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摘要

在活性DNA去甲基化过程中，TET酶负责催化5-甲基胞嘧啶(5mC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)。这些酶在发育过程中在几种组织中差异表达，并可以调节几种保守的信号通路，如无翼(WNT)、Notch、Sonic Hedgehog (SHH)和转化生长因子β (TGF-β)。低表达春节基因和随之而来的5hmC水平降低已在不同来源的肿瘤中普遍报道，并且在大多数情况下与预后不良有关。在此基础上，我们旨在收集TET酶在肿瘤发育过程中对上述信号通路的典型作用，以及在不同癌细胞中所表现出的改变。TETs的存在是正常胚胎发育的基础，在动物模型中，TETs的缺失已被证明会延迟细胞分化并导致参与信号通路的基因表达失调。因此，缺乏TETs会导致中枢神经系统缺陷和视网膜畸形。在癌症中，TETs的低表达可直接或间接诱导WNT、TGF-β和NOTCH通路的激活。Tet活性的降低抑制肿瘤发生过程，如细胞增殖和上皮-间质转化(EMT)。TET药理学或分子操作的前景可能具有全球性的影响，应该考虑到未来的治疗干预。

关键字

TET酶，5-羟甲基胞嘧啶，信号通路，胚胎发育，癌症

缩写

TET: 10 - 11易位(人)，TET: 10 - 11易位(小鼠)，5mC: 5-甲基胞嘧啶，5hmC: 5-羟甲基胞嘧啶，WNT:无翼，SHH: Sonic Hedgehog, TGF-β:转化生长因子β， EMT:上皮-间质转化，DSHB:双链β-螺旋结构域，IDAX: dvl结合蛋白，TDG:胸腺嘧啶DNA糖基化酶，BER:碱基切除修复，H3K4me3:组蛋白3中赖氨酸4的三甲基化，CNS:中枢神经系统，DC:破坏复合体，APC:凋亡型大肠脊髓灰质炎，GSK3β:糖原合成酶激酶3β， CK1α/γ:酪蛋白激酶α/γ， CK1α/γ:酪蛋白激酶α/γ， FZD:卷曲，LRP5/6:脂蛋白受体相关蛋白5/6,TCF/LEF: t细胞因子/淋巴细胞增强因子，CRC:结直肠癌，CRISPR:聚集规则间隔短回环重复序列)，C-myc:癌症-髓细胞瘤病，Sfrp:分泌卷曲相关蛋白，DKK: dickkopf相关蛋白，HH:刺猬，IHH:印度刺猬，DHH:Desert Hedgehog, PTCH1: Patched-1, SMO: smoened, GLI:胶质瘤相关癌基因，SUFU:融合抑制因子，BCL2: b细胞淋巴瘤2,ANG1/2:血管生成素，SNAIL:锌指蛋白SNAI1, Sox2: SRY-box 2, ChIP:染色质免疫沉淀，hip:刺猬相互作用蛋白，Pax1/9:配对盒1,Ccnd2: Cyclin D2, BMPs:骨形态发生蛋白，GDF:生长与分化因子，SMAD: SMAD家族成员，FOXH1:叉头盒蛋白H1, MPKs:丝裂原活化蛋白激酶，CDKs:细胞周期蛋白依赖激酶，Smurf: SMAD泛素化调节因子，DNMT: DNA甲基转移酶，PEN2:早老素增强因子2,APH1:同源物B， γ -分泌酶亚基，NICD: Notch胞内结构域，RBP-J:重组信号序列结合蛋白J, Hes-1: Hes家族BHLH转录因子1,Jag (1,2): Jagged

DLL (1/3): Delta- Like, HES5: Hes家族BHLH转录因子5,DNER: Delta/Notch样EGF重复序列，GFAP:胶质纤维酸性蛋白，AXL1: AXL受体酪氨酸激酶

羟甲基化是一种表观遗传机制，在哺乳动物发育过程中起着至关重要的作用。5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)影响染色质结构和基因组功能[1]。高水平的5hmC存在于调控区域和表达基因中，并与转录机制的募集有关。5mC到5hmC的转化是由TET(十十一易位)酶:TET1, TET2和TET3催化的，这些酶构成了2-氧酰戊二酸依赖的双加氧酶和铁(II)家族。这些蛋白质在其c端显示一个催化区域，具有甲基胞嘧啶双加氧酶活性，由保守的半胱氨酸(Cys-rich)富域;和一个双链β-螺旋结构域(DSHB)，与2-氧葡萄糖酸盐和铁(II)相互作用。在n端区域，TET1和TET3显示一个CXXC结构域，与未修饰的胞嘧啶结合[1]。相反，作为进化过程中染色体反转的结果，该结构域不存在于TET2中;CXXC被分离，并给了起源IDAX基因作为其负调控因子(图1)[2]。

图1所示。TETs的c端具有甲基胞嘧啶双加氧酶活性的催化区，由富含半胱氨酸的保守结构域(Cys-rich)组成;和一个与2OG和Fe (II)相互作用的双链β-螺旋结构域(DSHB)。在n端区域，TET1和TET3显示一个CXXC结构域，与未修饰的胞嘧啶结合;相反，作为进化过程中染色体反转的结果，该结构域不存在于TET2中;CXXC被分离并产生了IDAX基因，IDAX基因是其负调控因子。

在活性DNA去甲基化过程中，TET酶将甲基氧化为5hmC、5-甲酰基胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶(图2)。这些碱基随后被胸腺嘧啶DNA糖基酶(TDG)识别和切除，并通过碱基切除修复(BER)被未修饰的胞嘧啶取代[3-5]。除了它们的催化活性外，TET2和TET3还与染色质重塑和H3K4me3标记(组蛋白3中赖氨酸4的三甲基化)有关，H3K4me3标记是一种指示转录允许染色质状态的组蛋白标记[6]。

图2。DNA去甲基化过程中的TET酶。TET1/2/3将甲基氧化成5hmC、5-甲酰基胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶。这些碱基被胸腺嘧啶DNA糖基酶(TDG)识别和切除，并通过碱基切除修复途径(BER)被未修饰的胞嘧啶取代。

在胚胎发育的初始阶段，TET酶在几种组织中有差异表达，并且自原肠胚形成开始，每种细胞类型都有特定的表达谱[7-11]。动物模型胚胎干细胞中TET酶(TET1和TET2)的表达水平表明，这些酶在胚胎水平的组织控制和维持中发挥重要作用[12,13]。在中枢神经系统(CNS)发育过程中，这些酶参与了几个重要的生物学过程，影响少突胶质细胞的成熟和分化以及细胞的髓鞘形成[14]。

TET1在早期囊胚细胞中高表达，在调节神经祖细胞增殖中起着至关重要的作用[15]。因此，其功能的改变可促进海马表型异常，并通过转录抑制减少神经发生[15]。在神经组织发育过程中，TET2负责维持造血干细胞和建立DNA低甲基化。同样，TET3对于新皮质发育过程中神经元祖细胞的维持至关重要[12,16-18]。

此外，TET1和TET2在出生后发育过程中发挥重要作用。TET1形成与靶基因启动子结合的抑制复合物，在组织发育的转录激活中起重要作用;[13]而TET2的缺失可能损害造血干细胞的维持，促进急性髓单细胞白血病的发展[12,19]。因此，TET酶的活性在组织发育中细胞分化的几个阶段都很重要，任何失调都可能导致并发症和特定细胞功能的丧失[20-22]。

在癌症中，表达减少春节在不同来源的肿瘤中，经常报道基因和随之而来的5hmC水平降低，并与预后不良有关[23-31]。低5hmC和5mC水平与与癌症进展相关的肿瘤抑制基因特定启动子区域甲基化积累有关[25,32,33]。此外，5hmC水平降低与基因组不稳定性增加有关[34]。

最近的一项研究表明，缺乏tet的细胞类型的DNA甲基化模式与癌细胞的特征之间存在相似性，这表明常染色质的局部高甲基化和异染色质的DNA低甲基化可能与致癌转化有关[35]。

在胚胎发育和癌细胞系中对TET表达的操纵已经证明了这些基因在控制保守信号通路中的相关性，如无翼(WNT)、Notch、Sonic Hedgehog (SHH)和转化生长因子β (TGF-β)，其失调通常与肿瘤进展有关。在这篇综述中，我们建议分析TET酶在这些信号通路的发育过程中的作用，以及在癌细胞中显示的改变。

胚胎发育和癌症中的TETS和信号通路

TETs和WNT通路

WNT典型信号导致β-catenin在细胞质中积累，并最终易位到细胞核中，作为转录因子的转录辅激活因子。失活时，β-Catenin的稳定性由破坏复合物(DC)调节[36,37]。由AXIN、肿瘤抑制因子Adenomatous Polyposis Coli (APC)和两种活化激酶GSK3β(糖原合成酶激酶3β)和CK1α/γ(酪蛋白激酶1α/γ)组成。该复合物通过CK1α/γ和GSK3β导致β-Catenin磷酸化，并导致蛋白酶体降解。WNT配体与Frizzled受体合作体(FZD)和脂蛋白受体相关蛋白5/6 (LRP5/6)结合[38]，导致它们二聚化，并被GSK3β磷酸化LRP5/6的细胞内尾部丝氨酸9。因此，DC被废除，β-Catenin在细胞质和细胞核中积累，并与TCF/LEF (t细胞因子/淋巴细胞增强因子)结合，激活WNT靶基因的转录。AXIN2和富含亮氨酸的重复序列含有G蛋白偶联受体5 (LGR5就)是WNT信号的关键效应因子[39,40]。

在组织发育过程中，这一途径被组成性地激活，直到达到精确的阶段和分化[41]。然而，DC上的失活事件或属于WNT核心组分的基因磷酸化编码位点的突变会导致多种病理，包括癌症[41]。近年来，WNT通路组分在不同的人类癌症中经常被描述为过表达或过低表达，在肿瘤起始、肿瘤生长、细胞衰老、细胞死亡和转移中发挥关键作用[42]。例如，在髓母细胞瘤中，WNT典型通路经常被激活，患者被分类为WNT分子亚群;且预后良好[43]。同样，在乳腺癌和结肠癌中，高水平的核β-Catenin通常被认为是WNT信号活性增加的预测因子，并与不良预后相关[44,45]。

另外，APC缺失是结直肠癌(CRC)的驱动因素，与预后不良相关。值得注意的是，如APC基因敲除所示，肿瘤表型逆转为正常在活的有机体内CRC模型[46,47]。在其他肿瘤中，如黑色素瘤，WNT通路似乎可以延缓衰老[48]，破坏β-Catenin磷酸化和降解的突变在肝细胞癌和卵巢癌中很常见AXIN1常见于结直肠肿瘤，多数作为预后指标[49,50]。

的调查Tet1小鼠的缺失也表明该基因是维持上皮细胞形态和调节WNT通路所必需的。Tet1基因缺失导致启动子区域5hmC水平升高，5hmC水平降低Axin2，原癌基因和Sox-9小鼠肠道干细胞的基因分析[51]。Tet3也在WNT通路的调控中发挥关键作用，控制小鼠胚胎干细胞中胚层和神经外胚层命运之间的平衡，影响神经结构的产生[52]。在小鼠胚胎中，Tet3使启动子区域去甲基化并激活分泌卷曲相关蛋白4 (frp4)基因，它负责抑制WNT通路[52]。此外，转录组技术和药理学操作相结合，证明Tet2和Tet3调节斑马鱼的Notch和WNT通路[53]，它们在视网膜神经发生过程中的失活导致没有明确的分化和上调的“区”Wnt9b[53]。

另外，在人类癌症中，TET1酶的作用被证明是在WNT通路上游，并被调节总价值（Dickkopf),SFRP基因通过去甲基化表达，这两种途径的抑制基因。在结肠癌中，TET1基因敲除增加了肿瘤的增殖，而基因敲除的诱导抑制了异种移植物肿瘤的增殖和生长[54]。TET1维持通路抑制物的低甲基化;它的上调诱导激活DKK3和DKK4的下调Myc和CyclinD2[54]。此外，染色质免疫沉淀试验表明TET1结合的启动子总价值基因，以及5hmC水平升高和伴随的5mC降低[54]。在上皮性卵巢癌中，表达TET1与疾病的临床进展呈负相关;而其上调抑制了SKOV3和OVCAR3细胞系的集落形成、细胞迁移和侵袭，抑制了SKOV3的EMT。此外，TET1通过sFRP2和DKK1的去甲基化和上调，抑制WNT/β-Catenin通路(或典型WNT通路)(图3A)[55]。

图3。TET酶靶向信号通路。一个。TET酶去甲基化DKK和SFPR基因，抑制胚胎发育和癌症中的WNT通路。B。Tet1/3基因敲除与下降有关Ptch1, hip, Gli1/2和Pax1/9作为SHH通路成员的基因，以及减少下游基因如Ccnd2。C。TET3使miR-3d前体去甲基化，从而抑制TGF-β通路，减少上皮-间质转化。而TGF-β通路刺激TET2和3启动子中DNMT3A和B的活性，使这些基因的表达降低。D。Tet2和Tet3酶对NOTCH信号成分的调控。

黑色素瘤的肿瘤进展也与5hmC水平的变化有关，《京都基因与基因组百科全书》对通路的富集证明了5mC在WNT通路相关基因中的积累[25]。在髓母细胞瘤中，显示WNT通路激活的亚组显示TET1指出其下调与该通路的激活之间可能存在关联[56]。

tet和SHH通路

典型的Hedgehog (HH)途径主要由糖蛋白Sonic Hedgehog (SHH)、Indian Hedgehog (IHH)和Desert Hedgehog (DHH)组成[57]。当SHH分泌时，它结合12-跨膜蛋白Patched-1 (PTCH1)，这是一种SMO抑制剂。SHH结合促进patch -1活性的消除，释放SMO。这一事件导致胶质瘤相关转录因子(GLI1、GLI2和GLI3)的核定位，这些转录因子被认为是该途径的关键效应物[58]。

SHH通路的另一个重要组成部分是融合抑制因子(SUFU)，也是GLI的抑制因子。SUFU是SHH通路的负调控因子，直接与GLI结合，导致其在细胞质中阻滞、加工或降解[59]。这一机制阻止SHH通路靶基因的激活[60]。GLI活性可参与多种基因的激活，包括CCND1（细胞周期蛋白-D1，细胞周期);MYC(扩散),BCL2(凋亡),ANG1/ 2(血管生成),蜗牛(EMT),NANOG和SOX2(干细胞自我更新);在正反馈循环中刺激转录gli和PTCH1(61 - 65)。

在癌症中，SHH通路由于基因突变而异常激活PTCH1，SUFU或SMO．该通路的持续激活稳定了GLI1和GLI2促进细胞增殖和侵袭，抑制细胞凋亡[58]。

特别是在髓母细胞瘤中，SHH通路在sh -髓母细胞瘤(SHH- mb)分子亚群中起着重要作用[58]。横纹肌肉瘤是儿童中最常见的软组织肉瘤，分为胚性和肺泡性两大组织学亚组，据报道显示HH/SMO通路激活[65]。胚胎肿瘤的特点是SMO定位于原发纤毛和/或GLIs高表达。这些特征几乎只存在于SHH信号通路激活的肿瘤中[43,65]。临床试验正在进行，以测试SMO抑制剂，如Vismodegib或Sonidegib。然而，尽管最初的结果良好，一些患者仍然出现耐药性或复发[43]。

SHH也受TET酶控制。Xu等人[66]通过对Tet3和使用的功能缺失研究，证明了Tet3 5mC羟化酶及其CXXC结构域在早期眼睛和神经发育重要基因的上游转录调控中的作用非洲爪蟾蜍sp．作为实验模型。Tet3的缺失会影响一系列关键的发育基因，包括两个主要的SHH信号成分:嘘和ptc-1在14期的胚胎中显示低表达Tet3[66]。此外，染色质免疫沉淀(ChIP)实验显示Tet3酶在启动子区结合嘘和ptc-1[66](图3B)。与此同时，5hmC状态在其目标的调节显示，在CCGG位点的5hmC显著减少ptc-2基因启动子，在Tet3耗尽后[66]。值得注意的是，TET3的CXXC结构域与DNA相互作用并与限制性基因组区域结合，包括PTCH1和嘘HEK293T细胞中的基因[66]。

tet对SHH的控制也可以间接发生。Tet1/Tet3基因敲除小鼠(Tet1/3DKO胚胎)，诱导胆固醇合成缺陷;因为SHH信号在发育过程中需要对胆固醇进行共价修饰。SHH成分的表达显著降低，如Ptch1，刺猬相互作用蛋白(hip);转录因子(Gli1/2, Pax1/9)和其他途径靶点，比如周期蛋白D2 (Ccnd2)在该模型中也观察到(图3B)。SHH功能失调可导致发育异常[67]。后期阶段Tet1/3DKO表现为前脑发育不良和面部结构异常，其表型表现为SHH功能障碍[66]。因此，TETs酶的功能是发育过程中SHH通路激活的基础。在癌症中，被归类为SHH亚群的髓母细胞瘤细胞系显示出高水平的TET1表达式[68]。然而，TET和SHH在其他肿瘤类型中没有功能描述或它们之间的任何相关性。

tet和TGF-β

转化生长因子-β (TGF-β)家族由TGF-β三种亚型(TGFB1、TGFB2和TGFB3)、NODAL、骨形态发生蛋白(BMPs)和生长与分化因子(GDFs)组成[69]。这些蛋白质在信号、调控和结构方面具有共同的特征，然而，规范和非规范途径的具体功能和复杂性仍有待阐明[69-72]。

该途径的激活需要配体与五种膜状II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体中的一种结合，并对七种I型丝氨酸/苏氨酸激酶受体中的一种进行募集和转磷酸化[69]。在被磷酸化激活后，I型受体激酶结构域触发典型通路的信号，该信号包括SMAD依赖轴的磷酸化，包括受体调节的SMAD蛋白(R-SMAD)[69]。在典型信号传导过程中，SMAD2和SMAD3与NODAL、activin和TGFB一致相关。另外，一些作者还描述TGFB可能诱导SMAD1和SMAD5的磷酸化，作为bmp和GDFs触发的替代信号[70,72]。在下游信号传导过程中，SMAD2和SMAD3在磷酸化后形成复合物并转运到细胞核中。在细胞核中，它们聚集并结合辅因子，如p300-CBP和FOXH1，触发多个靶基因的转录[73]。

TGF-β通路的其他潜在调节因子包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)、糖原合成酶激酶3β (GSK3β)、细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)和Smurf (SMAD泛素化调节因子)。总之，它们可以以不同的方式调节smad的活性，包括磷酸化和泛素化[69]。

TGFB家族成员参与成人早期胚胎发育和组织稳态。尽管如此，它们在细胞生长、分化、凋亡、细胞外基质产生、EMT和免疫反应中的作用仅被部分阐明[69]。然而，当异常激活或失活时，根据细胞环境，它们可能促进不同的病理[74]。

在癌变和肿瘤起始方面，TGF-β通路表现出两重性:在早期，它可能作为肿瘤抑制因子，但在后期，它可能刺激促癌变微环境，在大多数情况下促进转移[74]。一些研究已经证明了这一点Tgfbr1 tgfbr2 smad2和SMAD4通常通过突变、等位基因杂合性丧失或甲基化失活[70]。在SHH髓母细胞瘤中，高SMAD2患者样本中SNAIL/TGF-β轴的表达和IHC染色与预后良好相关，而在第3组髓母细胞瘤中，SNAIL/TGF-β轴与转移相关并促进EMT[75]。在其他肿瘤(如黑色素瘤、肾细胞癌、间皮瘤、胶质瘤和胰腺导管腺癌)中，有几个正在进行的临床试验利用TGF-β抑制剂靶向TGFB1或TGFB2或两者[74]。Fresolimumab是一种TGF-β抑制剂，用于治疗TGFB1、B2和B3，而PF-03446962(辉瑞®)是一种ALK抑制剂，应用最为广泛。然而，尽管最初的结果良好，但作者建议将TGF-β抑制剂与目前的标准化疗或表观遗传调节剂联合使用，以提高多模式治疗的效率[74]。

在卵巢癌中，TGFB1诱导了miR-30家族下调的EMT, miR-30d的恢复抑制了这种表型。此外，在该模型中，TET3在TGF-β通路中的作用是通过miR-30d前体的去甲基化发生的[76]。此外，当TGF-β1 (10ng/mL)作用于卵巢癌细胞系SKOV3和3OA时，它们表现出TET1和TET3的下调，但TET2未发生改变。TET3降低最为显著，上调后抑制TGF-β通路，导致EMT被阻断，同时EMT标志物E-cadherin、Vimentin、N-cadherin和Snail减少。因此，表达TET3的细胞具有较低的侵袭和迁移能力[76]。此外，有研究表明TGF-β通路可以调节TET2和TET3通过刺激DNMT (DNA甲基转移酶)3A和3B在启动子区域的表达和募集，诱导这些基因的高甲基化和随后的沉默(图3C)[77]。

TETs和notch通路

Notch信号通路对胚胎发育至关重要。这一通路通过相邻细胞之间的相互作用被激活，从而促进胚胎的形成、生长和发育[78]。尽管Notch最初被归类为神经源性基因，但果蝇胚胎的特征表明，该通路具有高度多效性[79]。Notch信号被描述为在体体形成(somitogenesis)、心脏形成(cardiogenesis)、肌肉组织形成(myogenesis)、造血、血管发生和血管生成等过程中被激活[78,80,81]。

在哺乳动物中，有4个Notch受体Notch 1-4和5个跨膜配体Jagged1 (JAG1)、Jagged2 (JAG2)、Delta-like1 (DLL1)、Delta-like3 (DLL3)和Delta-like4 (DLL4)，它们相互作用激活该通路。在分子水平上，Notch受体与其配体之间的结合促进了受体的两个蛋白水解裂解事件。第一次裂解由adam家族金属蛋白酶催化，第二次裂解由β -分泌酶介导，β -分泌酶是一种含有PRESENILIN、NICASTRIN、PEN2和APH1的酶复合物。这些切割释放Notch细胞内结构域(NICD)，其易位到细胞核中并作为转录辅激活因子。NICD不能直接与DNA结合，而是与DNA结合蛋白RBP-J (recombination signal binding protein for immunoglobulin kappa J)/CBF1异源二聚体形成CSL复合物(CBF1、Su(H)和LAG-1)，从而激活Notch-target基因的转录[82]。

Notch通路是首次在白血病中被发现，但它也与其他肿瘤有关。在乳腺癌中，约50%的原发性人乳腺癌中存在Notch通路负调节因子NUMB的低表达和NOTCH1表达的升高[83]。同样，在髓母细胞瘤中，高表达NOTCH2在15%的病例中显示HES1Notch信号的靶标与生存率降低有关[84]。

TETs酶和5hmC也在控制Notch信号通路相关分子的表达中发挥相关作用。一些研究已经证明了Notch信号基因与生物过程中表观遗传修饰之间的关系。Notch通路在成骨细胞的命运和功能中起着至关重要的作用，内皮Notch活性与血管生成和成骨的刺激有关[85]。有报道称，在地塞米松处理的MLO-Y4骨细胞样细胞中，TET3和5hmC表达上调，KEGG对通路富集分析显示，Notch信号通路在这些细胞中表现出5hmC水平的动态变化，且在其他信号通路中5hmC下调最为显著[86]。在类固醇相关的骨坏死组织中也发现了NOTCH4表达的变化，这表明Notch信号也可能部分介导5hmC变化的功能影响[86]。

来源于人胚胎干细胞的胚胎中脑型神经前体细胞在分化过程中出现了NOTCH1基因体5hmC增加，启动子和基因体5hmC减少。除此之外，NOTCH1信号通路的目标基因DLL1，HES5，dn和GFAP也增加了5hmC[87]。此外，与以下Notch受体或配体基因的基因内或基因间区域的非肌肉样本相比，在肌母细胞、肌管和骨骼肌中使用亚硫酸盐测序观察到显著的低甲基化:NOTCH1，NOTCH2，JAG2,DLL1[88]。与此同时，对这些基因内部或附近的酶分析显示，骨骼肌、心脏和小脑中5hmC的富集异常高(高达81%)[88]。此外，Li, C等[89]的研究表明，造血内皮中的Notch信号是由Tet2/3调控的[89]，而[53]的研究表明，斑马鱼神经发生过程中出现了Tet2和Tet3对Notch信号的控制。在没有…的情况下建立,有一种对Notch1a, DeltaA, Axl1基因(图3D);在Tet2和Tet3突变体中，视网膜不能正常分化[53]。

结论

在这篇综述中，我们讨论了TETs酶的作用及其与胚胎发育和癌症信号通路的关联。TETs的表达是正常胚胎发育的基础，在动物模型中，TETs的缺失已被证明会延迟细胞分化并导致参与信号通路的基因表达失调。因此，缺乏TETs会导致中枢神经系统缺陷和视网膜畸形。在癌症中，TETs的低表达可直接或间接诱导WNT、TGF-β和NOTCH通路的激活。Tet活性的降低抑制肿瘤发生过程，如细胞增殖和上皮-间质转化(EMT)。TET药理学或分子操作的前景可能具有全球性的影响，应该考虑到未来的治疗干预。

声明

数据和材料的可用性:数据共享不适用于本文，因为在当前研究期间没有生成或分析数据集。

利益冲突:作者宣称他们没有竞争利益。

资助:这项工作得到了圣保罗州健康基金 (FAPESP，进程号2018/05401-7和2014/20341-0)的资助。

作者的贡献:KBS负责编写、整理稿件、制作人物。GAVG, PFC和RB撰写了手稿。MSB和LGT编辑并定稿。所有作者都阅读并批准了最终稿件。作者声明这篇文章是原创的，从未发表过，也没有提交给任何其他期刊。

作者信息:KBS、GAVG和RB是巴西圣保罗大学Ribeirao Preto医学院小儿科肿瘤学实验室博士后。PFC是巴西圣保罗大学Ribeirao Preto医学院遗传学系的博士生。MSB是巴西里贝罗普雷托大学哲学、科学和文学学院生物系教授。LGT是巴西圣保罗大学Ribeirao Preto医学院儿科系教授。

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