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摘要

10例2型糖尿病患者，每日两次注射胰岛素/DPP-4抑制剂，改用甘精素/利西那肽联合(20µg/天)(g +L)治疗;评价联合方案的疗效和安全性。在切换治疗前后用连续血糖监测(CGM)评估血糖波动。使用胰岛素治疗相关生活质量(ITR-QOL)和糖尿病治疗相关生活质量(DTR-QOL)问卷评估治疗相关生活质量(QOL)，使用饮食行为问卷评估饮食行为。转向G+L治疗16周后，空腹血糖水平从179(155-197)显著改善至132 (127-151)mg/dL (p < 0.01)，糖蛋白水平也从20.2%(18.7%-22.0%)改善至19.7%(18.4%-21.3%)。空腹c肽免疫反应活性显著降低，从1.66(1.35-2.18)降至1.40 (0.95-1.73)ng/ml (p < 0.01)，体重也显著降低，从68.0(62.9-70.8)降至66.1 (59.8-69.8)kg。CGM结果显示，早餐后0-3 h曲线下面积从549.6(498.7-588.3)显著改善至379.0 (268.0-436.0)h mg/dL (p = 0.005)， M值也从86.1(41.0-104.5)显著改善至37.2(16.1-73.0)。在ITR-QOL(一般、社交活动和情绪)、DTR-QOL(与治疗相关的焦虑和治疗满意度)和饮食行为问卷(总分、食物动机、饮食作为一种消遣和饮食规律)的某些部分，我们注意到显著的改善。2型糖尿病肥胖患者从每日两次胰岛素治疗方案改为G+L治疗，改善了血糖管理，减轻了体重，改善了生活质量，包括患者的依从性和饮食行为。

关键字

预混胰岛素，基础胰岛素，短效GLP-1受体激动剂

简介

因其简单，常采用每日两次预混胰岛素注射方案，而不是频繁注射胰岛素治疗(频繁注射法)。然而，美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会[1]报告称，当血糖不能得到充分控制时，改变治疗方法缺乏灵活性。在日本的2型糖尿病治疗中，与频繁注射方法相比，每日两次混合方法无疑有助于提高患者的依从性。然而，混合胰岛素需要在注射前混合，根据患者的情况，调整剂量的麻烦可能会导致低血糖倾向，饥饿感加剧，过多的食物摄入导致体重增加。这些因素使得长期治疗变得困难，尤其是肥胖患者。

随着胰岛素治疗而发展的肥胖通常会以偏离和/或习惯的形式导致饮食行为的特定变化。偏差指的是感知、饱腹感和摄入食物量的偏差。习惯是指不良的饮食行为习惯。这对饮食和运动疗法的实施及其效果产生了负面影响，并严重阻碍了肥胖和糖尿病的治疗。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)通过作用于中枢神经和消化系统，促进胰岛素的葡萄糖依赖性分泌，同时抑制胰高血糖素的过度分泌，从而改善血糖，产生抑制食欲的倾向。相关的体重减轻可能有助于糖尿病治疗的长期管理。我们之前报道过，在超重的2型糖尿病患者中，GLP-1 RA可以改善饮食行为，导致体重减轻和血糖改善[2]。GLP-1 RA lixisenatide具有与exendin-4相似的结构。通过删除第38位Pro，在c端增加6个Lys，增强了对DPP-4的抗性，与exin -4相比，血液稳定性也有所提高。它在血液中的半衰期约为2.45 h，根据反应时间[3]的差异，它被归类为短效GLP-1 RA。Get Goal-L亚洲研究针对311名接受利西那肽治疗的亚洲2型糖尿病患者，发现它表现出餐后血糖水平的显著改善，并导致体重减轻和糖化血红蛋白水平[4]的显著改善。GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂对开始给药时空腹血糖水平已改善的患者血糖管理有较大改善[5]。

缓释型胰岛素是一种基础胰岛素制剂，通过24小时以上的长效作用来改善空腹血糖水平。在日本，这种类型的胰岛素已被批准与利西塞纳肽联合使用。

因此，虽然联合使用缓释胰岛素和利西那肽有望改善空腹和餐后血糖水平，但日本很少有报道详细调查了从每天两次混合注射胰岛素方案转换为联合使用利西那肽和缓释型胰岛素治疗的效果。我们将超重的2型糖尿病患者转换为每天两次混合方法血糖控制不充分的利西那肽和甘精精一剂量的方案，然后根据血糖控制、体重、血压和血脂的变化比较两种方法的疗效和安全性。生活质量和饮食行为的变化也通过问卷进行评估。我们还报告了饮食耐受性试验(MTT)的结果，根据连续葡萄糖监测(CGM)在改变治疗方法前后进行测试餐和血糖波动。

材料与方法

主题

我们招募了2014年8月至2017年6月期间在兵库医学院糖尿病、内分泌和代谢科接受门诊检查的超重2型糖尿病患者。这些患者接受了饮食和运动治疗以及药物治疗(每天两次注射预混胰岛素和DPP-4抑制剂和/或使用其他口服降糖药)至少12周，但糖化血红蛋白水平较高>7.0%。纳入标准如下:1)每日两次注射DPP-4抑制剂预混合胰岛素的患者;2)糖化血红蛋白>7.0% (NGSP);3) 20-80岁;4)身体质量指数(BMI)>25.排除标准如下:1)1型糖尿病;2)过去6个月内有严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前病史;3)正在怀孕或可能怀孕的妇女和正在哺乳的妇女;4)严重感染后、手术前后或严重损伤的患者;5)全身注射肾上腺皮质类固醇的患者;6)肝功能严重受损的患者;7)怀疑胰岛素分泌能力下降的患者;8)胰腺炎患者或有胰腺炎病史者;9)有恶性肿瘤或恶性肿瘤病史的患者; and 10) patients deemed unfit by their primary physician to participate in the study for any other reason. After applying the exclusion criteria, 10 patients were included in the study (Table 1).

表1。病人的特点。

	患者简介(n=10)
性别(男:女)	5: 5
年龄(y)	60.5 (50.2 - -70.2)
身高(厘米)	161.5 (152.4 - -169.5)
体重(kg)	68.0 (62.9 - -70.8)
体重指数(kg/m2）	25.4 (25.0 - -26.7)
DM持续时间(年)	11 (7.7 - -19.5)
HbA1c (NGSP) (%)	8.2 (7.6 - -8.5)
空腹血糖(mg/dl)	179.0 (155.2 - -197.7)
血浆CPR (ng/ml)	1.6 (1.3 - -2.1)
心肺复苏指数	1.0 (0.7 - -1.3)
胰岛素(75/25:70/30:50/50)	3:2:5

研究设计

每日两次的预混合胰岛素注射被改为每日一次的早餐前甘精胰岛素剂量，其中一半为每日总剂量的预混合胰岛素。此后采用自我血糖监测(self-monitoring of blood glucose, SMBG)，以空腹血糖< 140 mg/dL为目标调整甘精素剂量，持续4周。在此之后，停用DPP-4抑制剂，利西那肽与甘精碱联合使用，从每日一次，每天早上10 μg开始。每周增加5 μg，直到达到20 μg的维持剂量。利西那肽持续治疗16周。在开始与利西塞纳肽联合治疗后，甘精素剂量按规则固定(图1)。

图1所示。由于障碍物的存在，辐照度的平均值和标准偏差。不同字母表示差异有统计学意义(p≤0.05)

从研究开始(第0周)到研究结束，每4周采集一次血液，测量包括糖化血红蛋白(HbA1c)、糖蛋白(GA)、空腹血糖水平、血清c肽免疫反应(CPR)和脂类(t -胆固醇、LDL和TG)在内的参数。每4周测量一次体重、血压和脉搏率。在开始给药后第0周和第16周，使用问卷对生活质量进行评估，并使用饮食行为问卷对饮食行为进行评估。

在评估治疗对日常生活方式的影响时，使用胰岛素治疗相关生活质量(ITR-QOL)问卷[6]评估胰岛素治疗，使用糖尿病治疗相关生活质量(DTR-QOL)问卷[7]评估改变治疗后的生活质量。每一份问卷被分为五个部分(ITR-QOL:一般情况、日常生活方式、身体症状、社会活动、情绪;DTR-QOL:一般、社交活动/日常生活、对治疗的焦虑/不满、低血糖和对治疗的满意度)。计算了各个部分的分数和总成绩，并比较了第0周和第16周的结果。

饮食行为是用日本肥胖研究学会的饮食行为问卷[8]进行评估的，该问卷用于调查饮食相关问题。这55个问题被分为七个部分(对体质和体重的感知、食物动机、饮食作为一种消遣、饥饿感/饱腹感、饮食方式、饮食内容和饮食规律)。计算了各个部分的分数和总成绩，创建了一个图表，并比较了第0周和第16周的结果。问卷由我院糖尿病会诊医师收集，未进行生活方式指导干预。

此外，使用测试餐的MTT在第0周和第16周进行，并使用连续血糖监测(CGM)对血糖波动进行评估。从CGM评估前一天的1800 h开始，在整个3天的CGM评估中，膳食是统一的。进餐时间和饮食内容如下。在0800小时:JANEF®E460F18(460千卡，碳水化合物:56.5克，蛋白质:18.0克，脂肪:18.0克，Kewpie公司，日本东京)，1200小时:卡路里Navi®320 (NICHIREI公司，日本东京)+ 150克包装消毒米(总:436千卡，碳水化合物:76.0克，蛋白质:24.4克，脂肪:14.1克)，1800小时:卡路里Navi®320 + 150克包装消毒米(总:436千卡，碳水化合物:74.9克，蛋白质:22.5克，脂肪:13.0克)。

统计分析

本研究采用Mini Stat-Mate (ATMS Co.， Ltd.， Tokyo, Japan)进行统计分析。第0周和第16周比较采用Wilcoxon符号秩检验，比较两组间检验值，以p < 0.05为差异有统计学意义。中值(第1 - 3个四分位数)显示。

这项研究得到了兵库医学院临床研究伦理审查委员会的批准(批准号:: 1836)。该研究在UMIN临床试验注册中心注册(UMIN临床试验ID: UMIN000016628)，并根据赫尔辛基宣言进行。所有受试者都得到了研究细节的解释，并自愿书面知情同意参与。

结果

受试者包括10名超重的2型糖尿病患者(5男5女)。HbA1c平均值为8.2%(7.6%-8.5%)，体重平均值为68 (62.9-70.8)kg, BMI平均值为25.4(25-26.7)。预混胰岛素包括3名患者(30%)的25/75制剂，2名患者(20%)的30/70制剂，以及5名患者(50%)的50/50制剂。口服降糖药格列美脲1例，二甲双胍9例，米格列醇2例，西格列汀10例(表1)。

空腹血糖水平、GA和HbA1c的变化

第0周和第16周的比较显示，空腹血糖水平从179 (155-197)mg/dL显著改善至132 (127-151)mg/dL (p < 0.01)。GA由20.15%(18.70% ~ 21.97%)显著提高至19.65% (18.40% ~ 21.32%)[p < 0.05]。HbA1c从8.20%(7.60%-8.57%)轻微改善至7.90%(7.25%-8.27%)，但无显著性差异(p = 0.357[图2])。

图2。每日两次注射胰岛素/DPP-4抑制剂和甘精碱/利西那肽治疗时空腹血糖(A)、糖蛋白(B)和糖化血红蛋白(C)的比较。

空腹CPR的变化

第0周和第16周比较显示，空腹CPR从1.66 (1.35-2.18)ng/mL显著下降至1.40 (0.95-1.73)ng/mL (p < 0.01)。

胰岛素剂量的变化

胰岛素总剂量无显著变化，0周为23(16 - 29.5)个单位，16周为24(18.5-30.5)个单位。

体重变化

第0周和第16周比较，体重从68.0 (62.9-70.8)kg显著下降至66.1 (59.8-69.8)kg (p < 0.05)。

血脂、血压和脉搏的变化

第0周和第16周的比较表明，血脂(总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇)、血压或脉搏率没有明显变化。

不良事件(严重低血糖等)

在研究期间，未发现需要第三方协助或静脉注射葡萄糖的严重低血糖病例。未观察到需要终止研究的不良事件。

根据问卷，生活质量的变化

采用ITR-QOL问卷(图3A)评估胰岛素治疗相关的生活质量。第0周和第16周的比较表明，根据五个部分中的每一个部分，一般、社会活动和情绪三个部分都有显著改善(p < 0.05)。对组成每个部分的问题项的调查表明，休闲和兴趣方面的活动限制、开始用餐时间的限制以及外出就餐时注射困难的参数有了显著改善(p < 0.05[图4A])。虽然仅在感觉不舒服的问题上有得分下降的趋势，但这可能是由于患者开始服用利西那肽时出现恶心(图3和4)。

对于评估整体治疗的DTR-QOL问卷(图3B)，五个部分中的两个部分(治疗焦虑和治疗满意度)有显著改善(p < 0.05)。对组成每个部分的问题的调查表明，体重增加、高血糖、血糖不稳定、对继续当前治疗的焦虑减少以及对改变治疗方法的希望和满意度提高有显著改善(p < 0.05[图4B])。转换治疗也改善了与低血糖相关的问题参数的倾向。此外，在对工作中断、跑腿、与人互动的不满(p = 0.022)以及对活动范围减少的焦虑(p = 0.030)方面，观察到有显著改善的趋势。

图3。在ITR-QOL和DTR-QOL各分段中，每日2次注射胰岛素/ DPP4抑制剂预混治疗和甘精碱/利西那肽治疗的比较(*p < 0.05)。

图4。4A)每日两次注射预混胰岛素/DPP-4抑制剂与甘精胰岛素/利西那肽治疗ITR-QOL问卷问题(第5、16、21号)的比较，4B) dr - qol问卷问题(因子2:第14、19、21、22、23号;因子4:28号和29号)(*p < 0.05)。

饮食行为的变化根据调查问卷

与第0周相比，第16周饮食行为问卷的总分以及有关食物动机、饮食作为一种消遣和饮食规律的部分均有显著改善(p < 0.05)。对每个部分组成的问题的调查表明，关于购买额外食物的食物动机问题，关于总是把食物放在身边的饮食作为消遣问题，以及关于晚餐是一天中最放纵和最丰盛的一餐的饮食规律问题有了显著改善(图5)。

图5。每日两次胰岛素/ DPP-4抑制剂预混治疗与甘精素/利西那肽治疗在食物行为问卷各部分的比较(*p < 0.05)。

MTT中CGM对血糖波动的影响

MTT中使用CGM测量24 h内血糖水平变化，比较第0周和第16周，结果显示，虽然改变治疗后平均血糖水平或平均血糖漂移幅度(MAGE)没有明显变化，但M值从86.1(41.0-104.5)显著改善至37.2 (16.1-73.0 [p < 0.05])，如图6所示。

图6。每日2次注射胰岛素/ DPP-4抑制剂预混治疗与甘精素/利西那肽治疗CGM联合MMT疗效比较(*p < 0.05)。

此外，餐后3小时AUC的比较表明，0-3小时早餐后AUC有显著改善，范围为549.6 (498.7-588.3)h·mg/dL至379.0 (268.0-436.0)h·mg/dL (p = 0.005)。午餐后和晚餐后0-3 h的AUC结果无显著变化(分别为498.0 [413.3-544.8]h·mg/dL至453.5 [389.6-544.2]h·mg/dL和656.4 [600.0-1032.4]h·mg/dL至801.0 [671.7-959.6]h·mg/dL[图7])。

图7。每日两次注射胰岛素/DPP-4抑制剂和甘精素/利西那肽治疗餐后0-3 h AUC的比较(*p < 0.05, NS:无统计学意义)。

讨论

据报道，基础胰岛素和GLP-1 RA联合治疗2型糖尿病，与基础-丸剂治疗[9]相比，可提供明显更好的血糖控制和改善低血糖和体重增加的风险。由于在日本很少有详细的研究从混合每日两次的方法转换到基础胰岛素和GLP-1RA联合治疗，在肥胖2型糖尿病患者中，我们将患者从每日两次注射预混胰岛素和DPP-4抑制剂的方案转换为每天早上一次甘精素和利西那肽(一种短效GLP-1RA)的联合治疗，并调查了这种治疗的疗效。

在这项研究中，改变了每天两次注射预混胰岛素和DPP-4抑制剂的治疗方法，改善了血糖管理，空腹血糖水平有显著改善。

此外，GA在研究中有显著改善。已经有报道称GA能更准确地反映餐后高血糖和血糖波动幅度[10]。在我们的研究中，使用实际测试餐测量的CGM数据显示，早餐后0-3h的AUC显著改善。这表明，改变治疗方法，主要关注餐后血糖水平，特别是早餐后的血糖水平，可以改善血糖。由于M值也从86.1(41.0-104.5)显著改善到37.2(16.1-73.0)，似乎从每日两次注射预混胰岛素和DPP-4抑制剂转换为甘精胰岛素和利西那肽联合治疗可能会导致更高质量的血糖控制和更小的血糖波动。HbA1c虽有改善趋势，但无明显变化。在某些情况下，与每日两次注射预混胰岛素相比，甘精胰岛素和利西那肽联合治疗往往不能有效控制血糖峰值(图7)，这可能是HbA1c水平没有显著改善的原因。

转换治疗后，体重显著下降。由于胰岛素剂量没有明显变化，两种低血糖治疗方法之间没有明显差异，改变胰岛素治疗方案本身可能对体重没有影响。观察到的体重减轻似乎主要是由于GLP-1RA介导中枢神经系统的食欲抑制和胃排空延迟引起的食欲抑制。本研究评估和调查了随转换治疗而来的饮食行为的详细变化。由于转换治疗，饮食行为有了显著改善，饮食动机、饮食作为一种转移，特别是饮食行为问卷上的饮食规律有了显著改善。组成每个部分的问题的结果表明，与习惯相关的参数有了显著改善，如购买食物数量的改善和在附近放置食物的习惯的改善。这种饮食行为的改善似乎导致了体重的下降。此外，在DTR-QOL的低血糖亚量表中注意到的改善趋势表明，从基础胰岛素切换到利西塞纳肽减少了暴饮暴食的倾向，包括在晚餐期间防止深夜低血糖。这可能对观察到的体重下降有利。

日常生活方式是肥胖和糖尿病管理的一个非常重要的因素，对日常生活方式的治疗效果的调查表明，转换治疗减少了对糖尿病治疗的焦虑，提高了对治疗的满意度。这可能是由于每日两次注射DPP-4抑制剂预混胰岛素引起的体重增加和转向甘精素和利西那肽联合治疗后血糖波动不稳定得到改善。针对胰岛素治疗中的重要问题——社交活动和日常生活方式的限制，将只需要在早上注射两种药物(甘精素和利西那肽)的治疗方法进行了切换;这是改善生活质量的一个重要因素，主要涉及外出和用餐时间。结果，这似乎有助于改善患者对自我注射胰岛素之前损害他们生活方式的感觉。

然而，虽然转换治疗导致了低血糖相关问题的改善趋势，但没有发现显著差异。接受预混胰岛素时血糖控制不足，很多患者空腹血糖偏高，不太可能进入低血糖状态。这可能是为什么转换治疗后低血糖没有显著变化的原因。

在我们的研究中，从每日两次注射含DPP-4抑制剂的预混胰岛素转变为基础胰岛素和GLP-1 RA联合治疗，进一步改善了血糖控制，减轻了体重，改善了患者的依从性和包括饮食行为在内的生活质量，而胰岛素总剂量没有任何变化[11,12]。这些结果对未来超重2型糖尿病患者的治疗具有重要意义。

限制

这项研究有一些局限性。由于样本量较小，只有10例患者，且治疗切换时间较短，未来需要进行更大样本量、更长观察时间的交叉研究。

结论

血糖控制不足的2型糖尿病肥胖患者，从每日两次注射预混合胰岛素到甘精胰岛素和利西那肽联合治疗，可以减少血糖波动，改善血糖控制，并可能通过改善饮食行为来抑制体重增加。结果还表明，切换到这种联合疗法可以减轻患者对治疗的焦虑，特别是对低血糖的焦虑。

信息披露

所有作者都没有与本研究相关的利益冲突。

参考文献

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