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摘要

导论:基底细胞癌(BCC)是人类最常见的恶性肿瘤，是一个日益严重的公共卫生保健问题。BCC主要是由皮肤基底细胞中超音Hedgehog信号通路的失调引起的。BCC可分为低危非侵袭性亚型和高风险侵袭性亚型。BCC亚型的区分对于预后和更好的疾病管理和治疗策略至关重要。

目的:本研究旨在评估IL-6、VEGF-A、肥大细胞等血管生成因子与组织病理学中BCC侵袭性的相关性。

方法:19例石蜡包埋的BCC患者，采用免疫组化技术检测白细胞介素(IL)-6、血管内皮生长因子(VEGF)特异性抗原，并用甲苯胺蓝染色评估肥大细胞密度。

结果:VEGF-A在高危侵袭性BCC中表达明显高于非侵袭性BCC (p <0.05)。小结节型BCC中肥大细胞数量最多，高危侵袭性BCC与非侵袭性BCC中肥大细胞数量差异有统计学意义。IL-6在79%的BCC样本中表达。IL-6表达与BCC亚型之间的显著关系(p<0.001)已被证实。

结论:血管生成因子VEGF-A、肥大细胞和IL-6的增加提示BCC具有侵袭性。因此，在某些情况下，低风险非侵袭性和高风险侵袭性BCC之间的区别通常很难确定，对血管生成剂的评估将是有帮助的。

关键字

血管生成剂，基底细胞癌，侵袭性

简介

基底细胞癌(BCC)是一种起源于表皮基底层和非角化细胞[1]的非黑色素瘤皮肤癌。BCC具有局部侵袭性、侵袭性和破坏性，但转移倾向非常低。到目前为止，BCC的病因仍不清楚。在印尼苏拉卡地区综合医院Moewardi博士，BCC的发生在所有皮肤癌的首位。2010-2011年BCC 56例。患病率为74.13%，女性多见于男性，分别为58.13%和41.87%。

人类皮肤癌最常见的基因偏差与p53基因有关。该基因编码参与细胞周期和维持染色体稳定性的磷蛋白[5]。可以发现，组织学侵袭性BBC与p53表达的增加显著相关，这可能是一种形式的突变的迹象，尽管它仍然不能确定[6]。紫外线辐射被认为是BCC发病的病因之一。UVB是一种可吸收的致癌物，直接损害DNA[7]。总紫外线辐射还可以触发人表皮角质形成细胞[7]中白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子(TNF)- α等促炎细胞因子的释放。IL-6失调已被报道与各种类型的肿瘤相关，IL-6在调节各种细胞类型的凋亡中起着重要作用。此前，IL-6过表达的BCC中髓系细胞白血病1 (MCL-1)的发生显著增加，强调了[8]的抗凋亡活性。

肥大细胞是一种独特的免疫细胞，存在于组织中，具有释放各种生物活性化合物的能力，可以触发、调节和抑制免疫反应。肥大细胞在人类肿瘤中的存在最早是由Paul Ehrlich在接近19世纪时报道的。从那时起，各种研究发现肥大细胞浸润存在于各种实体和血液肿瘤[9]。另一方面，增加基础成纤维细胞生长因子(FGF)等生长因子，包括血管内皮生长因子- a (VEGF-A)和肥大细胞，会增强血管生成的活性，而血管生成本身是肿瘤生长的主要因素[10]。本研究的目的是证明血管生成因子的高表达与其侵袭性有关。

材料和方法

本研究为分析观察研究，采用横断面方法，即收集同一时期同时评估的数据，然后进行统计检验，对所得数据进行评估。本研究已获得印尼泗水市Sebelas mararet大学卫生研究伦理委员会的伦理批准(803/V/HREC/2018)。

本研究的样本为面部及头部BCC患者的皮损标本，均行切除或穿孔活检活检，经BCC组织病理学检查确诊。采样方法为连续采样，即所有到我诊所就诊的BCC患者，符合患者年龄≥18岁、原发性BCC患者、偏好面部/头部、并签署知情同意书愿意参加研究的纳入标准。排除标准为年龄小于18岁、复发性BCC(既往治疗过)、除面部和头部外有其他偏好、无其他恶性异常、不愿意随访/拒绝研究的BCC。

19例患者使用标准苏木精和伊红染色法获得了福尔马林固定、石蜡包埋的BCC组织样本。采用免疫组化技术检测BCC标本白细胞介素(IL)-6特异性抗原(抗IL-6抗体(Ab9324 AbcamÒ))，血管内皮生长因子(VEGF-A)抗体(VEGF-A抗体:sc-7269, Santa Cruz BiotechnologyÒ)，以及甲苯胺蓝染色(ass肥大细胞密度)。

根据Dixon和Jacobs提出的标准确定BCC的组织病理学类型，并对病变进行分类et al。[11,12] IL-6的测量是基于反应性细胞质，基于IHJ Profiler插件J Image。正高:3+，正:2+;弱阳性:1 +;-: 0。同时手工观察反应性组织中VEGF-A的免疫组化反应性，由两名病理专家独立分析，评分为强阳性(3+)、中阳性(2+)、弱阳性(1+)和阴性(0)，如果[13]<10%。对BCC亚型中IL-6、VEGF-A和肥大细胞的表达进行Kruskal-Wallis或Mann-Whitney检验和Spearman 's rho统计分析(图1-3)。

图1所示。VEGF表达

图2。il - 6表达

图3。肥大细胞沉积

结果

人口学资料按性别、年龄、职业进行划分(表1)。本研究女性患者多于男性患者，比例为13:6(68.4%:31.6%)。侵袭性BCC组为11:5(57.9%:26.3%)，非侵袭性BCC组为2:1(10.5%:5.3%)。侵袭性和非侵袭性BCC组患者年龄均为40-75岁(平均57.5±17.5岁)，以50岁(84.2%)为主。农民是职业中占比最高的(26.2%)。研究发现，女性侵袭性BCC是非侵袭性BCC的1.5倍，但无统计学意义(p >0.05)。

表1。人口数据

*BCC:基底细胞癌

临床病理资料(表2)根据肿瘤倾向、肿瘤直径、BCC亚型的特点进行描述。肿瘤的定位基于贝克分类[11]，将面部偏好分为三组，即上脸、中脸(中脸和耳朵)和下脸。根据Walling标准[14]，直径为>2.5-3.0 cm的肿瘤有助于BCC的侵袭型。受试者按BCC的组织病理学特征分组如下:(i)结节型，(ii)小结节型，(iii)浅表型，(iv)形态型，(v)混合型。

表2。临床病理的数据

用kappa检验对两名病理学家VEGF-A表达解释的比较进行分析。根据kappa检验，科恩氏kappa系数为0.683，其显著值为0.003。侵袭性BCC组14例(73.7%)侵袭性评分为+3,2例(10.5%)侵袭性评分为+2;而非侵袭性BCC组只有1例+3分(5.3%)和2例+2分(10.5%)。

侵袭性BCC和非侵袭性BCC各有2例无IL-6表达。其余15例(78.9%)IL-6表达阳性。根据Spearman的rho统计分析，可以确定IL-6表达与BCC亚型之间存在显著关系(p<0.001)(表3)。

表3。VEGF-A和IL-6在BCC中的表达

侵袭性BCC中肥大细胞沉积的增加高于非侵袭性BCC，而不同亚型间肥大细胞沉积差异显著(p <0.05)。

讨论

基底细胞癌(BCC)是最常见的皮肤癌，70%的角质形成细胞瘤[10]的患病率。一些研究报告称，BCC在男性中比在女性中更普遍。这是由职业引起的，男性会反复暴露在紫外线下。本研究发现BCC在女性比男性更常见，分别为68.4%:31.6%。这与Marcelina的研究结果一致et al。据报道，女性受BCC影响比男性多[12]。按年龄分组，BCC患者中>50岁占比最大(84.2%)，平均57.5±17.5岁。BCC的发病率在50岁时增加，一般发生在40-80岁。然而，BCC的发病率在<40岁的女性中增加相对较高[15,16]。发病高峰发生在60 - 80岁之间，其中95%的患者年龄为65岁。BCC发生的危险因素之一是皮肤容易被晒黑，因此在40岁以下的年轻人中发病率增加，特别是妇女，因为在室内使用晒黑床。与难以晒黑的皮肤相比，容易晒黑的皮肤在长期或间歇性紫外线照射后更容易发生BCC。

在表皮细胞层分化的癌症中，VEGF-A水平高于表皮细胞层未分化时。一些使用免疫组织化学技术和原位杂交的研究表明，与正常表皮细胞相比，肿瘤细胞中VEGF- A水平增加。在本研究中，VEGF-A表达在100%的样本中均有中度到重度评分变化。从统计学上看，侵袭性BCC中VEGF-A的表达与非侵袭性BCC相比有显著差异(p <0.05)，因此VEGF-A可作为评估肿瘤侵袭性风险的预后指标。这与吴教授之前的研究结果一致et al。[17]，他们报道了高水平的VEGF-A影响BCC的侵袭性和转移。大多数人类肿瘤表达VEGF和VEGFR- 2，在肿瘤血管生成中发挥重要作用[18,19]。

在我们的研究中，侵袭性BCC中肥大细胞沉积明显高于非侵袭性BCC，且各亚型间肥大细胞沉积也存在显著差异(p <0.05)。最近的数据支持肥大细胞在皮肤癌的发展和进展中的额外作用，这表明肥大细胞可能在肿瘤生物学中发挥矛盾的作用，局部条件可能决定肥大细胞对肿瘤的促进或抑制作用。因此，一些研究表明肥大细胞可能在包括BCC在内的皮肤肿瘤的发病机制中起着双重作用。肥大细胞有非常广泛的中介库，对恶性肿瘤[20]有促进和抑制作用。肥大细胞沉积的增加在BCC亚型上有显著差异，因此可以作为BCC治疗的预后因素。侵袭性BCC中发现肥大细胞沉积，尤其是形态型、小结节型和混合型。已发表的研究也显示，形态型BCC中肥大细胞沉积增加[21-23]。

IL-6是一种介导慢性炎症的促炎细胞因子，可能在炎症引发的肿瘤发生中发挥重要作用。IL-6通过磷酸化过程激活细胞中的转录因子，包括STAT-1和STAT-3或JAK-2[21]。在各种肿瘤中观察到高水平的STAT-3，与IL-6诱导的肿瘤发生有关。IL-6还能够调节细胞的生存、生长和分化为癌细胞[22]。在本研究中，Il-6在78.9%的样本中表达;IL-6表达与BCC亚型之间存在显著相关性(p<0.001)(表3)。

本研究的局限性

由于样本量较小，本研究结果需要通过另一项大规模调查进一步证实，并且不能排除人口统计数据与其他地方以往研究相比存在某些风险因素的差异。

结论

区分基底细胞癌的侵袭性成为正确管理基底细胞癌的一个考虑因素，目的是降低复发风险，找到合适的治疗方法，而不是至少挽救良好的生活质量。血管生成因子VEGF-A、肥大细胞和IL-6活性的增强可能是皮肤肿瘤侵袭性的提示。因此，如果组织病理学上难以区分低风险非侵袭性和高风险侵袭性BCC，评估这些血管生成剂将是有帮助的。

总结要点

• 基底细胞癌(BCC)是世界上最常见的皮肤癌。基底细胞中超音Hedgehog信号通路的失调被认为是BCC出现的最初原因。
• BCC在组织病理学上可分为低危非侵袭性亚型和高风险侵袭性亚型。亚型的确定与预后相关，特别是对正确的治疗选择。
• VEGF-A在高危侵袭性BCC中表达明显高于非侵袭性BCC (p <0.05)。同样，在侵袭性BCC中肥大细胞数量明显增加。IL-6表达与BCC亚型之间的显著关系(p <0.001)也已被证实。
• 在某些情况下，低风险非侵袭性和高风险侵袭性BCC传统上难以区分，组织病理学很难确定，评估特定的血管生成因子，如VEGF-A表达、肥大细胞数量和检查的皮肤肿瘤的IL-6可以提供一个有用的工具。

声明

确认:作者要感谢所有参与这项研究的同事和患者。

资金。本研究没有收到任何资助或赞助，期刊也没有因为发表这篇文章而收到任何快速服务费用。

披露的信息．所有作者都没有什么可透露的。

作者．所有署名作者均符合本文国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)的作者标准，对整个工作的完整性负责，并已批准本版本的发表。

声明:作者的贡献所有作者都参与了研究的构思和设计。用PM、IJ、ND、SST和EPW进行材料制备、数据收集和分析。PM和IE的批判性审查、评论和修订。

遵守道德准则．本研究获得了印尼泗水市Sebelas mararet大学卫生研究伦理委员会的伦理批准(803/V/HREC/ 2018)。获得所有参与者的知情同意

数据可用性．数据共享不适用于本文，因为在当前的研究中没有生成或分析数据集。

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