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摘要

背景与目的:坏死性小肠结肠炎(NEC)是一种常见于早产儿的胃肠道疾病，发病率和死亡率高。本研究旨在评估母体/新生儿血清维生素D浓度与早产儿坏死性小肠结肠炎发生率之间的关系。

方法:2018年在伊朗一家医院进行了一项前瞻性病例对照研究。

患者及方法:将32例因NEC住院的新生儿和32例因母亲早产住院的新生儿作为病例组和对照组。分娩后，立即采集了5毫升母亲的血液并送往实验室。入院时还采集了2 ml新生儿血液送至实验室。我们的主要目的是评估母亲/新生儿血清维生素D浓度与NEC风险之间的关系。

结果产妇和新生儿血清维生素D平均值分别为35.00±15.94和33.29±14.96。孕妇与新生儿维生素D水平呈正相关(p=0.0001)。新生儿低出生体重(p=0.01)、头围(p=0.02)、身高(p=0.03)、首分钟Apgar评分低(p=0.04)与NEC有显著相关性。未观察到NEC与孕产妇和新生儿维生素D水平之间的显著关联．

结论:我们的研究结果显示，孕妇和新生儿维生素D水平之间存在显著的正相关。虽然新生儿的一些特征与NEC有显著的相关性，但这种显著的相关性与母亲/新生儿的维生素D水平没有观察到。

关键字

维生素D，小肠结肠炎，坏死性坏死，早产，母亲

介绍

坏死性小肠结肠炎(NEC)是一种常见于早产儿的胃肠道炎症性疾病，以肠壁坏死为特征。极低出生体重早产儿NEC发病率和相关死亡率分别为5-10%和15-30%[1-3]。NEC的病理生理机制尚不清楚;然而，一些多因素的危险因素已被报道。遗传易感性、早产、肠道不成熟、血液动力学不稳定、肠道微生物生态、非母乳喂养营养、消化系统微生物异常、免疫系统反应过度等都是其中的原因[4-6]。

最近一些研究集中在1,25 -二羟基维生素D的影响上_3.炎症性肠病。维生素D作为免疫系统的关键调节剂，影响细胞的适应性和先天反应。维生素D可抑制辅助性T细胞增殖，降低白细胞介素、干扰素-g和肿瘤坏死因子的产生。此外，维生素D受体(VDR)在结肠黏膜和免疫细胞中均有表达[7-9]。

随着新生儿重症监护的不断改善，现在可以保护早产儿的生命;然而，一些严重的并发症，如NEC，威胁着他们。对于此类严重疾病，发现可能的相关危险因素，早期诊断和治疗可改善新生儿预后[10]。维生素D缺乏症是一种世界性的并发症，在包括孕妇、膳食维生素D摄入量低和日照有限在内的高危人群中患病率最高，为60-80%[11,12]。很少有研究评估母体血清维生素D水平与NEC患病率之间的相关性[13,14]。另一方面，由于不同地理区域人口的种族、服装类型和饮食摄入的多样性，似乎需要更多的方法。因此，本研究旨在探讨母婴血清维生素D浓度与NICU住院新生儿坏死性小肠结肠炎的关系。我们的研究结果可以提供伊朗孕妇维生素D缺乏症的相关信息，以及妊娠期间补充维生素D对新生儿NEC患病率的可能预防作用。

材料与方法

研究设计

2018年在德黑兰医科大学附属Yas妇女医院NICU开展了一项前瞻性病例对照研究。人群研究对象为64例单胎早产儿(胎龄<36周)及其母亲。病例组包括32例诊断为NEC的NICU住院新生儿。NEC的诊断和分期是根据临床和影像学表现来考虑的[15]。另外32例因早产住院的新生儿也作为对照。病例组和对照组的年龄和胎龄相匹配。

排除标准为先天性异常、自发性肠穿孔和未经父母书面同意的新生儿。

分娩后立即采集母亲血液5ml，标记后送至实验室，采用25-羟基维生素D Elisa法测定血清维生素D水平。维生素D不足和缺乏的定义分别为血清维生素D浓度20 ~ 30 ng/ml和浓度< 20 ng/ml[16]。

测定新生儿维生素D状态，入院时取新生儿血液2 ml。血液样本被标记并送到实验室检测血清25- (OH)-维生素D水平。与新生儿和母亲有关的详细人口统计学和临床数据，包括产妇年龄、围产期并发症、妊娠期间使用维生素D补充剂的历史、双胎妊娠、分娩类型、皮质类固醇给药、新生儿出生体重、胎龄、性别、第1分钟和第5分钟Apgar评分以及住院期间新生儿死亡人数被记录在核对表中。

certinkaya等[14]调查发现，疑似和未确诊新生儿血清维生素D平均浓度分别为15.78±5.5和22.91±10.3。使用公式，建议每组32个样本量，我们的研究功率为80%，alpha误差为0.05。

阿尔法= 0.05

β= 0.2

μ₁= 15.78

μ₂=22.91

SD₁=5.5

SD₂= 10.3

Z_{1 a / 2}=1.96

Z1-B =0.84

n =32

主要/次要结局

我们的主要目的是评估母婴血清1,25二羟基维生素D浓度与NEC风险之间的关系。次要目的是评估新生儿NEC与母亲年龄、分娩类型和妊娠期间维生素D补充剂使用情况等因素之间的相关性。

道德的考虑

本研究采自一篇医学生的ID论文;9611165006.根据赫尔辛基宣言(IR.TUMS.VCR.REC.1397.875)获得了Tran医科大学机构审查委员会的伦理批准。所有参与者的家长在报名前均给予书面同意。此外，我们的参与者没有额外的费用。

数据分析

采用软件包进行统计分析 SPSS16版。定量变量和定性变量分别以mean±SD和百分比报告。通过Kolmogorov-Smirnov检验，所有变量均呈正态分布。定量资料比较采用独立学生t检验，定性变量间相关性分析采用卡方检验。采用线性逻辑回归分析分析变量间的相关性，忽略混杂因素的影响。由于样本量小，采用了Bootstrapping分析法。以P < 0.05为显著性水平，Power = 80%。

结果

新生儿64例，平均胎龄31.03±1.62周，男40.6%，女50%。母亲平均年龄30.18±5.25518岁。正常阴道分娩4例(6.8%)，剖宫产55例(93.2%)。在所有母亲中，28名(43.8%)是双胞胎，5名(7.8%)是三胞胎。39例(60.9%)无并发症，25例(39.1%)有糖尿病、慢性高血压、甲状腺功能减退病史。在所有母亲中，58人(90.6%)在怀孕期间没有补充维生素D，而6人(9.4%)经常服用维生素D。此外，三名母亲(4.7%)在妊娠晚期接受了皮质类固醇。其中，6名新生儿(10.2%)在新生儿重症监护病房住院期间死亡。表1显示了一些产妇和新生儿的特征。

表1。新生儿-产妇人口统计和临床数据

产妇和新生儿血清维生素D平均值分别为35.00±15.94 (Min=8.90, Max=74.20)和33.29±14.96 (Min=2.51, Max=79.30)。孕妇与新生儿维生素D水平呈正相关(p=0.0001;β= 0.609;95% ci: 0.398,0.782);母体维生素D每增加1个单位，新生儿维生素D水平可增加0.6个单位。

结果显示，病例组平均胎龄显著低于对照组(p<0.001)。病例受试者的出生体重、身高和头围平均值也低于对照组(p<0.001)。病例组和对照组在分娩方式上有显著差异(p=0.049)。此外，病例组中女性新生儿较多，而对照组中男性新生儿较多(p=0.039)。另一方面，各组间孕妇和新生儿维生素D水平差异不显著(p>0.05)。母婴维生素D缺乏或不足的频率在NEC组和对照组之间也无差异(p=0.798和p=0.595)。此外，妊娠期间服用维生素D和皮质类固醇对新生儿NEC患病率没有影响(p>0.05)(表2)。

表2。病例组与对照组新生儿和产妇变量的比较

考虑到一些混杂因素，使用了更多的分析。由于样本量较小，我们采用了Bootstrapping in Binary logistic regression检验。结果显示，新生儿NEC与新生儿低出生体重(p=0.01)、头围(p=0.02)、身高(p=0.03)和第一分钟低Apgar评分(p=0.04)相关。详细数据见表3。

表3:母婴因素与新生儿重症监护病房住院早产儿坏死性小肠结肠炎的相关性

讨论

NEC的发病机制尚不清楚;然而，炎症反应增加，包括血浆和肠道细胞因子水平升高，表明NEC是一种炎症性疾病[4-6]。既往研究也表明维生素D通过其类固醇激素结构具有免疫调节和抗炎作用[7-9]。在本研究中，我们评估了新生儿重症监护室住院早产儿中NEC发病率与孕产妇和新生儿血清维生素D水平之间的关系。

本研究结果表明，母亲和新生儿维生素D状态之间存在显著的正相关关系。其他研究也揭示了新生儿血清维生素D水平与母体维生素D水平的强相关性[17-19]。Sathish等人的研究表明，胎儿对维生素D的供应完全依赖于母体[17]。

结果显示，产妇和新生儿血清维生素D水平低不是NEC的显著危险因素。此外，孕妇和新生儿维生素D缺乏或不足的频率在NEC组和对照组之间没有显著差异。据推测，低出生体重、低胎龄、小胎龄、脓毒症、低血压、严重呼吸窘迫综合征、辅助通气等其他重要危险因素可能掩盖了维生素D缺乏在NEC发病中的作用[20]。由于很少有研究评估维生素D水平与新生儿NEC之间的关系，我们无法找到其他研究证实我们的结果。这表明还需要进一步的研究。与我们的研究结果相反，Cetinkaya等人证明只有母亲而不是新生儿维生素D水平可以显著预测新生儿NEC。他们还发现，母体血清维生素D水平每增加1 ng/ ml, NEC的风险降低0.86倍[14]。Yang等人的研究表明，两组有NEC和没有NEC的早产儿的母亲血清维生素D水平有显著差异。他们得出结论，早产儿母亲的血清维生素D水平可能与新生儿NEC的发展有关。他们还指出，NEC组和非NEC组在新生儿维生素D缺乏症的频率方面存在显著差异[13]。

结果显示，NEC组的平均胎龄、出生体重、身高和头围均显著低于对照组。与我们的研究结果一致，Samuels等在一项系统综述中发现，低出生体重和低胎龄是新生儿坏死性小肠结肠炎的主要和最常见的危险因素[2]。Markel等人指出，约85%的NEC受试者出生体重<1500克或胎龄<32周[20]。Lodha等也证实，与对照组相比，NEC婴儿的体重、身高和头围等生长指标较低(p < 0.05)[21]。但与我们的研究结果不一致的是，Salhab等人的研究结果显示，患有NEC的极低出生体重新生儿和未患有NEC的极低出生体重新生儿在出生时的体重、胎龄、身长和头围方面没有显著差异[22]。

NEC组和对照组在分娩方式上有显著差异;NEC组正常阴道分娩次数明显高于对照组。其他研究也证实了剖宫产对NEC风险的保护作用，因为分娩时压力较小[2,20,23]。

此外，我们的研究结果表明，NEC组中更多的新生儿是女性，而对照组中更多的参与者是男性。与这一结果相一致的是，Cetinkaya等人的研究表明，与对照组相比，NEC组中更多的新生儿是女性;然而，组间差异不显著(57.7% vs. 46.2;P = 0.33)[14]。与我们的结果相反，Qi等人发现NEC组中更多的新生儿是男性;然而，他们没有发现NEC与参与者性别之间有任何显著的关联[24]。Carter等人也未发现性别与NEC之间存在显著关系[25]。

本研究结果显示，NEC的发生率与第一分钟低Apgar评分之间存在显著关联。根据这一发现，Acunas等人发现70例NEC早产儿的第一分钟Apgar评分低于135例NEC阴性受试者(p<0.01)[26]。另一方面，Cetinkaya等人、Ahle等人、Jayasree等人的研究并不支持我们的发现[14,27,28]。

我们的研究有一些局限性;我们没有考虑绒毛膜羊膜炎、配方喂养、新生儿败血症、机械通气等其他危险因素。此外，强烈建议进一步进行更大样本量的研究。

结论

我们的研究结果显示，母亲和新生儿维生素D状态之间存在显著的正相关。新生儿出生体重低、头围低、身高低、首分钟Apgar评分低是NICU住院早产儿发生坏死性小肠结肠炎的重要危险因素。然而，这种显著的关联并没有被观察到与母亲或新生儿血清维生素d水平低有关。这些结果应该通过更大样本量的进一步研究来证实。

声明

道德和同意参与

我们的研究得到了德黑兰医科大学机构审查委员会的批准，并符合《赫尔辛基宣言》。所有参与者都签署了知情同意书。此外，还保证受试者有权停止学习课程。

数据和材料的可用性

本研究的相关数据集可按合理要求从通讯作者处获取。

相互竞争的利益

作者声明不存在利益冲突。

资金

这项研究得到了德黑兰医学科学大学和卫生服务以及母胎和新生儿研究中心的支持。

鸣谢

本研究得到德黑兰医科大学(TUMS)和母胎新生儿研究中心的支持。我们感谢他们对本研究的大力支持。

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