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蝎子毒素与惊厥药钠通道的双向作用

应王

辽宁省大连医科大学生理学脑病省重点实验室，大连，辽宁

大连医科大学血管血管疾病研究所，大连医科大学第二附属医院心脏病学系，大连，辽宁

Xuhao温

辽宁省大连医科大学生理学脑病省重点实验室，大连，辽宁

德兰陈

大连医科大学老年神经退行性变防治靶标天然产品技术中心，辽宁大连

本王

辽宁省大连医科大学生理学脑病省重点实验室，大连，辽宁

DOI：10.15761 / JIC.1000263

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如今，有一个巨大的巨大范围来开发安全和有效的药物，用于癫痫的管理，减少不良反应。蝎子已被用来治疗癫痫几年，而症状急性癫痫发作可能发生在蝎子围栏中最多5％的人，特别是儿童。NA.V.s是由形成孔的α亚基和辅助β亚基组成，蝎毒液分为α和β，两者都能对Na产生活性V.本文简要介绍了蝎毒素在癫痫发病机制和治疗靶点中的作用及其双向作用。

关键词

癫痫，蝎子毒液，电压门控钠通道（导航）

介绍

癫痫是一种严重的慢性神经系统疾病，影响全球不少于5000万人。新生儿期癫痫的最高风险为[2]，而老年人群的最高发病率为整个生命周期[3]。尽管在开发新的抗癫痫药物方面取得了巨大的进展，如vigabatrin，左乙拉西坦，托吡酯，拉莫三嗪，唑尼沙胺，lacosamide, rufinamide和stiripentol已经开发用于癫痫治疗[4]。然而，20-30%的患者癫痫发作对使用传统抗癫痫药物[5]的治疗仍难治，而且所有目前可用的合成抗癫痫药物都容易引起一种或多种副作用，如神经毒性、头晕、注意力和认知功能受损、智力迟缓、共济失调、精神错乱、睡眠障碍、厌食、嗜睡、攻击性等。因此，开发一种安全、有效、副作用小的癫痫治疗药物有很大的空间。

在过去的几年中，从蝎子，蜘蛛和黄蜂的毒液中纯化了数百种具有多羊肉作用的多肽毒素，并且蝎子的毒液最广泛地研究[7]。这些多肽中的一些具有惊厥或抗惊厥活性，并且后者被认为是抗癫痫药物的潜在候选者[8]。一方面，蝎子已被用于治疗两千年的各种神经疾病症状，并且是癫痫治疗作为中药的最重要选择[9]。另一方面，症状急性癫痫发作可能发生在蝎子围栏中最多5％的个体，特别是儿童。因此，蝎子毒素的综合描述及其对癫痫致病机制和治疗靶标具有潜在和深刻的动力功能。

电压门控钠通道(NaV.s）是神经递推中的关键组分，其负责沿神经元的作用电位（AP）的产生和传播[10]。基于响应膜去极化Na的开口V.S允许钠进入，从而沿着质膜膜的延续延续[11]。NA.V.s由成孔α亚基和辅助β亚基组成，成孔α亚基是由双div结构域组成的单多肽链，每个结构域有一个电压敏感域(VSD;S1-S4段)和成孔域(S5-S6段)。相关研究表明，DI-III vds控制钠的孔隙打开V.s，而DIV VSD控制其快速失活[11-14]。蝎子毒液是一种对钠有活性的毒素或(和)药物V.S，通过半胱氨酸稳定的α-螺旋和β-片（CSαβ）折叠形成四个二硫化桥[15]，并且蝎子毒素被分为两个不同类型（α和β，两者都是各种各样的种子改性剂毒素）基于药理作用和通道结合性能[16,17]。α-蝎毒素主要绑定到Na中的环路连接S3和S4V.域IV并抑制NA的快速失活V.频道而不显着影响通道的激活[18-24]。β-蝎子毒素主要绑定到域II VSD，并在激活状态下保持VSD并增加NA+通过改变Na的阈值V.在超极化方向激活超过20 mV[25-29]。

到目前为止，娜V.1.1到Na.V.1.9，已显示九种钠同源结构[30]。在这些导航中，编码NA的基因中的突变V.1.1,1.2和1.6与癫痫：SCN2A的突变高（编码NA）V.1.2）[31-33]和SCN8A（编码NAV.1.6）[34,35]是遗传癫痫的主要原因，SCN1A功能突变的杂合丧失（编码NAV.1.1）与Dravet综合征谱紊乱有关[36,37]，但是NA之间的连接V.1.3和癫痫尚不清楚。这些毒素和可以改性钠通道活性的药物已被广泛用作研究在发生包括癫痫发作的生理和/或病理突触机制的工具，并且已经鉴定了至少六个毒素结合位点[38]。在此，我们进一步总结了蝎子的毒素在皮带和抗惊厥药中的双向机制以及Na的作用V.蝎子毒素突变的影响。

蝎子毒素的惊厥作用

贫血动物在全球范围内涂布，大多数这些动物使用它们的毒液用于捕食或防御，特别是关于蝎子的物种[39]。蝎子是在Arachnida类别中的相当疏贫组，其中大约2200种已知物种，最新[40]。蝎子中毒综合征是世界上热带地区的一个公共卫生问题，每年在巴西每年报告8000次蝎子的展示事故[41]，2001年美国在美国通知了14,569起案件[42]。关于蝎子诱导惊厥和新生儿癫痫风险的能力，报告了癫痫发作存在的​​儿童的严重中毒[43-45]，其甚至是一种广泛的破坏性脑病变[46]。最近的研究表明，蝎子毒素诱导的这些有害效果可能是神经元损伤的结果，也可能是由于癫痫发作的结果干扰未成熟脑的发育过程[47]。此外，对大脑的有害影响在蝎子envenoming诱导的致命性上发挥着重要作用[48]。此外，Necioni Ala，等等。审查了蝎子毒液引起的主要效果，包括心肌损伤，心律失常，肺水肿和休克，主要是由于来自自主神经系统的介质释放，也是中枢神经系统和炎症反应参加了该过程[49]．

到目前为止，已经纯化了各种具有多羊驼作用的多肽蝎子毒素，这些多肽在啮齿动物研究中进行了这些多肽的部分。蝎毒液由粘多糖，透明质酸酶，磷脂脂酶，血清素，组胺和蛋白酶抑制剂形成。蝎子毒液中毒的临床表现仅由α-和β-毒素的作用引起[15-17]。α-毒素存在于Androctonus Australis Hector，Androctonus Mauretanicu Mauretanicus，Buthus eupeus，Buthus occitanus Tunetanus，Leiurus Quinquestriatus和T serrulatus的毒液中，而β-毒素可以在Centruroides Sculpturatus的毒液中发现，Centruroides suffusus suffusus和t serrulatus。

α型蝎子毒素(TsTX)是由60-76个氨基酸残基组成的多肽，通过4个二硫键桥紧密结合，动物实验表明这些毒素改变了钠的门控机制+-Channel函数影响灭活（-Toxins）或激活（-Toxins）暗示TSTX的通道的动力学是na+α型通道特异性蝎毒素[38,50]。TsTX导致钠、钙离子内部总体浓度增加，通道去极化时间增加，从而导致谷氨酸等神经递质以剂量依赖性的方式过量释放。最早的相关TsTX的研究，Carvalho FF，等等。TITYUS SERRULATUS蝎毒液中分离的神经肽的肠内捕获TS-8F毒素，其导致CA1和CA2金字塔细胞中的神经元损伤，诱导的高频和高压尖峰，进化以癫痫发作活性海马和皮质，并导致癫痫发作行为，提出了TSTX可能导致神经元兴奋性的变化影响中枢神经系统对各种试剂诱导的抽搐的易感性[15,50]。

与TsTX相比，β -型蝎子毒素(TiTX-gamma)在低剂量下引起体内钠、钙离子浓度的增加，而引起谷氨酸[51]的释放显著增加。事实上，最早的一项研究发现，巴西黄蝎Tityus serrulatus的一种活性毒液成分tityustoxin，由于去极作用，在大鼠感觉运动皮层的突触体中诱导谷氨酸、GABA和天冬氨酸神经递质的特异性释放[52,53]。AF Bicalho还发现，与钠通道毒素3位点结合的tityustoxin可以增加谷氨酸钠的释放+流入，[加利福尼亚州2+[大鼠脑髓孤立神经末梢中的稳态，脱肿瘤症，肌瘤去吞吐源[54]。这些提供了通过NA的药理学操纵来调节神经递质释放的有趣视角+-Channel属性，可能导致更好地理解其生理和病理角色。

蝎子毒素的抗惊厥作用

癫痫的治疗在临床上仍具有挑战性，许多治疗癫痫的方法仍处于探索阶段。蝎子作为中药[9]已成为治疗癫痫的首选药物，具有较强的抗癫痫作用，从蝎子中分离出的抗癫痫肽[55]更为有效。周晓华从马氏蝎子毒液中分离纯化了一种抗癫痫肽(AEP)，对马氏内酯和头孢啶[56]诱导的癫痫有较强的抑制作用。米格尔·科罗纳，等等。从鲎蝎子的毒液中分离出一种名为Cll9的新毒素，该毒素在腹腔注射给大鼠时能立即引起睡眠，表明具有神经抑制作用和钠的抑制作用+（培养）大鼠外周神经节的渗透性进一步支持其神经压抑的作用。然而，这种肽不影响其他NA+诸如从培养物或rskm1 na中的小脑粒状细胞的通道+HEK293中表达的频道[57]。

Buthus martensii Karsch (BmK)是亚洲分布广泛的蝎种，长期以来被用于治疗癫痫。即使蝎子的成分仍难以确定，其抗癫痫机制仍不清楚，但已推测海马星形细胞活性的抑制与其抗癫痫作用[58]有关。梁,等等。发现蝎子的乙醇提取物通过降低氯化锂 - 紫罗兰甘油诱导的癫痫大鼠模型中的海马胶质纤维酸性蛋白表达来显示抗癫痫作用[58]。此外，蝎子提取物发挥神经保护作用，并抑制癫痫发作后的神经元凋亡，防止癫痫大鼠胶质细胞瘢痕形成，以及与GFAP基因表达相关的下调转录因子[59-63]。

到目前为止，已经确定了几种神经毒素，BMK M1，M4，M8（哺乳动物特异性）和BMK IT和IT2（昆虫特异性）。已经克隆了BMK M1，BMK M9 [14]和BMK的所有CDNA，而BMK P01，P03和P05，BMKTX，BMTX1和TX2和BM-12的基因组结构也被阐明[64]。尽可能确定，α-毒素与电压门的受体部位3结合+当膜被偏振时脊椎动物的通道。BMK I，一种α样神经毒性多肽，已被证明具有有效的伤害作用和预防癫痫发作[65-69]。β-毒素与脊椎动物Na的受体部位4结合+导致钠通道的开放+频道在更负面潜力。BMK IT2，BMK AS和BMK AS-1已被鉴定为β型神经毒素[70]，已被证明仅抑制峰胞毒毒素敏感（TTX-S）和抗毒素抗性（TTX-R）钠电流，同时通过调节钠通道[71]，BMK IT2被检测为动物癫痫发作模型中的有效抗惊厥药。

罗的不同角色V.s在癫痫

NA.V.在大脑、脊髓、周围神经和肌肉等可兴奋组织中介导电信号(AP)的产生和传播[72-74]。α和β亚基形成NaV.α亚基由4个结构域(I-IV)组成，每个结构域有6个跨膜段(S1-S6、S1-S4构成电压传感器;S5-S6对中央离子传导孔有贡献)[72]。在哺乳动物中，有9个α亚基(NaV.已经鉴定了1.1-1.9），其由基因SCN1A-5A和SCN8A-11A编码[75]。目前钠通道的基因（SCN1A-5A和SCN8A-11A）突变（NAV.1.1-1.9，除na外V.1.3）是人类疾病潜在兴奋性异常的重要原因，包括癫痫（特别是NaV.1.1、1.2和1.6)、周期性麻痹、心律失常和疼痛综合征。

scn1a.

SCN1A被认为是迄今为止发现的最重要的癫痫基因。它编码电压门控钠通道的α 1亚基。突变scn1a.已在不同类型的患者中报道癫痫， 包含具有发热癫痫发作的广义癫痫，严重的肌阵挛性癫痫，在婴儿期，恶性迁移部分癫痫发作在婴儿期[76]。通过对癫痫SCN1A基因单核苷酸多态性的计算分析，发现钠电压门控通道功能在癫痫中起关键作用，其中最常见的突变基因为SCN1A。SCN1A等位基因通过无义或移码突变导致蛋白质截断，体外研究的大部分错义突变使通道蛋白丧失功能表型[77]。NA.V.1.1由SCN1A管理，主要在Parvalbumin-阳性（PV）中间核的轴突初始段中聚集，并参与Neocortical快速尖峰间的持续高频射击。对于SCN1A基因中的功能丧失的敲击鼠标系列，纯合和杂合的敲击小鼠在第一次出生的月份中发育癫痫癫痫发作。在杂合子敲击小鼠中，在这些快速尖峰中诱发动作电位的列车，抑制细胞在突发中显示出明显的尖峰振幅减少[78]。

SCN2A

在成人脑皮质的野生型小鼠中，大多数NAV.1.2在兴奋性神经元中表达，从近端（即轴突初始段）到远端轴突的稳定增加和再分配。编码电压门控钠通道Na的SCN2A基因中的突变V.1.2与癫痫、智力残疾和自闭症有关[79]。患者SCN2A突变可引起非典型全身性癫痫伴发热性癫痫发作[80]。SCN2A功能获得(增加或加速，但无毒性)已被认为是早期婴儿起病的严重癫痫性脑病(如ohtahara综合征)的原因，而功能丧失的SCN2A突变是ASD或智力残疾伴晚起病的轻度癫痫或无癫痫的原因[81,82]。局灶性癫痫表型是由转基因Na表达引起的V.1.2突变在SCN2AQ54小鼠中显示增强持续钠电流[77,78]。据报道，α样蝎子毒素BMK I可以通过防止缓慢的灭活和去激活RNA来增强持续钠电流的膜兴奋性V.1.2a表达并诱使我小憩，可能与BmK i诱发的癫痫有关。

scn8a.

SCN8A编码电压门控钠通道NaV.1.6和SCN8a相关的癫痫与发育和癫痫有关脑病（Dee）包括西综合征和Lennox-gastaut综合征，以及良性家族性婴儿癫痫（BFIS）和患者智力残疾（ID）没有癫痫表[83,84]。这scn8a.相关的dee是严重的癫痫，通常难治性癫痫发作,严重认知障碍认知视力损害、自发性骨折等特征[85]。等位基因减少了scn8a.已知可以增加对急性发作的抵抗力，降低发作的严重程度和改善scn1a.癫痫突变体M.冰(86 - 88)．然而，Scn8a活性的降低也会导致小鼠的非惊厥性缺痫[89]和人类[90]．NA.V.1．6是主要的钠通道incli在小脑purkinje和背根神经节神经元[90]中的恢复电流产生，以及Na的自发突变V.1.6在小鼠中导致神经系统疾病，包括震颤，肌瘤，分布步态，瘫痪和幼年杀伤性[91,92]。从Centroidesspecies的蝎子静脉中纯化的β-毒素影响了几种电压门控钠通道（Vgscs），其越来越受影响导致NaV.1.6> 1.1> 1.2，也是不同于NA的同种型的恢复电流V.1.6，建议蝎子毒素与NA发挥抗癫痫作用V.1.1，NA.V.1.2、与Na扮演相反的角色V.1.6[93]。此外，CssII是另一种β-蝎肽，可优先修饰电压依赖性钠的钠电流+频道（NA.V.1.6)亚型由csii的c端酰胺化向其与Na的相互作用V.1.6受体[94]。

结论

蝎子毒液已被用于治疗癫痫，而蝎子毒素也诱发癫痫发作。NA.V.s是由形成孔的α亚基和辅助β亚基组成，蝎毒液分为α和β，两者都能对Na产生活性V.1.1,1.2和1.6（NAV.1.6 > 1.1 > 1.2)，可能进一步参与癫痫的发病机制或治疗机制。因此，蝎子毒液对癫痫发病机制和治疗靶点的双向作用有待进一步研究。

利益冲突和声明

在没有任何可能被误解为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行了研究。我们确认所有作者都为此稿件贡献并批准了最终文章。

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编辑信息

主编辑

Massimo Fioranelli.
Guglielmo Marconi大学

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出版的历史

收到的日期：2018年11月26日
接受日期：2018年12月06日
出版日期:2018年12月10日

版权

©2018 Wang Y.这是一篇基于创作共用署名许可条款发布的开放获取的文章，该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。

引用

王Y，Wen X，Chen D，Wang B（2018）蝎子毒素和钠通道在皮带的双向效应。J INTERT Cardiol 4：DOI：10.15761 / JIC.1000263

相应的作者

本王

基于目标自然产品的技术中心，用于预防和治疗衰老神经变性，大连医科大学，大连，辽宁，P.R.China

电子邮件:bhuvaneswari.bibleraaj@uhsm.nhs.uk.

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