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摘要

摘要目的:检验多囊卵巢综合征(PCOS)表型的生酮和低碳水化合物治疗(循环饮食)可以减少卵巢卵泡数量并改善闭经妇女的胰岛素抵抗状况的假设。

设计:观察性研究。

背景:大学附属医院。

病人(s):根据2003年的3条鹿特丹标准(3条中至少2条)，60名18-38岁BMI为21-45且闭经的PCOS女性被纳入研究;其中只有3人没有坚持建议的饮食，被排除在研究之外。

干预:妇女已接受循环交替生酮和低碳水化合物饮食(循环饮食)6个月。在饮食方案中，采用标准化方案进行营养检查、妇科超声检查、月经周期特征评估和血液检测。

主要结果测量:通过计算循环饮食对人体测量的生物阻抗和BMI计算、卵泡数量、血液参数(如血细胞计数、血糖、胰岛素和HOMA指数)的影响，计算未调整和调整优势比(odds ratio)。

结果(s):我们的分析显示，多囊卵巢综合征闭经女性经6个月的循环饮食治疗后，脂肪量、HOMA指数和卵巢卵泡数量均显著下降。这些效果在3个月的中期评估中没有得到证实。此外，在6个月的周期饮食后，相当大比例的女性经历了月经周期的恢复。

结论(s):在PCOS表型和闭经的妇女中，周期性给予生酮和低碳水化合物饮食6个月似乎可以改善这些患者的胰岛素抵抗，同时显著改善其卵巢形态和月经周期。

关键字

周期性饮食，生酮，低碳水化合物，月经周期，多囊卵巢综合征

介绍

多囊卵巢综合征(PCOS)是导致妇女生育能力低下、糖尿病和心血管疾病的主要因素。该疾病是异质性的，包括广泛的体征和症状的卵巢功能障碍。如Stein和Leventhal所描述的，典型的表现为肥胖、闭经和多毛，这是光谱的一端，而另一端则包括月经周期正常但超声显示多囊卵巢外观的女性[2,3]。许多干预措施(药理学、非药理学和外科)已经在多囊卵巢综合征女性中进行了评估，以针对与[4]条件相关的生殖、雄激素、代谢、体重相关和心理结果。尽管PCOS是无排卵性不孕症[5]最常见的原因，但在社区中仍有许多妇女未得到诊断。然而，由于在范围、质量和结果发现方面存在差异，尚未得出可靠的结论。

PCOS症状的表达确实是多方面的，与PCOS相关的受孕率降低可能与雄激素过多、肥胖和胰岛素抵抗[6]有关。在过去的20年里，越来越多的证据表明，胰岛素抵抗增加和代偿性高胰岛素浓度(高胰岛素血症)在PCOS的发病机制中发挥了关键作用。胰岛素抵抗在超重女性中更常见，但也可能发生在苗条的糖尿病女性中[8,9]。在过去的几年里，人们越来越关注营养补充剂和饮食疗法以及生活方式干预的效果，以优化PCOS患者的体重和胰岛素抵抗。最近的研究表明，低碳水化合物、生酮饮食可导致体重减轻和胰岛素抵抗改善[11,12]，这可能对多囊卵巢综合征有益。低碳水化合物治疗对肥胖和2型糖尿病患者有积极的效果，因此这些饮食方案可以代表一种令人着迷的饮食治疗多囊卵巢综合征。

在这些适应症的基础上，本研究的目的是解决生酮和低碳水化合物循环饮食对多囊卵巢综合征女性的影响。排除内分泌(胰岛素抵抗除外)、代谢、胃肠、肝脏、肾脏或心血管疾病、HIV、癌症的患者;口服、可的松、消炎药、抗生素避孕药，孕期或哺乳期。接受该方案的女性没有接受二甲双胍等降糖药物治疗，患者被要求不要显著改变他们的生活习惯，包括体育活动(表1)。这种方法可能构成一种新的治疗性营养治疗，用于多囊卵巢综合征和闭经的女性，从而导致胰岛素阻力。

表1。10名女性在治疗3个月和6个月后，周期性饮食对代谢参数的影响

ID	年龄 年	时间 个月 0-3-6	重量 公斤	高度 厘米	身体质量指数 W / H2	腰围 厘米	脂肪量 ％	胰岛素 µ国际单位/毫升	葡萄糖 毫克/分升
1	22	T0 T1 T2	One hundred. 93 89	155	41.6 38.7 37	94 88 85	41.6 40.9 36.3	25 22 18	101 90 85
2	35	T0 T1 T2	79.5 74 70	150	35.3 32.8 31.1	91 84 81	39.2 38.7 35.8	26 23.2 20.	93 88 82
3.	25	T0 T1 T2	82 77 74	173	27.4 25.7 24．7	79 73 71	36．0 31.0 29.6	20.8 18 16	86 84 83
4	32	T0 T1 T2	65．5 61.5 56.5	164	24．3 22.8 21.0	74.5 69.5 67	25.3 22.2 17.3	15.6 13.2 11	96 93 88
5	38	T0 T1 T2	102 96 94.5	153	43.5 41.0 40.3	115 107 103	47.6 46.2 45.3	25 24 22.3	96 91 83
6	32	T0 T1 T2	90 85 83	173	30.0 28．4 27．7	85 81 80	42.1 36.3 35.6	22 19.9 17	One hundred. 90 88
7	30.	T0 T1 T2	67 63.8 62	157	27.1 25.8 25.1	74 69 68	36.6 33.5 32.4	28.6 25 24．2	94 91 88
8	25	T0 T1 T2	75 70 69	158	30.0 28.0 27.6	83 78 74	36．0 34.6 34.0	23 21 18.7	One hundred. 93 87
9	21	T0 T1 T2	98 93 90	158	39.2 37.2 36．0	92 85 83	50.2 47.9 45．4	27.6 26.7 23	85 82 79
10	41	T0 T1 T2	77 71.5 69	152	33.3 30.9 29.8	84 76 76	41.0 38.7 30.1	29．1 27 24.4	One hundred. 91 84

材料和方法

主题

在一月至2018年9月期间，共有六十名多囊卵巢综合征妇女，年龄18～38岁，在罗马托尔维加塔大学求学；其中只有3人没有坚持建议的饮食，并且被排除在研究之外。多囊卵巢综合征的诊断符合3项2003年鹿特丹标准（至少2对3）。内分泌（胰岛素抵抗除外）、代谢、胃肠道、肝脏、肾脏或心血管疾病、HIV、癌症患者除外；口服、可的松、抗炎、抗生素避孕治疗、怀孕或哺乳。没有一名接受该方案的妇女正在接受二甲双胍等降糖药物的治疗，并且要求患者不要显著改变他们在体力活动方面的生活习惯。他们的数据是在第一次访问期间前瞻性获得的，然后保存在计算机数据库中（Alpha Four v.6.0；Alpha软件）。罗马州托尔维加塔大学的机构委员会批准了这项研究。实验时间表分为开始饮食前的T0（登记时）、T1（3个月）和T2（饮食方案开始后的6个月）。营养方案在T0时给药，包括21天的生酮方案，随后20天的低碳水化合物饮食（图1）。在T0、T1和T2时，我们评估了营养和妇科参数以及血液分析，详见下文。在研究开始之前，营养师对每位患者进行至少60分钟的教育，使其了解要遵循的饮食特点以及有关生活方式和饮食认知行为的基本信息。之后，营养师每28天对患者进行一次访谈，检查患者是否有效地坚持了建议的饮食。在此基础上，我们可以宣布其中只有3人没有坚持建议的饮食，并且被排除在研究之外。

图1所示。循环交替的生酮(21天)和低碳水化合物饮食(20天)6个月协议(A)和交替T0 (0), T1(3个月)和T2期(6个月)循环饮食(B)。表显示了不同的营养素和营养指标,出现在我们的生酮和低碳水化合物饮食(C)

饮食治疗

我们选择了2种不同的饮食，生酮(KD)和极低碳水化合物(VLCD)，其中每天的千卡量减去估计的基础代谢1000千卡/天。当碳水化合物的摄入量小于20克/天时，我们认为饮食是生酮的。KD针对每日能量摄入750 - 800千卡/天,35 - 40%的热量来自蛋白质(相应的理想体重1.2克/公斤),45 - 50%来自脂肪(< 10%的热量来自饱和脂肪),和10%的碳水化合物(< 20克)。KD提供每天20毫克的纤维的摄入量。每日蛋白质摄入量的一半是通过食物补充物获得的，其中包括:乳清蛋白(15克/份)，碳水化合物(8克/份)，脂肪(20克/份)，异亮氨酸(2克/份)，鸟氨酸-酮戊二酸(1克/份)，l -瓜氨酸(1.5克/份)，l -色氨酸(0.5克/份)，柠檬酸钾(1克/份)，共64千卡(268千卡)(Cyclicity Diet®，Manoppello，意大利)。

VLCD的目标是每天摄入950-1150千卡的能量，其中20-30%的热量来自蛋白质(相当于0.9克/千克的理想体重)，45-50%的热量来自脂肪(小于10%的热量来自饱和脂肪)，20-25%的热量来自碳水化合物(小于50克;> 80%来自单糖)。两种治疗方法每天都需要摄入20克纤维。在所有的方案中，都规定了多种维生素、矿物盐的适当结合和碱化产品，如果它们不包括在产品中。通过每3天使用尿酮棒来评估饮食的正确管理，以遵循妇女对协议的遵从性。

人体测量数据

在每次评估中，经过12小时的夜间禁食后，所有受试者都进行了人体测量。所有人在进行测量前都被要求脱掉衣服和鞋子。腰部和臀部周长使用弹性钢公制卷尺到最接近0.5厘米。臀围按国际亲缘关系进步学会人体测量规程在臀部最大后凸处测量。使用天平(Invernizzi, Rome, Italy)测量腰围，从髂骨上方到最近的0.1公斤。高度(m)用测距仪测量到最接近0.1厘米(Invernizzi, Rome, Italy)。BMI按以下公式计算:BMI =体重/身高2 (kg/m2)。

卵巢超声

在每次评估中，一名经验丰富的研究人员使用Voluson-S6 (GE Healthcare ultrasound)和一个5 - 9 mhz经阴道容积传感器进行所有超声扫描，该传感器具有3D超声扫描模式。使用基于超声的自动体积计数(SonoAVC)的3D超声数据集测量窦卵泡数量^TM如其他作者[13]所述。

获取的三维超声数据集在多平面视图中显示。对图像进行优化，以生成三维兴趣体积(VOI)，并确保包含整个卵巢，没有卵巢外信息。

SonoAVC用于自动识别和量化3D超声数据集中的低回声区域。后处理，包括人工识别之前未包含在自动分析中的卵泡，然后用于确保所有窦卵泡都被计数。记录每位受试者的窦卵泡总数至最接近的毫米，从2.0毫米到最大10.0毫米[14]。

在无排卵的妇女，没有招募卵泡或黄体，每天被认为是可靠的执行超声波。为了评估饮食方案对月经周期[15]的影响，每个妇女被要求在一个议程上注释她的月经周期。超声技师不知道病人，也不知道他们是否在接受治疗或可能的治疗。

生化分析

每晚禁食12小时后，每次评估时都进行血液测试。血样(10ml)采集到含有EDTA (Vacutainer®)的无菌试管中。所有材料立即置于冰上，4℃，1600 Å~ g离心10分钟分离等离子体。实验室检测包括胰岛素和葡萄糖，随后我们计算Homa指数。胰岛素临床分析使用ADVIA®1800化学系统(西门子医疗，慕尼黑，德国)进行。使用自动葡萄糖分析仪(COBAS INTEGRA 400，罗氏诊断公司，印第安纳波利斯，美国)葡萄糖氧化酶法测定血浆葡萄糖浓度。所有测试都使用相同批次的试剂或检测板，以尽量减少由于试剂批次不同而造成的可变性。分析是在意大利罗马"大学Vergata医院"经认可的临床化学实验室进行的。对于每个患者，在每次评估时均使用HOMA指数，胰岛素抵抗的临界值由我们实验室在另一个明显正常的参考人群中定义。

统计分析

采用配对t检验或非参数Wilcoxon检验来评估基线和营养干预后的差异。计算基线和饮食后参数的差异如下:

Δ%=[（Z-W）/W]Å~100（9）

其中Δ%为各参数的变化百分比，计算为绝对变化与基准值的比值。在0.05的概率水平上拒绝原假设。3例退出患者T0后无统计学意义。

结果

57名多囊卵巢综合征女性参与了这项研究。图2显示了循环方案治疗妇女的HOMA指数、脂肪量和胰岛素抵抗的下降。有趣的是，我们发现在代谢不健康但体重正常的多囊卵巢综合征女性和代谢不健康的肥胖多囊卵巢综合征女性中，使用我们的KD和VLCD治疗方案均有类似的积极效果(图2D)。特别地，如图2A所示，我们人群的HOMA指数在T2(-61%)时显著下降(p<0.01)，但在T1时没有下降。同样，与T0相比，T2(-30%)的脂肪质量(Kg)适度下降(图2C)。图2B显示，57例胰岛素抵抗患者中有7例在6个月方案结束时变得胰岛素敏感。

图2。循环饲粮处理对T0、T1和T2时Homa指数(A)、脂肪量(C)和胰岛素抵抗(B)的影响我们可以看到，可能有胰岛素抵抗从而导致多囊卵巢综合征的女性，既存在肥胖代谢不健康的情况，也存在正常体重代谢不健康的情况(D)。3例退出的患者在T0后未进行统计学评估。每条杠代表女性在T0时的变化百分比(±S.E.M)。百分比变化由配对t检验或非参数Wilcoxon检验确定

在妇科方面，图3显示月经周期的恢复与卵巢卵泡数的减少相关。特别在图3A中，与T0相比，T1(+90%)和T2(+78%)月经周期明显改善，而图3B显示卵巢卵泡由T0时的28个减少到T1时的20个和T2时的10个(图3B)。57例中1例在T0时每年有3个月经周期，其余56例为闭经。

图3。周期性饮食治疗对T0、T1和T2（A）月经周期恢复的影响。通过超声（B）测量，恢复效果是由于卵巢窦状卵泡从28个（T0）减少到10个（T2）。3名退出的患者在T0后未进行统计评估，57名患者中有1名女性在T0时每年有3次月经周期，而其他56名患者处于闭经状态。每个条代表T0时女性的百分比变化（±S.E.M）。百分比变化通过配对t检验或非参数Wilcoxon检验确定。”

讨论

多囊卵巢综合征的发病机制及临床因素与胰岛素抵抗和高雄激素血症密切相关。因此，特定的营养方法可以改善胰岛素敏感性和减少脂肪量。特定的循环饮食可以有效地减少高雄激素血症，使排卵正常，减少PCOS的体征和症状，降低心血管和肿瘤风险[16]。事实上，多囊卵巢综合征的治疗指南表明，生活方式的改变是第一种治疗干预;饮食和体育活动对减肥和身体成分的改变是有效的。最近关于治疗肥胖的研究，已经突出了KD的功效。因此，由于常见致病机制的存在，目前的PCOS指南将不得不重新考虑。虽然抗糖尿病药物改善了许多代谢异常，如胰岛素抵抗[17]、血清睾酮升高和总胆固醇水平[18]，但目前还没有已知的治疗多囊卵巢综合征的方法。最近的研究表明，低碳水化合物和KD与体重减轻和胰岛素抵抗降低有关，这对多囊卵巢综合征患者有很大的好处。

根据之前的认识，本研究表明低热量、高营养指数的饮食疗法对PCOS患者是有效的。特别是，在6个月的治疗期间，KD和VLCD两种不同的饮食周期显示了显著的结果。KD组碳水化合物摄入量低于20克，VLCD组碳水化合物摄入量低于50克，因为正如已经证明的那样，减少碳水化合物和卡路里可以提高胰岛素敏感性。两种饮食疗法的蛋白质摄入量均为个性化[19]，以保留瘦体重以维持获得的[20]结果。脂质供应尤其丰富的单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸，保证抗炎和胰岛素增敏作用的元素[21]。我们的发现与之前15名多囊卵巢综合征患者使用低(100克/天)碳水化合物、高饱和脂肪饮食的临床系列研究相似。然而，我们的新方法使用周期KD和VLCD饮食似乎对依从性和胰岛素抵抗以及长期饮食与月经周期恢复有特定的影响。我们对窦卵泡数减少和月经周期恢复机制的假设，与其他研究[23]一致，解释PCOS的高胰岛素血症表现为卵巢雄激素分泌增加，循环性激素结合球蛋白(SHBG)减少。循环KD和VLCD可能导致这些过程的逆转。高胰岛素血症的减少可能是由于KD通过减少卵巢雄激素分泌的刺激以及增加SHBG水平，协同限制血清[24]中循环游离雄激素的数量。

尽管宏量营养素的分布不同，但高MAI和ORAC指数是地中海模式的代表。我们假设，临床和营养目标的实现是由于饮食疗法，没有给药和没有进行运动。在前两个月观察到显著的体重减轻(-5.5%)，在治疗结束时达到-8.66%。体重减轻伴随着脂肪量的减少，伴随着月经出血的出现，表明代谢风险参数有所改善。特别的是，根据本研究最初的假设，糖结构得到了改善。至少在临床人群中，PCOS与更大的超重和肥胖比例相关[25]。然而,在未经选择的研究(医学上客观的)成年人口的注意,PCOS的流行似乎没有正常体重和肥胖女人之间不同的[26],这些女性的体重指数显著低于被称为人口,意味着一个潜在的转诊偏见在这个人口组[27]。在成人中，肥胖与胰岛素抵抗增加、2型糖尿病、血脂异常和心血管疾病风险相关。在三个月的周期饮食治疗后，所有患者的排卵活动和月经周期都得到了恢复。此外，96.6%的登记妇女在前三个月至少有一个月经周期。 This result was not maintained in the second trimester, in which 6 patients out of 29 (20.7%) declared absence of menstrual cycle. In one patient with previously irregular menstrual cycle, 10 days after completing the treatment, a pregnancy was diagnosed. Furthermore, at T1 time the ultrasound scans of the patients did not shows significant changes compared to T0, despite the resumption of the menstrual cycle; but after 6 months a significant reduction in the number of antral follicles was observed in the patients. However, to confirm the preliminary results of this study it is necessary to complete the long-term follow-up in order to verify if the effects obtained are maintained even after some time and after the adoption of a less restrictive, more sustainable eating behavior. A weak point of this study is the lack of a control group.

总之，在这项初步研究中，低碳水化合物疗法在肥胖和2型糖尿病患者中取得了积极的效果，因此这些饮食疗法可能是治疗多囊卵巢综合征的一种迷人的饮食疗法。鉴于与多囊卵巢综合征相关的重大健康影响，循环饮食可降低胰岛素抵抗和胰岛素抵抗在57例51名女性中恢复月经周期，我们发现在KD和VLCD治疗6个月后，闭经女性的HOMA指数，尤其是卵巢窦状卵泡数量显著减少（图3）。此外，在治疗6个月后（但不是3个月），我们的数据显示月经周期明显恢复。这种方法可以为患有多囊卵巢综合征和闭经的妇女提供一种新的治疗性营养治疗，从而导致胰岛素抵抗。

确认

我们感谢卡拉布里亚大区(POR, FSE-2007/2013)意大利大学研究部的财政支持。

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