在肌醇环的3位产生PIP₂，从而终止脂质信号传递[62,63]。

依赖akt的mTOR调节

皮普_3.结合丝氨酸/苏氨酸激酶Akt的pleckstrin同源结构域(根据v-Akt -鼠胸腺瘤病毒癌蛋白同源物)，促进其转位到细胞膜。Akt(蛋白激酶B)通过激活环内的T308位点和Akt c端疏水基序内的S473位点依次磷酸化被激活。T308位点的磷酸化由PDK-1介导(磷酸肌苷依赖性激酶1，一种具有多种底物的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶)，其本身由PIP结合激活_3.到其pleckstrin同源结构域，随后易位到细胞膜[64-67]。许多激酶能够在体外磷酸化Akt的丝氨酸473。然而Sarbassov等[68]研究表明哺乳动物雷帕霉素复合物2 (mTORC2)的靶蛋白是体内S473磷酸化的激酶。

复合物mTORC2由mTOR、哺乳动物应激激活蛋白激酶相互作用蛋白1 (mSIN1)、mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣(rictor)和与rictor相关的蛋白质(protor)组成。mTORC2通常被称为mTOR的雷帕霉素不敏感复合体。然而，在某些类型的细胞中，长期暴露于雷帕霉素会降低Akt在S473位点的磷酸化，并可能损害mTORC2组装，从而影响Akt的激活[69]。在体外和体内临床试验中，用雷帕霉素衍生物处理的白血病细胞也观察到mTORC2组装的抑制[70]。

Akt(蛋白激酶B)在细胞内具有多种底物。两种底物TSC2(结节性硬化复合物2)和PRAS40(富含脯氨酸的Akt底物40 kDa)的磷酸化导致mTOR的激活。Akt通过直接磷酸化肿瘤抑制因子TSC2的S939和T1462位点激活多蛋白复合物mTORC1[71,72]。TSC2 (tuberin)在体内与TSC1(错误蛋白)形成异二聚体复合物[73,74]。该复合物结合并抑制mTOR。TSC2在S939和T1462位点的磷酸化抑制了该复合物的gtpase激活蛋白活性。TSC2抑制ras相关GTPase Rheb的活性，后者是mTORC1信号的选择性激活剂[75,76]。Bai等人[77]鉴定了FKB38蛋白，一种线粒体膜蛋白，亲免疫蛋白家族成员，FK506(他克莫司)结合蛋白38，作为GTPase Rheb的直接结合伙伴。FKB38与mTORC1复合物中的mTOR结合，并作为Rheb的效应器。Akt对TSC2的抑制导致mTORC1的激活，mTORC1可能通过解离TSC1-TSC2复合物来破坏对mTOR活性的抑制[78]。

Raptor(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的调控相关蛋白)是调控mTORC1活性以响应胰岛素信号和营养和能量充足的关键。mTOR使猛禽磷酸化在体外而且在活的有机体内[79]。raptor在S859和S863位点的磷酸化被胰岛素刺激，而被雷帕霉素抑制。raptor的一个磷酸化位点S863位点定向突变降低了mTORC1的活性在体外而且在活的有机体内[79]。此外，S863突变体阻止了小gtp结合蛋白Rheb增强细胞中S6激酶的磷酸化。因此，mtor介导的raptor磷酸化在mTORC1的激活中起着重要作用。

另一种特征的mtor相互作用蛋白酿酒酵母lst8p -其哺乳动物同源物是mLST8/Gβ L (G蛋白β-亚基样蛋白)——一种高度保守的36-kDa蛋白，几乎完全由7个WD-40重复序列组成，与异三聚体G蛋白β亚基中的重复序列高度相似[79,80]。Loewith等报道Lst8p与Tor1p和Tor2p相互作用，瞬时表达的重组mTOR与mLST8可相互作用[80]。Kim等人[81]独立鉴定了相同的相互作用蛋白，并在先前报道的基础上采用了Gβ L的名称[82]。

Akt也通过tsc2独立机制激活mTORC1。Akt直接磷酸化与mTORC1相关的蛋白PRAS40，降低其对mTORC1的抑制作用[83,84]。Akt在胰岛素刺激下可直接磷酸化mTOR的S2448位点[85]。这种mTOR在S2448位点的磷酸化似乎不太可能是akt介导的mTORC1激活所必需的，因为丝氨酸2448突变为丙氨酸会阻止其磷酸化，但并不影响下游信号传递到mTORC1的两个底物S6K1 (p70核糖体蛋白S6激酶)和4E-BP1 (eIF4E结合蛋白1)[86]。

不依赖akt的mTOR调控

这种mTOR调节机制有五种途径。mTOR由有丝分裂信号通过Ras/MEK/ERK(鸟嘌呤三磷酸结合蛋白/有丝分裂原激活蛋白激酶激酶/细胞外调节激酶)通路的激活来调控(图2)细胞能量状态的变化，对缺氧的反应，氨基酸等营养物质的可用性以及磷脂酶D/磷脂酸脂质信号级联[87]。

图2:通过AMPK抑制mTOR信号通路的药理学可能性。AMPK通过直接和间接机制抑制mTORC1。激活AMPK的药物可能对治疗癌症有效。AMPK激活剂(粗体显示)为二甲双胍、AICAR、2-DG、PIAs和A-769662。二甲双胍是一种广泛用于治疗II型糖尿病的双胍类药物。AICAR是AMP模拟物，2-DG是葡萄糖模拟物。这三种药物通过依赖上游激酶和抑制剂LKB1的机制激活AMPK。相反，脂基Akt抑制剂PIAs独立于LKB1激活AMPK(或Akt，未显示)。然而，PIAs对AMPK的细胞激活依赖于另一种上游激酶CaMKKβ。噻吩吡啶酮A-769662激活纯化的AMPK在体外，也可能直接激活细胞中的AMPK。

mTOR在响应细胞内低能量水平时的抑制是由amp活化激酶(AMPK)及其激活物(图3)蛋白激酶LKB1介导的[88]。AMPK是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，是一种催化α -亚基和调节β -和γ -亚基的异三聚体复合体。当细胞内ATP耗尽，AMP水平升高时，AMP与AMPK结合，并允许LKB1磷酸化催化α亚基上的T172，激活AMPK[89]。然后AMPK磷酸化S1345上的TSC2，这为TSC2随后通过糖原合成酶激酶3磷酸化S1341和S1337铺平了基础[90]。通过这些磷酸化，TSC2的GTPase激活蛋白活性增加，并使Rheb失活，并关闭mTORC1信号通路。

图3:mTOR和MAPK信号在翻译调控中的示意图描述。mTOR由多种输入调节，例如生长因子，以控制转译。箭头表示激活，条形表示抑制。PI3K和Ras的激活导致一系列磷酸化事件，导致4E-BP1的磷酸化，其与eIF4E的分离以及翻译的增加。eIF4E的翻译活性也可以通过Mnk1 (MAP激酶相互作用蛋白激酶-1)磷酸化调节，Mnk1通过ras调节的MAPK级联激活。

mTOR的下游效应器

4E-BP家族的mRNA翻译抑制因子

eIF4F是真核起始因子(eIFs)的三聚体复合物，在mRNA翻译的起始阶段形成。真核翻译起始因子4E (eIF4E)与mRNA帽结构结合，并与RNA解旋酶eIF4A和一个大型支架蛋白eIF4G相互作用，形成eIF4F复合物。eIF4E结合蛋白(4E-BP1、4E-BP2和4E-BP3)作为eIF4E-eIF4G相互作用的竞争性抑制剂可以阻断eIF4E与eIF4G的结合[91]。支架蛋白eIF4G通过与eIF3相互作用，将mRNA带到与eIF2、GTP和启动者蛋氨酸转移RNA复合物中的40s小核糖体亚基，并在mRNA上形成48s预起始复合物。需要在eIF4A的帮助下扫描mRNA，并在最佳环境下识别起始AUG起始密码子，然后招募其他因素以及60S核糖体亚基，开始多肽链延伸。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通过磷酸化eIF4E结合蛋白(4E-BP)控制eIF4E活性[92,93]。mtor介导的4E-BP磷酸化释放eIF-4E，使eIF4F复合物组装。增强的eIF4F复合物的形成增加了所有帽依赖mrna的翻译，并增加了蛋白质合成速率。eIF4E优先增强mrna子集的翻译，这些mrna具有长、G和C丰富且复杂、高度结构化的5´utr。这些mrna是转化相关基因和存活基因(如c-myc、血小板衍生生长因子/PDGF/、血管内皮生长因子/VEGF/、胰岛素样生长因子2/ IGF-2/、成纤维细胞生长因子-2/ FGF-2/、细胞周期蛋白D1、鸟氨酸脱羧酶/ODC/、survivin等基因)表达的产物，它们的翻译对eIF4E的可用性高度敏感[90,91]。当eIF4E水平限制eIF4F复合物的形成时，它们在正常条件下翻译很差。然而，大多数细胞mRNA具有短且非结构化的5´UTR(例如，管理基因产物GAPDH /甘油醛-3-磷酸脱氢酶/，β-actin和其他mRNA)，即使在eIF4F复合物受限时，也能有效扫描40S核糖体亚基，起始密码子识别，第二核糖体亚基装载和翻译。

核糖体蛋白S6激酶

哺乳动物细胞中含有两种相似的S6激酶蛋白(S6K1和S6K2)[94]。S6K1通过增加mRNA翻译控制细胞生长[94-96]。S6K1磷酸化核糖体蛋白S6，并增强具有5´端寡嘧啶束(TOP)的mrna的翻译。然而，其他科学家表明，TOP mrna的翻译主要由生长和有丝分裂信号通过PI3-kinase途径调控，mTOR途径及其激酶S6K1磷酸化核糖体蛋白S6的作用很小(如果有的话)[97]。

S6K1也磷酸化其他重要的靶标，包括胰岛素受体底物1 (IRS-1)、真核起始因子4B、程序性细胞死亡4、真核延伸因子-2激酶、mTOR、糖原合成酶激酶3和其他靶标[98-100]。

eIF4E和S6K1都与细胞转化有关，它们的过表达与癌症预后不良有关[101-106]。

靶向AML中的PI3K/AKT/mTOR通路

最近的证据表明，靶向mTOR通路可能对AML的治疗具有临床/转译价值，因为大多数患者的母细胞具有Akt的组成性激活，随后磷酸化和下游mTOR通路的激活，包括4E-BP1和S6K1[11,14,15]。

表1显示了雷帕霉素及相关雷帕霉素类似物(rapalogs)作为单药或联合进一步化疗治疗AML的临床试验[107-114]。雷帕霉素(Sirolimus)是一种免疫抑制剂，最初是作为抗真菌药物开发的[115]。西罗莫司是天然产物雷帕霉素的美国指定通用名称。西罗莫司是由一种吸湿链霉菌产生的，从拉帕努伊(俗称复活节岛)采集的土壤样本中分离出来。虽然西罗莫司被分离出来作为一种抗真菌药物，具有强大的抗疟活性，但随后的研究揭示了令人印象深刻的抗肿瘤和免疫抑制活性。当在9名难治性/复发性AML患者中作为单药治疗进行测试时，4名患者表现出部分缓解，包括AML母细胞减少至少50%。这4例患者的反应还伴有中性粒细胞计数的恢复，总的来说，雷帕霉素耐受性良好[107]。与西罗莫司相比，rapalogs具有更好的溶解性和稳定性。在作为单一疗法进行测试时，它们仅显示出适度的抗白血病活性。Deforolimus是雷帕霉素的一种非前药衍生物，也被用于AML患者的单药治疗[116]。 When deforolimus was given alone to 23 pre-treated AML patients, four displayed stable disease or hematological response, however none of the patients had a complete or even partial response [110].

表1:已发表的雷帕霉素及其类似物(rapalogs)在AML患者中的临床试验

根据Calimeri和Ferreri[34]和Herschbein和Liesveld[35]改编

mTORC1抑制剂与更传统的化疗形式的联合也进行了研究。依维莫司联合柔红霉素和阿糖胞苷治疗首次复发患者的中位总生存期为19个月，完全缓解率为68%[109]。在复发/难治性AML患者中，西罗莫司联合米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷(MEC)治疗的有效率为22%，但并不明显优于MEC本身[111]。temsirolimus + clofarabine (cloo - tor)治疗在53例老年AML患者中获得21%的缓解率，总中位生存期为4个月，应答者为9个月[112]。

mTOR抑制剂依维莫司(RAD001)的I/II期研究在复发或难治性血液恶性肿瘤患者中进行(27例患者，9例AML患者)[113]。两种剂量水平(5和10毫克口服，每天一次，连续使用)。依维莫司治疗的9例AML患者中没有一例出现客观缓解，而据报道，在AML患者中，西罗莫司的总缓解率为44%(部分缓解率为44%)[107]。目前尚不清楚这是否由于患者特征、治疗持续时间(西罗莫司仅28天)或药物[42]的显著差异。我们观察到10例AML患者使用temsirolimus治疗无反应[117]。在中期分析中，我们观察到26例接受AP23573治疗的AML或MDS患者中只有2例(8%)有血液学改善[118]。在不健康的老年AML人群中(24例未经治疗。老年AML患者)，依维莫司联合低剂量阿糖胞苷(LDAC)，随后进行依维莫司维持治疗是可耐受和有效的，在达到血液学反应的患者中观察到延长生存期[114]。

Xu等[119]证明西罗莫司可增强AML细胞对依托泊苷的敏感性在体外．mTOR抑制增加AML细胞对组蛋白脱乙酰酶抑制剂和糖酵解抑制剂的敏感性[120121]。在临床前研究中，LY294002靶向PI3K, perifosine靶向Akt, PI-103靶向PI3K和mTOR均显示出前景[11,122,123]。PI3K/mTOR双重抑制剂PI-103可通过mdm2(小鼠双分钟癌基因和E3泛素连接酶)抑制抑制p53诱导，但可增强p53-野生型AML中p53介导的线粒体凋亡[124]。雷帕霉素衍生物不仅通过降低S6K1和4E-BP1的磷酸化降低含有mTOR和raptor的mTORC1，还通过抑制AML中mTORC2的形成和信号通路抑制Akt的激活[70]。

VEGF(血管内皮生长因子)是众所周知的白血病相关血管生成的调节因子[125-127]，也是AML中重要的旁分泌和自分泌生长调节因子[125,128-130]。雷帕霉素及其衍生物(RAD001和CCI-779)靶向AML细胞中的mTOR与生长下降、生存下降和VEGF下调相关[131]。

Weisberg等人[132]研究了瑞士巴塞尔诺华制药公司合成的双PI3K/PDK-1抑制剂BAG956与mTOR抑制剂、雷帕霉素及其衍生物RAD001(依维莫司)联合使用的能力。他们发现，BAG956及其与雷帕霉素或RAD001联合使用能够有效抑制突变flt3表达细胞株和AML患者骨髓细胞的生长。BAG956及其与雷帕霉素/RAD001联合使用也显示了酪氨酸激酶抑制剂PKC412的抑制作用增强。BAG956的化学结构如方案1所示，为文献[133]中的化合物6。在AML患者中进一步使用rapalogg、催化抑制剂和PI3K/Akt/mTOR通路双重抑制剂进行临床试验[27,31-35,38]。Rapalogs是变构mTOR抑制剂，结合FKBP12和mTOR，主要抑制mTORC1。对rapalogs获得性耐药机制尚不清楚。然而，另一种方法是通过催化抑制剂靶向mTOR激酶，有效抑制mTORC1和mTORC2，从而抑制Akt S473磷酸化，从而阻止或减弱Akt的反馈回路激活(图4)。

图4:mTOR在癌症和衰老中的作用。(A)常见的肿瘤抑制因子和mTORC1上游的致癌基因导致多种癌症中mTORC1信号通路的增加。(B) rapalogs，催化mTOR抑制剂，mTOR抑制剂和自噬抑制剂的组合对癌症增殖和生存的不同影响。(C) mTORC1信号通路在衰老中的作用。

PI3K和mTOR双重抑制剂克服了雷帕霉素及其衍生物的一些固有缺点。Dactolisib(代号为一步法-BEZ235和BEZ-235)是一种咪唑喹啉衍生物，可作为PI3K抑制剂。它还能抑制mTOR。Deng等人[134]评估了PI3K/mTOR双重抑制剂BEZ235对多药耐药AML细胞株HL-60/VCR(长春新碱)和K562/ADR(阿霉素)的影响。在体外．BEZ235剂量依赖性地抑制了HL-60/VCR和K562/ADR细胞的活性₅₀分别为66.69和71.44 nmol/L。BEZ235 (25-100 nmol/L)剂量依赖性地抑制了两种AML细胞的迁移，并显著提高了两种AML细胞对VCR和ADR的敏感性。经BEZ235处理后，HL-60/VCR细胞中miR-1-3p水平显著升高。通过TargetScan分析和荧光素酶检测，我们发现miR-1-3p靶向BAG4、EDN1和ABCB1(细胞凋亡、迁移和多药耐药的关键调节因子)，并显著降低了它们在两种AML细胞系中的水平。用miR-1-3p- amo转染HL-60/VCR和K562/ADR细胞抑制miR-1-3p可逆转BEZ235的抗增殖作用。PI3K/mTOR双抑制剂BEZ235通过增加miR-1-3p并随后下调BAG4、EDN1和ABCB1有效地化学敏化AML细胞。NVP-BEZ235化合物被发现抑制PI3K和mTORC1信号通路，也抑制mTORC2活性[23]。此外，NVP-BEZ235完全抑制4E-BP1耐雷帕霉素磷酸化，导致AML细胞中蛋白翻译的显著抑制。因此，NVP-BEZ235在不影响正常CD34(+)存活的情况下降低AML细胞的增殖率并诱导重要的凋亡反应。

与雷帕霉素相比，NVP-BEZ235在抑制PI3K和Akt活性方面明显更有效。这在AML细胞系MV4-11、MOLM-14和OCI-AML3以及最近诊断为AML[23]患者的骨髓样本中得到证实。4E-BP1的完全去磷酸化导致帽依赖蛋白翻译的减少，特别是致癌蛋白c-Myc、cyclin D1和Bcl-xL[135]。NVP-BEZ235还能抑制细胞循环。暴露的AML细胞系在G₀/ G₁细胞周期的S期和G/M期细胞减少。

NVPBGT226是一种双PI3K/mTOR抑制剂，其作用与NVP-BEZ235非常相似。用NVPBGT226治疗FLT3和KIT突变的AML。该抑制剂能够抑制PI3K、Akt和mTORC1/2活性。NVPBGT226可诱导细胞凋亡，而G₀/ G₁逮捕与NVP-BEZ235[136]。

Gedatolisib (pk -587)、apitolisib (GDC-0980)、BGT226和dactolisib在25个AML细胞系中表现出类似的反应，这些细胞系部分敏感，部分不敏感，对这些PI3K/mTOR双重抑制剂具有相当的耐药性[137]。利用RNA测序数据，发现尿苷二磷酸葡萄糖G蛋白偶联受体P2RY14(也称为GPR105)的表达在对PI3K/mTOR抑制剂产生耐药性的细胞中上调了9倍。P2RY14在恶性血液病中的研究还不多。然而，这种受体似乎在造血干细胞(hsc)的定位和促进损伤后的再生能力中发挥作用。GPR105鉴定出一种静止的、局限于骨髓的原始造血细胞群。它介导原始细胞对特定造血微环境的反应，并将已知P2Y受体的免疫系统功能扩展到干细胞水平[138]。GPR105还提供了先天性免疫和代谢之间的新联系[139]。

AKT抑制剂可用于AML治疗

三环嘌呤核苷类似物triciribine one - phosphate monohydrate (tnn - pm)通过干扰Akt的PH结构域并阻止其膜定位来抑制Akt的磷酸化[140]。triiciribine在41例晚期恶性血液病患者中进行了评估，其中包括36例AML患者。治疗的毒性是可以接受的，磷酸化Akt (S473)和BAD (S112)的水平显著降低。TCN-PM治疗在晚期恶性血液病患者中具有良好的耐受性，Akt及其底物Bad磷酸化水平的降低与抑制PI3K/Akt/mTOR生存通路和诱导细胞死亡一致。

MK-2206是Akt的一种口服非atp竞争性变构抑制剂，可诱导AML细胞株的凋亡和细胞周期阻滞。然而，在I期研究中，它的疗效有限，18名患者中只有一例患者有反应(完全缓解，血小板计数不完全恢复)，导致试验提前终止[141]。18例患者中有6例最常见的3/4级药物相关毒性是瘙痒性皮疹。然而，尽管在最大耐受剂量下使用MK-2206，反向相蛋白阵列(RPPA)分析显示Ser473 AKT仅出现温和下降(中位数28%;范围，12%-45%)和有限的抑制下游目标。

UCN-01和周糖苷抑制Akt的激活。UCN-01staurosporine(7-羟基staurosporine)的合成衍生物是否对几种疾病具有抗增殖活性在体外而且在活的有机体内癌症模型。I期研究的主要目的是确定晚期急性白血病和骨髓增生异常综合征患者联合使用UCN-01的最大耐受剂量(MTD)[142]。次要目标包括安全性、药代动力学、药效学和疗效。周福苷150 mg每6小时口服第1天，然后100 mg每天1次，连续28天周期。UCN-01在第4天以3种剂量(40 mg/m)静脉注射超过3小时²， 65 mg/m²， 90 mg/m²)．UCN-01和围磷苷可安全使用，但该方案缺乏临床疗效。这种方法可能因为Akt抑制不足而失败在活的有机体内．

PIM激酶(PIM1, 2和3)参与细胞增殖和生存信号传递，是各种恶性肿瘤治疗的新靶点。Meja等[143]通过定量逆转录聚合酶链反应发现，相当比例的原发性急性髓系白血病(AML)样本中PIM1和PIM2表达。因此，我们研究了一种新型atp竞争性泛pim抑制剂AZD1897对AML细胞生长和存活的影响。PIM抑制在AML细胞系和原发AML细胞中显示出有限的单药活性，包括那些有或没有flt3 -内部串联复制(ITD)突变的细胞。然而，当AZD1897与Akt抑制剂AZD5363(一种处于早期临床试验阶段的化合物)联合使用时，可以看到显著的协同作用。与大量肿瘤细胞相比，来自假定白血病干细胞亚群(包括CD34+38-和CD34+38+部分)的AML细胞同样受到PIM/Akt双重抑制的影响。对下游信号通路的分析表明，联合抑制PIM/Akt可下调mTOR输出(4EBP1和S6的磷酸化)，并显著降低抗凋亡蛋白MCL1的水平。PIM和Akt联合抑制有望治疗AML。

磷酸肌醇3-激酶的抑制剂

Duvelisib (Copiktra®)是磷酸肌醇3激酶(PI3Kδ和PI3Kγ)的双重抑制剂。2018年，duvelisib首次被FDA批准用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的成人患者，此前至少接受过两次治疗[144]。Duvelisib也被批准用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)，此前至少有两次全身治疗。

PI3Kδ亚型总是在AML细胞中表达，而PI3Kγ表达的频率是高度可变的。这些单独的催化酶在AML中的功能尚未完全阐明，因此，Pillinger等人[145]利用PI3K p110δ和p110γ靶向抑制剂IPI-145 (duvelisib)和特异性p110δ和p110γ shRNA，分析了这两个p110亚基在人类AML blast存活中的作用。结果表明，IPI-145抑制PI3Kδ和PI3Kγ可通过抑制AKT和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性来抑制原代AML细胞的增殖活性。IPI-145预处理AML细胞可抑制AML细胞向骨髓基质细胞(BMSCs)的粘附和迁移。使用靶向于单个亚型的shRNA，他们证明p110δ-knockdown对AML细胞有更显著的抗增殖作用，而靶向p110γ-knockdown则显著抑制AML细胞的迁移。结果表明，靶向pi3k - δ和pi3k - γ抑制AML- bmsc相互作用为AML中IPI-145的临床前评估提供了生物学基础。

一项专注于识别结构多样化的PI3Kd候选药物的药物化学研究发现了临床候选药物INCB050465 (20, parsaclisib)。20的独特结构包含吡唑嘧啶结合键，以取代存在于其他PI3Kd抑制剂(如idelalisib(1)、duvelisib(2)和INCB040093 (dezapelisib)(3)中的嘌呤基元。Parsaclisib(20)是一种强效和高选择性的PI3Kd抑制剂(图5)，具有药物样ADME(吸收、分布、代谢和排泄)特性，通过对大鼠、狗的药代动力学研究表明，在体内表现良好。在小鼠Pfeiffer EZH2 A682G突变异种移植模型中进行药效学和疗效研究[146]。

图5:磷酸肌醇3-激酶δ (PI3Kδ)抑制剂dezapelisib (INCB040093)(3)和parsaclisib (INCB050465)[20]的化学结构。

在研究的14例AML病例中均检测到PI3Kd，而其他I类PI3Ks的表达水平变化更大，通常无法检测到[147]。p110δ选择性化合物IC87114抑制PI3K靶标Akt/PKB的构成性磷酸化，并将细胞数量平均减少到66%(范围14 - 88%)。在8个病例中，IC87114和VP16(一种拓扑异构酶II抑制剂)的组合在减少活细胞数量方面具有协同作用，并与NF-κB活性的降低有关。IC87114对正常造血祖细胞的增殖和存活没有直接的不良影响，也没有增强VP16的活性[147]。总的来说，这些结果确定p110δ亚型是AML的潜在治疗靶点，并支持临床方法使用亚型选择性而不是广谱PI3K抑制剂。

在AML中协调PI3K通路和BCL-2家族抑制

一些研究小组已经表明，mTOR的高水平表达能够通过调节包括Bcl-2家族成员在内的多种分子来控制细胞凋亡，从而促进肿瘤细胞的存活[148]。

靶向BCL-2凋亡蛋白的抑制剂在治疗AML方面具有巨大潜力。然而，只有20%的患者观察到完全缓解，这表明仅针对BCL-2不足以产生持久缓解。Rahmani等[149]评估了在AML细胞中，PI3K/mTOR抑制剂GDC-0980或保留p110β的PI3K抑制剂taselisib与选择性BCL-2拮抗剂venetoclax联合给药的疗效。四环素诱导的BCL-2下调显著致敏MV4-11和MOLM-13 AML细胞对PI3K的抑制。Venetoclax/GDC-0980共给药诱导了各种AML细胞系中快速而明显的BAX线粒体易位、细胞色素c释放和凋亡，与AKT/mTOR失活和MCL-1下调有关。异位表达MCL-1能显著保护细胞免受该方案的影响。联合治疗对来自17例患者的原发性AML细胞也有效，包括那些携带各种遗传异常的患者。Venetoclax/GDC-0980明显诱导原始CD34细胞凋亡⁺/ 38⁻/ 123⁺AML细胞群，但正常造血祖细胞CD34中没有⁺细胞。该方案对显示固有或获得性venetoclax耐药或肿瘤微环境相关耐药的AML细胞也有活性。任何一种联合治疗均可显著降低系统性AML异种移植小鼠模型中的AML生长并延长生存期，并降低两种患者来源的AML异种移植模型中的AML生长。Venetoclax/GDC-0980活性在BAK中部分减弱^−−/BAX未诱导细胞凋亡^−−/和伯灵顿^−−/贝克^−−/单元，而BIM^−−/细胞完全敏感。单用venetoclax也有相似的结果在体外而且在活的有机体内全身异种移植模型。总的来说，这些研究表明venetoclax/GDC-0980主要通过BAX和BAK(在较小程度上)表现出强大的抗aml活性[149]。这些发现表明BCL-2和PI3K双重抑制在AML中值得进一步评估。

同时抑制mTORC1/2和Bcl-2/Bcl-xL对人急性髓系白血病细胞的影响进行了研究[150]。四环素诱导的Bcl-2/Bcl-xL双重敲除显著致敏急性髓系白血病细胞对双重TORC1/2抑制剂INK128在体外还有在活的有机体内．此外，INK128与Bcl-2/xL拮抗剂ABT-737联合使用，在多种急性髓系白血病细胞系中急剧诱导细胞死亡，包括tki耐药FLT3-ITD突变体和携带各种遗传畸变的原发性急性髓系白血病细胞，例如:Flt3, idh2, npm1,喀斯特，同时对正常造血CD34的毒性最小⁺细胞。联合治疗对CD34尤其有效⁺/ CD38⁻/ CD123⁺原始白血病祖细胞。INK128/ABT-737方案在保护性基质微环境存在时也有效。值得注意的是，INK128在下调Mcl-1、降低AKT和4EBP1磷酸化以及增强ABT-737活性方面比TORC1抑制剂雷帕霉素更有效。Mcl-1异位表达显著降低了INK128/ABT-737的致死性，表明Mcl-1下调INK128/ABT-737的作用具有重要的功能作用。免疫沉淀分析显示，联合治疗显著降低了Bax、Bak和Bim与所有主要抗凋亡Bcl-2成员(Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1)的结合，而Bax/Bak的抑制降低了细胞死亡。最后，INK128/ABT-737联合给药显著降低了急性髓系白血病异种移植模型的白血病生长，并显著延长了生存期。对皮下aml源性肿瘤的分析显示，4EBP1磷酸化和Mcl-1蛋白水平显著降低，与获得的结果一致在体外．这些发现表明，联合使用mTORC1/mTORC2双抑制剂和bh3模拟药显示出强大的抗白血病活性在体外而且在体内[150]。Bcl-2和Bcl-xL的双重抑制通过GSK3和bimi依赖机制显著增强了PI3K抑制诱导的人髓系白血病细胞凋亡m[151]。

PI3K/mTOR双抑制剂和MEK对细胞凋亡的协同抑制作用

MAPK信号通路涉及一系列蛋白激酶，这些蛋白激酶在多种细胞活动的调节中起着关键作用，包括细胞增殖、存活、分化、运动性和血管生成。MAPK通路转导来自各种细胞外刺激(生长因子、激素、细胞因子和环境应激)的信号，通过一系列磷酸化事件和蛋白质-蛋白质相互作用导致不同的细胞内反应[152]。四个不同的MAPK级联已经确定，并根据它们的MAPK模块命名。这些是细胞外信号调节激酶(ERK1/2)， c-Jun n端激酶(JNK)， p38和ERK5。这些级联中的每一个都由三个顺序作用的激酶组成，一个接一个地激活(MAPKKK/MAP3K, MAPKK/MAP2K和MAPK)。这些信号级联在人类癌细胞[26]中经常失调。许多针对这些级联的不同成分的小分子抑制剂被开发出来。丝裂原活化蛋白激酶或MAP2K或MAPKK通常被称为MEK蛋白。

在MLL-重排的thp -1细胞和患者来源的异种移植(PDX)细胞，双PI3K/mTOR抑制剂BEZ235与MEK抑制剂AZD-6224的联合治疗显示出对细胞凋亡[28]的高度协同作用。当用BEZ235处理THP-1细胞24小时后，发现ERK磷酸化增加。用MEK抑制剂AZD-6224处理THP-1细胞显示Akt磷酸化增加。这在PDX细胞、MOLM-13和HL60细胞中得到了进一步的证实，并且不是特异性的MLL重新安排或拉突变细胞。

结论

使用mTOR抑制剂观察到的毒性包括高血糖、高血脂、厌食、肝酶升高、口腔溃疡、腹泻、低磷血症、疲劳和低镁血症。mTOR抑制剂安全且耐受性良好。PI3K及其下游效应因子Akt有助于mTOR的磷酸化和激活，在许多血液系统恶性肿瘤中异常激活。因此，PI3k/Akt/mTOR信号通路是治疗包括AML在内的血液病恶性肿瘤的一个很有前景的靶点，特别是mTOR抑制剂与传统细胞毒性药物联合使用。

即使在大多数AML患者中可以看到富集的白血病细胞中PI3K/Akt/mTOR信号通路的组成性激活，对途径抑制剂的抗增殖作用的耐药性也相对常见。来自耐药患者的白血病细胞在代谢组学方面存在差异，包括参与氨基酸和花生四烯酸代谢的代谢产物。花生四烯酸代谢对造血细胞的存活和增殖至关重要。几种花生四烯酸代谢产物(前列腺素和二十碳四烯酸衍生物)可以通过PI3K/Akt/mTOR通路[38]影响激活和信号传递。胰岛素是细胞增殖、存活和代谢的调节剂。PI3K/Akt/mTOR通路是参与这些细胞功能调控的几种通路之一，并受胰岛素和胰岛素受体调控[40,75,78,82-85]。AML患者的异质性不仅体现在他们对PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂的反应性上，还体现在他们对胰岛素的反应性上。胰岛素存在于骨髓微环境中。AML患者可根据胰岛素对PI3K/Akt/mTOR通路介质磷酸化的影响进行细分，这些亚群在整体基因表达以及蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学特征上存在差异。胰岛素对PI3K/Akt/mTOR通路激活最高的亚群也显示出代谢抑制剂抗白血病作用减弱。原代AML细胞与骨髓微环境中支持白血病的邻近细胞之间的通信也会有所不同。因此，PI3K/Akt/mTOR通路抑制AML细胞与骨髓微环境中支持白血病的邻近细胞通信的直接影响将难以预测，甚至可能增加患者对治疗[31]最终效果的异质性。

由于反馈机制和耐药性的发展，抑制PI3K/Akt/mTOR通路作为单一方法是不太可能有效的。许多其他机制通常同时活跃，以支持AML祖细胞和干细胞的增殖和生存优势。这些包括表观遗传调节、细胞周期激活、信号转导通路激活、抗凋亡中介因子表达、氧化磷酸化异常、自噬和蛋白酶体/类泛素化通路等。因此，AML中PI3K/Akt/mTOR通路抑制的成功很可能需要联合其他途径的抑制剂或标准的细胞毒化疗程序[28,35,149-151,153]。

确认

这项工作得到了捷克共和国卫生部第00023736号研究机构(血液学和输血研究所)概念发展项目的支持。

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