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摘要

客观的：评估父亲年龄对卵子捐献受者临床结局的影响。

方法：回顾性队列分析746个卵子捐赠循环在2005年至2012年之间的两个私人体外施肥中心进行。

结果:在比较≥50岁和<40年的父亲年龄组时，临床妊娠率的显着下降（27.3％与37.8％，或0.62（95％CI 0.39-0.95）），活产率（56.1％与67.4注意到，分别为0.59（95％CI 0.37-0.96））和多种妊娠率（分别为22.5％，分别为38.8％，或0.39（95％CI 0.16-0.98））。其他怀孕结果没有差异。

结论：根据这些结果，再加上以前的调查，我们希望建立一个联盟来研究如何为高龄父亲以及接受体外受精的老年夫妇提供咨询服务。

关键词

父亲年龄，卵子捐赠，临床怀孕，生育

缩写

ART：辅助生殖技术；APA：高龄父亲年龄；ICSI：胞浆内单精子注射；HFEA：人类受精与胚胎学权威；IVF：体外受精；EV：戊酸雌二醇；SD：标准偏差；IMSI：形态学选择精子的胞浆内注射；MSOME：运动精子细胞器形态gy检查

介绍

如今，夫妇往往在年龄较大的时候怀孕。在美国，35-54岁父亲的出生率在1980年至2000年间增加了近30%[1]。英格兰和威尔士也出现了类似的趋势[2].可能影响父母生第一个孩子的年龄的因素包括教育、社会和经济状况。此外，辅助生殖技术（ART）使老年夫妇能够实现晚年生下健康子女的愿望。然而，这种延迟并非没有并发症。高龄产妇对生育能力的负面影响，包括流产率增加、染色体畸变、先天性异常、产科并发症以及围产期和产后不良反应l后代的结果，已被广泛研究和确定[3-6]。此外，已证明母亲年龄的增加会对ART结果产生不利影响[7,8]。

相较于对产妇年龄和生殖结果之间的关系的大量数据，相对很少有研究涉及对生殖结局先进的父亲年龄（APA）的影响。此外，现有的数据是相互矛盾的。10个主要研究解决对生殖结局父亲年龄的影响的审查已经证明精液参数与年龄相关的下降，主要是精液量[9]。然而，大多数研究未能证明APA和不良生殖结果之间有明确和显著的相关性。然而，APA已经被报道与流产和产科并发症，如先兆子痫和低出生体重[10-12]的风险增加有关。

使用捐卵的年轻健康的育龄妇女周期的分析使有用的模型来研究生育父亲年龄的影响，因为它排除了母亲的年龄，主要混杂因素是负面影响生育能力的结果。的胞质内精子注射（ICSI）技术可以有助于克服精子缺陷和睾丸功能[13]年龄相关的下降。然而，数量相对较少，只有少数研究使用这个模型，报告的结果是矛盾的[9]。

本研究的目的是调查推进患有卵子捐赠的父亲年龄和妊娠结果之间的关联。

材料和方法

研究数据从计算机化数据库回顾性收集。综述了2005年6月至2012年10月至2012年10月之间进行的所有卵母捐赠周期进行了审查。

卵子捐赠来自30岁或以下的健康和生育能力强的年轻捐献者。捐赠者根据研究所的协议和人类受精和胚胎管理局(HFEA)的指导方针进行了筛查测试，包括传染病测试和囊性纤维化和脆性X染色体基因测试，并在开始治疗周期之前签署了知情同意书。

如前所述，进行卵巢刺激，卵子检索，体外施肥（IVF） - 胚胎处理的方案，体外施肥（IVF） - 胚胎处理，如前所述[14]进行。所有成熟的mii卵ytes都是由ICSI占用的。使用了收件人伴侣的新鲜或冷冻解冻的精液样本。根据卵囊的数量及其外观以及碎裂的百分比进行分类胚胎。选择了最佳的新鲜胚胎用于胚胎转移，其余的被冷冻。将胚胎在第2天或3天转移，并且在几个循环中进行了重复的植入突发性囊胚转移。

所有接受者接受了遗传咨询和一般健康评估。根据HFEA的实践守则，他们将来自他们的普通从业者的儿童形式的福利是强制性的。如前所述的[15]维持用于接受者的激素治疗方案。简而言之，接受者每天接受6mg雌二醇符号（EV）的起始剂量。对于具有月经周期的受体，使用口服避孕药或GNRH激动剂（IM Decapeptyl，3.75mg）进行同步。阴道黄体酮（乌铁酮800mg / d [微粉化孕激素]; Besin International Laboratories）在供体卵母细胞检索的当天开始。在超声波引导下进行所有胚胎转移。患有阳性βHCG试验结果后，受体预定怀孕6-7周的超声检查。通过可视化妊娠囊和胎儿心跳的存在来进行临床妊娠的确认。将流产被定义为妊娠期12周之前的临床妊娠损失。生物化学妊娠因初始上升而确定，然后减少血清βHCG水平，没有任何超声检查。

父亲年龄分为< 40岁、40 ~ 49岁和≥50岁3组。每组分析的参数包括:受体子宫内膜厚度、平均移植胚胎数、受精率、卵裂率、第3天含有7个或更多细胞的胚胎数、妊娠率、化学流产和漏产方面的妊娠损失、活产和多胎妊娠率。

在第一卵子捐赠循环上转移不超过2个胚胎。在某些情况下，例如通过先前的尝试重复植入失败的历史，转移3个胚胎。

使用PASW 18软件进行统计分析。连续变量用平均值、中位数和标准差（SD）表示.分类变量以百分比表示。使用卡方检验比较分类变量。使用单向方差分析或Kruskal Wallis（视情况而定）分析连续变量，然后使用Mann-Whitney和Bonferroni校正进行分析。P<0.05被认为具有统计学意义。

结果

研究中共有746个卵子受体循环。对以下适应症进行循环：先进的孕产妇年龄（> 44岁）（369次循环，49.5％），未经患有四个以上的IVF循环（228个循环，30.5％），过早卵巢衰竭（48周期，6.5％）或更年期（64个循环，8.6％），重复流产（37个循环，5％）。受访者年龄平均为43.9±4.6岁（从25〜56岁范围内），而是平均男性年龄 - 43.84±7.8岁。诊断程序在435次循环中显示出正常的子宫解剖学（58.5％），而纤维子宫在264个循环（35.5％），子宫内膜息肉中诊断为29个循环（3.9％），16个循环中的子宫粘连（2.2％）。在239名接受者中，以前在其他中心治疗了148名（62％）。在我们的中心，201个受助人（68％）有一个以上的胚胎转移，106个胚胎转移超过2个胚胎转移。注意到，注意到子宫内膜等级的676次循环，170级评分（评估的25.1％），458级（67.8％）B级，48级（7.1％）C级。在735次循环中注意到子宫内膜厚度，平均为8.59±2.0cm。在具有重复植入故障的受者中，管米导管的局部子宫内膜损伤在133（17.8％）的卵子捐赠循环中进行，宫腔镜检查 - 在315（42.2）的情况下。

胚胎移植（ET）的平均天数为2.67±0.58天，每周期的胚胎转移的平均数为2.55±0.65。新鲜ET周期数是636（的程序85.5％），而剩余的涉及冷冻胚胎转移（FET）（45个循环，6％）或组合的新鲜和FET（63次循环后，8.5％）。

746卵母细胞检索胚胎转移循环导致287次妊娠（38.5％）。其中46次以生化妊娠（妊娠为16.0％），两种异位（0.7％），53导致自发流产（18.5％），三（1.1％）终止于死产，183年导致活产出生（63.8％），61（33％），其中多级妊娠。新鲜胚胎转移比冷冻胚胎转移的妊娠显着更高（32.4％vs.1.10.6％），而组合的胚胎转移导致临床妊娠21.2％的循环。

表1介绍了根据父亲年龄的循环特征如下：222人<40年，359名男性40-49岁，165人≥50年。毫不奇怪，平均接受者年龄升高的年龄增长的年龄较大，重大增加。与年轻夫妇相比，老年男性的女性伴侣显着提高了血管内病理学的显着提高，并进行了更多的宫腔镜手术。此外，在较老的夫妻中转移了较高数量的胚胎。三组在子宫内膜厚度或等级，管道程序数量或胚胎转移的类型没有差异。

表格1。根据父亲的年龄循环的特点

除非另有说明，否则将值呈现为平均值±标准偏差。

^一种所有类别之间显著差异

^B.2和3之间有显著差异^{理查德·道金斯}类别40-49与>50）

^C显著性差异1^圣& 2ⁿ类别(<40 vs. 40-49)

^D.p值与无子宫因子与其他子宫因子的差异有关

无论新鲜还是解冻的精液都用于ICSI，三组之间的施肥率没有显着差异。类似地，第2天和第3天的切割率和第3天具有7-8个细胞的胚胎数量在组中没有差异。

表2妊娠结局的三个父亲的年龄组进行比较。虽然怀孕率的下降与推进男性年龄（男性42.8％，40岁以下，在40〜49岁37.6％，高于49年34.5％）指出，这种差异没有表现出统计学意义（P = 0.23）。同样，在临床妊娠率非显著跌幅一度随父亲年龄（37.8％，31.2％和27.3％，分别为，P = 0.073）发现。然而，≥50年，<40个组，比较之间在临床妊娠率（OR 0.62（95％CI 0.39-0.95））一个显著下跌，活产率（56.1％和67.4％，分别为0.59时（95％CI 0.37-0.96）），并且在多胎妊娠率（22.5％对分别38.8％，OR 0.39（95％CI 0.16-0.98））被记录在案。基团并没有在其它妊娠结局（图1）不同。

图1。图示

表2。根据父亲年龄群体的妊娠结果

或–优势比，CI–置信区间，N/A–由于数值较小，无法进行计算

A - Chi Squared测试

的B - 男性≥50年，<40岁之间的比较

讨论

我们的研究结果表明，尽管受精和胚胎卵裂的成功率看似相似，但与小于40岁组相比，父亲年龄≥50岁组的临床妊娠率和活产率显著降低。这些观察结果得到了其他几项研究的支持。例如，Frattarelli JL，et al。调查了1023个匿名卵母细胞捐献周期的最大队列，发现50岁男性活产率>显著下降，同时妊娠损失增加，但受精率[16]无统计学差异。此外，作者报告了囊胚形成率下降，尽管在卵裂阶段的初始胚胎形态未受影响。类似地，Luna M等人在672个周期中发现，随着伴侣年龄的增长，囊胚形成率显著降低[17]。这些研究人员还注意到，>60年的男性植入率显著下降，临床妊娠率下降，流产率上升。最近,Robertshaw我,et al。在总共237个卵子供体循环中，患有父母年龄的增长率显着下降[18]。注意，两个早期的研究发现，男性年龄和施肥率之间没有关联，胚胎质量，植入，妊娠或活率[19,20]。

父系年龄对胚胎卵裂没有影响的共同观察并不令人惊讶，因为通过卵裂阶段的早期胚胎发育主要受母体基因组[21]的影响。然而，评估胚胎发育超过卵裂阶段(即男性基因组激活时期)的研究报告称，随着父亲年龄的增加，囊胚形成率显著降低。这种不利影响可能与老年男性精子中数量和结构畸变的高风险有关，部分原因是染色体不分离增加[22,23]。此外，许多常染色体显性疾病与APA有关，如软骨发育不全、颅缝早闭综合征和马凡综合征[24,25]。据报道，高龄夫妇的子女死于先天性畸形和恶性[26]的风险更高，患自闭症、精神分裂症、癫痫和神经发育障碍的风险也更高[27-32]。这种关联的潜在机制可能包括环境损害的积累、老年父亲生殖细胞的表观遗传变化、DNA修复效率降低和基因组不稳定性增加、激素影响、凋亡抑制或抗氧化剂和微量营养素有效性降低[23,33]。此外,Tiemann-Boege,等。假设“自私的精原细胞选择”可能会积极选择携带突变的罕见精原细胞，并导致其进行性克隆扩增[34]。

抗逆转录病毒疗法的出现，加上老年男子生育子女的趋势日益增加，留下了未解决的问题，并引发了医学和伦理上的困境。ICSI已经发展成为一种强大的技术来克服男性不育，包括与高龄父亲有关的问题。该方法能够克服精液参数的急剧下降，这可能是自然选择过程的一种可能的表达。在ICSI之前缺乏分析单个精子的先进技术的情况下，精子选择主要基于大体形态。这种方法对于检测老年男性精子中较高比率的表观遗传变化、染色体畸变和单基因突变并不理想;并且会给第一代甚至第二代的后代带来问题。如果真是这样，社会和医疗服务的负担可能会成倍增加。

已经证明，Inclictophtasmic in注入形态学选择的精子（IMSI（通过高倍率精子选择方法（Motile Sperm细胞器形态学检查 - MSOME，使用1000-6000×倍率）可以降低重大畸形的风险[36,37]但是，最近的Cochrane综述没有从IMSI的使用中没有受益[38]。此外，IMSI尚未专门从老年人的精子中进行测试。需要在ICSI之前确定更多的研究以确定精子选择的互补和可靠技术。

我们研究的价值在于，在使用供体卵母细胞模型控制女性年龄后，大量基于队列的信息有助于有限的证据库中父亲年龄对ART结果的影响。由于老年女性倾向于与老年伴侣生育，使用卵子捐献IVF ICSI模型可分离出提高父系年龄配子对受精和妊娠结局的影响。我们的队列是使用卵母细胞捐赠模型的最大队列之一，包括数量最多的男性≥ 50岁。

相对较低的临床妊娠率是由于该计划的人口，其中包括多数受者（> 65％），重复的植入失败。

包括我们的试验在内，所有现有的关于父亲年龄在卵母细胞捐献模型中影响的报道的一个重要局限性是数据收集的回顾性设计。我们研究的另一个局限是缺乏胚泡期的胚胎质量评价。在研究期间，胚胎移植主要在卵裂期进行。主要原因是该项目的性质(跨界生殖保健)，它限制了受者在体外受精中心的停留时间，而在当时，囊胚玻璃化技术还不是常规可用的。另一个值得一提的发现是，尽管预期，随着男性年龄的增加，孕产妇年龄显著增加。尽管卵母细胞捐献被认为可以消除这一关键的混杂因素，尽管不同父系年龄组之间的子宫内膜超声表现相同，但较高的受者年龄仍然会影响其他未测量的参数，如细胞因子和生长因子水平。最后，根据父亲年龄对后代进行随访是一个重要的研究领域，但目前的研究不在这个范围内。

结论

在卵子捐献周期中，高龄父亲可能会对妊娠结果产生不利影响。虽然高龄母亲是遗传和孕前咨询的一个指示，但没有明确的定义或指南，对高龄父亲建立这样的评估。根据我们的研究结果，以及之前的分析，我们建议建立一个联盟，为年老的父亲提供咨询，更不用说老年夫妇，并建立护理标准和常规筛查测试。研究应该集中于为接受体外受精的老年夫妇确定最佳的基于结果的咨询。

宣言

确认

没有任何。

伦理批准和同意参与

本研究获得Isida医院当地伦理委员会批准(批准日期2015年7月15日，第437号)。

同意出版物

不适用。

数据和材料的可用性

支持本研究结果的数据可根据相应作者[MD]要求提供。由于隐私限制，数据不公开。

利益争夺

作者声明他们没有相互竞争的利益。

资金

没有资金被用于这项研究。

作者的贡献

Lena Sagi-Dain、Eran Segev和Martha Dirnfeld对概念和设计、数据分析和解释以及文章起草做出了贡献。

Kamal Ojha、David Bider、Jacob Levron、Viktor Zinchenko和Sharon Walster对数据收集、修改文章、提供对所描述的工作至关重要的知识内容以及最终批准出版的版本做出了贡献。

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