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摘要

摘要目的:探讨抗癌药物联合细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞治疗不能手术的胰胆癌患者的疗效。

方法:我们回顾性回顾了2015年1月至2019年12月在韩国YCH医院住院的17例不能手术的胰胆癌患者的病历，这些患者至少接受了5次cik细胞治疗。病人都在接受化疗。调查的主要终点是总生存时间。

结果:共纳入17例患者，其中男性8例(47.1%)，女性9例(52.9%)(n = 17)。平均年龄61.7±7.8岁。在癌症类型中，胰腺癌6例，胆道11例。在生存时间分析中，8例(47.1%)患者仍然存活，9例(52.9%)患者死亡。cik细胞治疗频率为8.2±4.1次。总中位生存期为553.0±129.9天(298.4天- 807.6天)(Kaplan-Meier法)，比单纯常规治疗延长6-9个月。

结论:在这项研究中，cik细胞治疗与抗癌药物联合使用，延长了癌症患者的生存期，没有任何重大副作用。抗癌药物与细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)联合使用是改善胰腺癌和胆道癌治疗效果的一个很好的建议。

关键字

免疫治疗，胰胆癌，胰腺癌，胆道癌，细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)

介绍

胰腺和胆道(胰胆道)癌是常见的恶性肿瘤，预后差。在韩国，胰胆癌的发病率也在逐年上升。从韩国统计来看，2007年发病率为5.05%(胰腺:2.43%，胆道:2.62%)，2017年发病率为5.98%(胰腺:3.03%，胆道:2.95%)[1]。治疗胰胆管癌的唯一方法是手术。然而，只有不到30%的这些癌是可切除的，因为剩下的大多数病例被诊断为不能手术的晚期或转移期[2]。这些肿瘤(I-IV期)的5年生存率为12.2-28.9%，尤其是IV期为2.1-2.7%[1]。肿瘤切除后，许多胰胆癌患者出现肿瘤复发。新辅助或辅助化疗或/和放疗似乎不能显著延长总生存时间。因此，迫切需要进一步研究开发新的药物，以更有效地治疗胰胆管癌。

近年来，免疫治疗已成为癌症治疗的重要组成部分，细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞免疫治疗在肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用[3]。CIK细胞是由抗cd3单克隆抗体、白细胞介素(IL)-2、IL-1和干扰素γ (IFN-r)刺激的淋巴细胞，CIK细胞的细胞毒活性不受靶细胞上的主要组织相容性复合体(MHC)的限制[4]。在接受根治性治疗的HCC(肝细胞癌)患者中，激活CIK细胞的辅助免疫治疗可提高无复发和总生存率[5]。CIK细胞疗法已被用于晚期肺癌，作为提高疾病控制率的替代治疗策略，无论是单独使用还是与化疗联合使用。[6]在这项研究中，我们旨在评估cik细胞治疗作为胰胆道癌辅助治疗的有效性和安全性。

方法

病人

我们回顾性回顾2015年1月至2019年12月在韩国YCH医院住院的不能手术的晚期胰胆癌患者的医疗记录，并接受了至少5次cik细胞治疗。病人都在接受化疗。

癌症患者的评估

检查患者的人口统计学资料，包括性别、年龄、癌症类型、复发和转移。我们评估了cik细胞治疗前后的不良反应，包括发热、过敏、低血压、水肿和其他副作用。为了评估过敏反应，我们在cik细胞治疗前进行皮肤点刺试验。在皮肤点刺试验中，我们将培养的细胞1cc注射到患者表皮，15分钟后确认有反应。当轮形和耀斑的尺寸分别大于3 mm和大于10 mm时，我们评价为阳性。总生存期定义为从首次诊断到死亡的时间。

统计分析

对cik细胞治疗的人口统计数据和副作用的频率进行评估。使用Kaplan-Meier法分析cik细胞治疗后的平均生存时间。所有分析均使用SPSS统计软件包26.0版(SPSS, Inc.， Chicago, Il, USA)进行。

结果

共纳入17例患者，其中男性8例(47.1%)，女性9例(52.9%)(n = 17)。平均年龄61.7±7.8岁。在癌症类型中，胰腺癌6例，胆道11例。在生存时间分析中，8例(47.1%)患者仍然存活，9例(52.9%)患者死亡。cik细胞治疗频率为8.2±4.1次(表1)。

表1:人口数据

		数值/百分比值
性别	男性	8 (47.1%)
	女	9个(52.9%)
年龄		61.7±7.8
癌症 类型	胰腺	6 (35.3%)
	胆	11 (64.7%)
阶段	3	5 (41.7%)
	4	12 (58.3%)
递归式		6 (35.3%)
死亡		9 (52.9%)
化疗		17 (100.0%)
cik细胞治疗		8.2±4.1
总病人		17 (100.0%)

在cik细胞治疗前的皮肤点刺试验中，只有1例患者的皮肤点刺试验呈阳性(5.9%)(表2)。该病变直径大于1cm。为了防止这种过敏反应，患者在cik细胞治疗前给予2毫克培尼拉明作为抗组胺剂。其结果是，皮肤的车轮和耀斑没有出现在病人身上。cik细胞治疗引起的副作用如下:CIK细胞给药后发热3例(17.6%)，分别为37.7、38、38.1℃。除上述发现外，在治疗期间和治疗后，我们未观察到任何其他不良事件，包括低血压和水肿(表3)。

表2。cik细胞治疗的副作用

副作用	患者数(%)
发热	3/17 (17.6%)
过敏	1/17 (5.9)
低血压	0/17 (0.0%)
水肿	0/17 (0.0%)
其他的	0/17 (0.0%)

表3:总生存时间(中位数±标准差)

	中位时间±标准差(低-高)
总生存时间(天)	553.0±129.9 (298.4 - 807.6)

总中位生存时间为553.0±129.9天(298.4天- 807.6天)(Kaplan-Meier法)(图1)。

图1:cik细胞化疗后总生存期(OS)。中位OS为553.0天(95%置信区间，298.4 - 807.6天)。

讨论

胰腺癌和胆道癌预后很差，对化疗的反应也很差。因此，生存期不长。因此，人们提出了新的治疗方法，但并没有取得显著的效果。

本研究旨在评估cik细胞联合抗癌药物治疗无法手术的胰腺和胆道癌患者的有效性。总生存期为553.0±129.9天(298.4天-807.6天)(表3)。单独胰腺癌化疗，局部晚期不可切除的中位生存期约为9个月，转移性疾病的中位生存期约为6个月。单独胆管癌化疗时，中位生存期为8.1-11.7个月。相比之下，抗癌药物联合cik细胞治疗的中位生存时间为18.4个月。因此，这些数据表明，与常规治疗相比，cik细胞联合化疗可延长6-9个月的生存时间[2]。

免疫疗法是淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)、细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)和NK细胞，它们都可以介导非MHC限制的癌症消退。NK细胞，表型定义为CD3-CD56+淋巴细胞，可以快速裂解某些靶细胞而不受MHC限制[7]。通过细胞因子刺激，自体NK细胞可以转化为LAK细胞，并对肿瘤细胞表现出更大的细胞毒性。1985年，Rosenberg等人将LAK细胞引入癌症治疗中[8]。然而，LAK细胞的临床有效率并不好[9]。

CIK细胞比LAK细胞具有更强的细胞毒活性。CIK细胞是由抗cd3单克隆抗体、白细胞介素(IL)-2、IL-1和γ干扰素(IFN-r)刺激的淋巴细胞[10]。CIK细胞的细胞毒活性不受靶细胞上的主要组织相容性复合体(MHC)的限制。这两个在体外和在活的有机体内有研究表明，CIK细胞对肿瘤细胞具有很高的细胞毒性[4]。科学发现，CIK细胞表达CD4和CD8标记物，多数还表达表面CD3和CD56分子。此外，CIK细胞还能杀死多重耐药细胞[11]。因此，化疗联合CIK细胞治疗可能具有协同作用。

在我们的研究中，发热在cik细胞治疗后出现的副作用中占比最高(17.4%)，然而，口服500mg对乙酰氨基酚后，发热在短时间内下降。cik细胞治疗的过敏反应并不常见，但治疗前皮肤点刺试验有1例阳性反应(5.9%)。此外，在给予CIK细胞之前使用抗组胺药(peniramin)后，我们没有发现任何皮肤问题。这些结果支持cik细胞疗法没有足以停止治疗的致命副作用。在过去的几十年里，CIK细胞疗法已被证实对几种类型的癌症是有效和安全的，没有明显的毒性和/或不良事件[12-15]。

迄今为止，已经进行了许多临床试验来评估CIK细胞治疗各种类型癌症患者的疗效。根据一项III期随机对照试验(RCT)， CIK细胞被报道可以增强免疫系统并减少肝细胞癌患者的复发。因此，在接受根治性治疗的HCC患者中，辅助CIK细胞免疫治疗对RFS和OS的显著改善持续了5年以上，而没有增加[16]。

在Jiang的报告中，化疗联合CIK细胞治疗的胃癌患者的生存时间明显长于单独化疗的患者。此外，增加CIK细胞治疗的频率可降低死亡风险[17]。

总之，如上所述，胰腺和胆道癌症不仅对化疗反应差，而且生存期短，因此臭名昭著。在这项研究中，我们发现cik细胞治疗与抗癌药物联合使用可延长癌症患者的生存期，且无任何重大副作用。从这个角度来看，本回顾性研究可以为改善胰腺和胆道癌的治疗效果提供一个很好的建议。

参考

1. 韩国国家登记统计。2017。［https://www.ncc.re.kr/cancerStatsList.ncc?searchKey=total&searchValue=&pageNum=1］
2. 哈里森
3. 杨玲，任斌，李华，于静，曹生等。(2013)dc激活CIKs对晚期非小细胞肺癌患者化疗的抗肿瘤作用增强。癌症Immunol免疫学杂志62:65-73。［Crossref］
4. 钱鑫，王鑫，金辉(2014)肿瘤细胞转移治疗的过去、现在与未来。J免疫学。2014;2014: 525913。［Crossref］
5. 李建辉，李建辉，林玉英，闫志杰，宋天杰等。(2015)自体细胞因子诱导杀伤细胞辅助免疫治疗肝癌。胃肠病学148: 1383 - 1391。［Crossref］
6. 吴超，姜杰，石磊，徐宁(2008)化疗联合细胞因子诱导杀伤细胞治疗晚期非小细胞肺癌的前瞻性研究。抗癌物28日:3997 - 4002。［Crossref］
7. [程明，陈勇，肖伟，孙睿，田忠(2013)基于NK细胞的恶性疾病免疫治疗。]Cell Mol Immunol10: 230 - 252。［Crossref］
8. Rayner AA, Grimm EA, Lotze MT, Chu EW, Rosenberg SA(1985)淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)。人类癌症免疫治疗相关因素分析。癌症55岁:1327 - 1333。［Crossref］
9. Law TM, Motzer RJ, Mazumdar M, Sell KW, Walther PJ等。(1995)白细胞介素-2联合或不联合淋巴因子激活杀伤细胞治疗晚期肾细胞癌的III期随机试验。癌症76: 824 - 832。［Crossref］
10. 姜杰，吴超，吕斌(2013)细胞因子诱导的杀伤细胞促进抗肿瘤免疫。J翻译医学2013;11: 83。［Crossref］
11. Schmidt-Wolf IG, Lefterova P, Johnston V, Scheffold C, Csipai M等。(1996)多药耐药肿瘤细胞系对免疫效应细胞的敏感性。细胞Immunol169: 85 - 90。［Crossref］
12. 钟美娟，朴建勇，Bang S, Park SW, Song SY .(2014)体外扩增细胞因子诱导的杀伤细胞治疗晚期胰腺癌的临床研究。癌症免疫系统免疫系统63: 939 - 946。［Crossref］
13. 刘丽，张伟，齐霞，李宏，于健，等。(2012)自体细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗转移性肾癌的随机研究。临床癌症研究中心18: 1751 - 1759。［Crossref］
14. 朱霞，徐勇，周军，潘霞(2014)树突状和细胞因子诱导的杀伤细胞联合放化疗治疗IIIB期非小细胞肺癌的临床研究。Genet Mol Res14: 10228 - 10235。［Crossref］
15. 潘凯，关XX，李玉青，赵建军，李建军，等。(2014)辅助细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗在乳腺切除术后三阴性乳腺癌患者中的临床活性。临床癌症研究中心20: 3003 - 3011。［Crossref］
16. 李JH，李JH，Lim y，研我，歌TJ(2019)细胞因子诱导杀伤细胞辅助免疫治疗对肝细胞癌的持续疗效:延长的5年随访。癌症免疫系统免疫系统68: 23-32。［Crossref］
17. 姜金杰，沈玉萍，吴鹏平，魏文霞，陈丽娟等。(2010)提高CIK细胞过继免疫治疗频率可降低胃癌患者死亡风险。世界J胃肠醇16: 6155 - 6162。［Crossref］