希腊伊拉克利翁，Leoforos Knossou，伊拉克利翁- Venizeleio-Pananeio总医院内科第二科
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希腊伊拉克利翁大学医院综合医学部
DOI: 10.15761 / GIMCI.1000153
系统性红斑狼疮患者的感染可能很难与没有相关感染的狼疮耀斑区分开。几位作者已经寻找生物标记物来检测狼疮患者的感染。在这里，我们讨论这些研究设计的一个常见陷阱。包括明显感染的患者或没有理由怀疑感染的患者可能高估了生物标志物的诊断价值。因此，尽管这些研究是鉴定有前途的生物标志物的有用的第一步，但需要在适当的研究人群中进行前瞻性研究，以确认新的生物标志物的价值。
狼疮，生物标志物，陷阱，研究设计，感染，耀斑
系统性红斑狼疮(SLE)患者的感染可能导致与SLE发作时类似的症状，但没有感染，这使得在某些情况下很难区分感染和SLE发作，特别是在出现发烧的患者中[1,2]。这种区别在临床上很重要，因为错误地用免疫抑制或抗生素治疗感染可能会产生严重后果[1]。一些作者研究了生物标志物，以帮助区分与感染相关的狼疮耀斑和没有潜在感染的狼疮耀斑[1-7]。然而，所有这些研究在设计上都有一个共同的缺陷，这可能会使其结果在临床实践中的应用复杂化。
临床有用的问题是，生物标志物的评估是否会改变SLE患者的评估或管理，从而真正造成诊断困境(发作与感染)。因此，该研究的理想人群是就诊时诊断不明确的患者。研究包括明显感染的患者，或有急性发作但没有理由怀疑感染的患者，可能会高估生物标志物的诊断价值，此类研究的结果可能不适用于临床实践。例如，检查任何生物标志物可能不会改变以高热、新的咳嗽和胸片上新的肺实变表现的SLE患者的管理。
然而，回顾以往的出版物[1-7]，大多数研究的研究人群远不理想。[表1]总结了一些前人的研究。不明确的诊断并不是纳入这些研究的必要条件，似乎许多纳入的患者要么有明显的非感染性耀斑，要么有明显的感染，因此不需要评估任何生物标志物。这些研究可能是鉴定新的生物标志物的第一步。然而，这些研究确定的有希望的生物标志物应该在前瞻性研究中进行重新评估，并纳入适当的研究人群，即在出现诊断不明确的患者时，真正构成诊断/治疗困境。值得注意的是，对于相同的生物标志物，不同的研究得出不同的临界值(例如，CRP≥5-6mg/dl[6]、CRP≥0.71mg/dl[4]、CRP≥1.28-1.35mg/dl[3,5])和不同的敏感性/特异性(参见[表1]中CPR和降钙素原的例子)，说明需要在明确的、有临床意义的研究人群中验证生物标志物。根据临床表现评估不同亚组患者的生物标志物也很重要。CRP的例子突出了这一点，在某些SLE患者亚群中，如血清炎或滑膜炎患者[8]，在没有感染的情况下，CRP可显著升高。
表1:先前选定研究的总结
研究 |
研究人群 |
Hussein et al . 2010 [7] |
生物标记:CD64平均荧光强度 研究设计:病例对照 最后的示例:20名健康受试者和43名自身免疫性疾病患者(其中SLE 19例)分为3组(非活动性疾病、活动性疾病和感染)。 被感染的切口:平均荧光强度≥43.5，敏感性94.4%，特异性88.9%。 注:虽然报道的敏感性和特异性很高，但将感染患者与包括健康患者和非活动性疾病患者在内的一组患者进行比较，在临床上没有帮助。尽管CD64在感染患者中明显较高(平均49，范围13-205)，但与活动性疾病组患者有一些重叠(平均36.15，范围12-133)。 |
Firooz等2011[6] |
生物标记:hsCRP和ESR 研究设计:回顾 入选标准:诊断为SLE并在同一周内进行hsCRP和ESR测量的患者入院。以下患者被排除:同时没有ESR和CRP测量的患者(n=338)，因无关疾病入院的SLE患者(n=51)，诊断不明确的患者(n=198)，资料不充分的患者(n=4)。 最后的示例:SLE发作n=24，活动性感染n=22 (n=12经培养证实)，同时发作和活动性感染(n=8)。 切断感染:CRP≥5mg/dl敏感性59%，敏感性80%，CRP≥6mg/dl敏感性55%，特异性84%。 注:同时有耀斑和活动性感染的患者很少，这些患者的CRP仅略高于没有感染的SLE耀斑患者的CRP(平均3.7mg/dl对2.7mg/dl)。值得注意的是，由于未经证实的诊断而被排除在外的患者数量，即，真正构成诊断/治疗困境的患者组，以及将从鉴定有用的生物标志物中受益的患者组。 |
Kim et al . 2012 [3] |
生物标记:c - c, ptc, s100a8 / a9 研究设计:未来的 入选标准:SLE患者因确诊发作或感染而入院。排除原因不明的发热患者。耀斑被任意定义为任何直接归因于疾病活动导致SLEDAI≥6的临床事件，需要在没有感染证据的情况下增加治疗。 最后的示例:无感染的SLE发作n=39。SLE患者合并感染n=34例:肺炎n=7，急性肾盂肾炎n=3，胃肠道感染n=1，急性胆管炎n=1，妇科感染n=2，急性咽炎n=5，腮腺脓肿n=1，软组织感染n=2，结核病n=2，败血症n=10。 感染的截止点:CRP≥1.38mg/dl敏感性100%，特异性90%，PCT≥0.025ng/ml(报道PCT检出限为0.05ng/ml)敏感性38.2%，特异性93.3%。 版权所有:OAT。所有的权利保留确实造成了一个诊断困境。感染组中似乎有许多患者具有明显的临床感染性。 |
Yu et al . 2014 [4] |
生物标记:PCT和CRP 研究设计:回顾 入选标准:活动性SLE患者因任何情况而入院。 排除标准:咽部得分= 0 最后的示例:细菌感染47例(肺炎36例，尿路感染9例，腹腔感染4例，导管相关性血流感染3例，胆囊炎1例，脓胸1例)，无细菌感染67例。每组患者中约有50%的患者具有高疾病活动性，定义为SLEDAI评分>10。感染组43例发热，未感染组40例。 切断感染:PCT≥0.38 ng/ml，敏感性74.5%，特异性95.5%。CRP≥0.71mg/dl敏感性70.2%，特异性62.7%。 注:尽管PCT在细菌感染患者(包括发热患者亚组和SLE高活动度患者亚组)中明显更高，并且具有高特异性，但考虑到研究人群(因任何情况而入院的SLE患者)，尚不清楚这将如何改变实际临床实践中的患者管理。然而，发热患者和疾病活动度高的患者的亚组分析弥补了这一点。 |
Beca等2015 [2] |
生物标记:基于发烧持续时间，抗dsdna和CRP的风险计算器 研究设计:回顾 入选标准:SLE患者因伴有发热或感染而入院。 最后的示例:SLE耀斑94例，感染101例(尿路感染26例，社区获得性肺炎23例，急性肠胃炎19例，急性支气管炎15例，皮肤脓肿4例，蜂窝组织炎3例，上呼吸道感染3例，带状疱疹3例，腹部脓肿2例，脑膜炎2例)，耀斑和感染均为15例。 注:以发热为表现的SLE患者是临床相关的研究人群。然而，与其他研究类似，许多纳入的患者似乎有明显的传染性诊断。值得注意的是，所提出算法的AUC在验证队列中远低于派生队列(0.72对0.92)。 |
Kim等人2017 [5] |
生物标记:中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)，单核细胞与淋巴细胞比值(CRP) 研究设计:未来的 入选标准:如Kim等人2012年所述(见上文)。 最后的示例:60例无感染。60例感染:肺炎9例(不明病原体3例)，急性肾盂肾炎6例，胃肠道感染4例(不明病原体4例)，急性胆管炎1例(不明病原体1例)，阑尾炎1例，妇科感染3例(不明病原体3例)，急性咽炎8例(不明病原体8例)，化脓性关节炎1例，腮腺脓肿3例(不明病原体3例)，软组织感染4例，结核2例，败血症11例，带状疱疹4例，流感3例 感染的截止点:CRP≥1.28 mg/dL敏感性93.3%，特异性98.3%，NLR≥5.7敏感性90%，特异性75% 注:尽管NLR和CRP的敏感性和特异性都很高，但研究人群没有临床相关性。纳入的许多患者似乎有明显的感染性诊断，因此无需评估任何生物标志物。此外，90%的感染患者有发热症状，而只有35%的患者有发热症状。 |
缩写:AUC=曲线下面积，ESR=红细胞沉降率，hsCRP=高敏c反应蛋白，PCT=降钙素原，SLE=系统性红斑狼疮。
检测感染患者狼疮耀斑是临床上重要的指导适当的治疗(抗生素与免疫抑制治疗)。区分耀斑和感染的生物标志物应该在一个明确的、有临床意义的人群中进行评估。包括明显诊断的患者，例如有明显感染的患者或没有理由怀疑感染的患者，可能会高估一些生物标志物的诊断价值。
作者声明这篇文章没有收到任何资助。
作者声明不存在利益冲突。
达里奥马
贝勒医学院
评论
收稿日期:2017年12月27日
接受日期:2018年1月27日
发布日期:2018年2月2日
©2018 Karakonstantis S.这是一篇根据知识共享署名许可条款发布的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
Karakonstantis S, Kalemaki D(2018)系统性红斑狼疮患者感染诊断生物标志物研究中的常见缺陷。普通医学临床创新3:doi: 10.15761/GIMCI.1000153。
伊拉克利翁“Venizeleio-Pananeio”综合医院内科第二科，希腊，伊拉克利翁，Leoforos Knossou, 71409，电话:+30-6940100298
表1:先前选定研究的总结
研究 |
研究人群 |
Hussein et al . 2010 [7] |
生物标记:CD64平均荧光强度 研究设计:病例对照 最后的示例:20名健康受试者和43名自身免疫性疾病患者(其中SLE 19例)分为3组(非活动性疾病、活动性疾病和感染)。 被感染的切口:平均荧光强度≥43.5，敏感性94.4%，特异性88.9%。 注:虽然报道的敏感性和特异性很高，但将感染患者与包括健康患者和非活动性疾病患者在内的一组患者进行比较，在临床上没有帮助。尽管CD64在感染患者中明显较高(平均49，范围13-205)，但与活动性疾病组患者有一些重叠(平均36.15，范围12-133)。 |
Firooz等2011[6] |
生物标记:hsCRP和ESR 研究设计:回顾 入选标准:诊断为SLE并在同一周内进行hsCRP和ESR测量的患者入院。以下患者被排除:同时没有ESR和CRP测量的患者(n=338)，因无关疾病入院的SLE患者(n=51)，诊断不明确的患者(n=198)，资料不充分的患者(n=4)。 最后的示例:SLE发作n=24，活动性感染n=22 (n=12经培养证实)，同时发作和活动性感染(n=8)。 切断感染:CRP≥5mg/dl敏感性59%，敏感性80%，CRP≥6mg/dl敏感性55%，特异性84%。 注:同时有耀斑和活动性感染的患者很少，这些患者的CRP仅略高于没有感染的SLE耀斑患者的CRP(平均3.7mg/dl对2.7mg/dl)。值得注意的是，由于未经证实的诊断而被排除在外的患者数量，即，真正构成诊断/治疗困境的患者组，以及将从鉴定有用的生物标志物中受益的患者组。 |
Kim et al . 2012 [3] |
生物标记:c - c, ptc, s100a8 / a9 研究设计:未来的 入选标准:SLE患者因确诊发作或感染而入院。排除原因不明的发热患者。耀斑被任意定义为任何直接归因于疾病活动导致SLEDAI≥6的临床事件，需要在没有感染证据的情况下增加治疗。 最后的示例:无感染的SLE发作n=39。SLE患者合并感染n=34例:肺炎n=7，急性肾盂肾炎n=3，胃肠道感染n=1，急性胆管炎n=1，妇科感染n=2，急性咽炎n=5，腮腺脓肿n=1，软组织感染n=2，结核病n=2，败血症n=10。 感染的截止点:CRP≥1.38mg/dl敏感性100%，特异性90%，PCT≥0.025ng/ml(报道PCT检出限为0.05ng/ml)敏感性38.2%，特异性93.3%。 注:目前尚不清楚纳入的患者是否真的造成了诊断困境。感染组中似乎有许多患者具有明显的临床感染性。 |
Yu et al . 2014 [4] |
生物标记:PCT和CRP 研究设计:回顾 入选标准:活动性SLE患者因任何情况而入院。 排除标准:咽部得分= 0 最后的示例:细菌感染47例(肺炎36例，尿路感染9例，腹腔感染4例，导管相关性血流感染3例，胆囊炎1例，脓胸1例)，无细菌感染67例。每组患者中约有50%的患者具有高疾病活动性，定义为SLEDAI评分>10。感染组43例发热，未感染组40例。 切断感染:PCT≥0.38 ng/ml，敏感性74.5%，特异性95.5%。CRP≥0.71mg/dl敏感性70.2%，特异性62.7%。 注:尽管PCT在细菌感染患者(包括发热患者亚组和SLE高活动度患者亚组)中明显更高，并且具有高特异性，但考虑到研究人群(因任何情况而入院的SLE患者)，尚不清楚这将如何改变实际临床实践中的患者管理。然而，发热患者和疾病活动度高的患者的亚组分析弥补了这一点。 |
Beca等2015 [2] |
生物标记:基于发烧持续时间，抗dsdna和CRP的风险计算器 研究设计:回顾 入选标准:SLE患者因伴有发热或感染而入院。 最后的示例:SLE耀斑94例，感染101例(尿路感染26例，社区获得性肺炎23例，急性肠胃炎19例，急性支气管炎15例，皮肤脓肿4例，蜂窝组织炎3例，上呼吸道感染3例，带状疱疹3例，腹部脓肿2例，脑膜炎2例)，耀斑和感染均为15例。 注:以发热为表现的SLE患者是临床相关的研究人群。然而，与其他研究类似，许多纳入的患者似乎有明显的传染性诊断。值得注意的是，所提出算法的AUC在验证队列中远低于派生队列(0.72对0.92)。 |
Kim等人2017 [5] |
生物标记:中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)，单核细胞与淋巴细胞比值(CRP) 研究设计:未来的 入选标准:如Kim等人2012年所述(见上文)。 最后的示例:60例无感染。60例感染:肺炎9例(不明病原体3例)，急性肾盂肾炎6例，胃肠道感染4例(不明病原体4例)，急性胆管炎1例(不明病原体1例)，阑尾炎1例，妇科感染3例(不明病原体3例)，急性咽炎8例(不明病原体8例)，化脓性关节炎1例，腮腺脓肿3例(不明病原体3例)，软组织感染4例，结核2例，败血症11例，带状疱疹4例，流感3例 感染的截止点:CRP≥1.28 mg/dL敏感性93.3%，特异性98.3%，NLR≥5.7敏感性90%，特异性75% 注:尽管NLR和CRP的敏感性和特异性都很高，但研究人群没有临床相关性。纳入的许多患者似乎有明显的感染性诊断，因此无需评估任何生物标志物。此外，90%的感染患者有发热症状，而只有35%的患者有发热症状。 |
缩写:AUC=曲线下面积，ESR=红细胞沉降率，hsCRP=高敏c反应蛋白，PCT=降钙素原，SLE=系统性红斑狼疮。
