英国，厄瓜多尔，瓜亚基尔，Escuela Superior Politecnica del Litoral, Campus Gustavo Galindo 30.5 Via Perimetral，邮政信箱09-01-5863
电子邮件:aa
Guayaquil 090514的神经科学研究所，厄瓜多尔，英国
Guayaquil 090514的神经科学研究所，厄瓜多尔，英国
Guayaquil 090514的神经科学研究所，厄瓜多尔，英国
Guayaquil 090514的神经科学研究所，厄瓜多尔，英国
英国，厄瓜多尔，瓜亚基尔，Escuela Superior Politecnica del Litoral, Campus Gustavo Galindo 30.5 Via Perimetral，邮政信箱09-01-5863
Guayaquil 090514的神经科学研究所，厄瓜多尔，英国
英国，厄瓜多尔，瓜亚基尔，Escuela Superior Politecnica del Litoral, Campus Gustavo Galindo 30.5 Via Perimetral，邮政信箱09-01-5863
英国瓜亚基尔神经科学研究所成瘾行为组
美国麦克朗医院医学院研究生与持续教育系
DOI：10.15761 / CNM.1000105
摘要目的:作者的目的是测试治疗性生酮饮食(KD)对精神分裂症患者的精神状态、身体组成和代谢功能障碍的影响，以及报告对饮食的依从性。
方法:两个厄瓜多尔精神分裂症患者的男性和女性(22岁的双胞胎)，在治疗性KD下被纳入一项为期6周的对照盲先导研究。依从性通过每日尿量(市售酮条)测定。使用生物阻抗(Tanita SC-331S)分析体成分，通过血液、尿液和心电图分析评估临床结局。采用PANSS量表评估患者精神状况，干预后随访2周，评估患者健康状况。
结果:干预期间，在15天酮病后，女性(97 - 91)和男性(82 - 75)的PANSS评分均下降。体脂由24.5%降至19.8%，由21.7%降至16.8%。有趣的是，干预第3周后，男性患者的肝酶降至正常水平(AST=0-40 U/L, ALT=0-41 U/L)。在研究期间没有观察到其他显著的临床结果。与此相关的是，这两名患者的KD都出现过几次断裂。
结论:本研究表明，短期生酮饮食(KD)对青年精神分裂症患者的精神状况、代谢功能障碍和身体成分有积极作用;这表明需要进行临床试验来证实其作为联合治疗的作用。
生酮饮食、精神分裂症、精神状况、临床试验、联合治疗
精神分裂症是一种精神疾病，终生患病率约为1%，以认知、积极和消极的情感症状为特征[1,2]。尽管精神分裂症的病因尚不清楚，但最近的证据表明联合纹状体[3]的多巴胺能系统高度敏感，线粒体功能障碍和能量代谢改变[4,5]。
对精神分裂症患者最常用的精神药理学干预处方是非典型抗精神病药物(AAP)。目前使用的所有AAP均能有效阻断多巴胺能D2受体，从而减少或消除精神分裂症[6]阳性症状。然而，AAPs存在严重的不良反应，如葡萄糖和/或脂肪酸代谢紊乱、体重增加等，因此，使用AAPs治疗的患者常伴有肥胖、高血糖、2型糖尿病和血脂异常等并发症[7-9]。
高脂肪、低碳水化合物生酮饮食(KD)在20世纪20年代被发展为一种有效的非药物治疗癫痫发作[10-13]，最近在减肥和各种神经和精神疾病方面的研究越来越多[14,15]。KD利用高脂肪(75%的每日摄入量,DI),极低的碳水化合物(DI)低于5%和适度的蛋白质摄入量(DI)的20%以下(16、17),促进脂肪酮体(KB)的使用,即乙酰乙酸盐、-hydroxybutyric酸和丙酮,non-glucose大脑的能源[18]。
此外，在精神分裂症小鼠(C57BL/6)中进行的三周KD研究不仅显示了显著的体重减轻，而且还显示了积极、消极和认知症状的显著改善(测量为共济失调、社会互动、精神运动多动、刻板行为、社交退缩、和空间工作记忆)小鼠[19]。在最近的一个病例报告中描述了类似的结果，两名精神分裂症患者在一年中表现出明显的体重减轻和阳性和阴性症状的下降，自处方KD[20]。即使这些改善在KD中断时逆转，但当酮病恢复时，它们可以恢复。同样，1965年的一项先锋KD试验，在10名难以治疗的精神分裂症患者中检验了其效果，发现在服用KD[21]两周后，症状显著减轻。尽管是开创性的，但该研究忽略了酮水平的测量，由于AAPs尚未开发，因此无法检测药物对代谢功能障碍的不良影响。
因此，这项初步研究旨在检查厄瓜多尔精神分裂症患者的依从性和6周控制治疗3:1比例KD的效果;一个类似于其他南美国家的国家，典型的饮食包括米饭、大蕉、土豆、水果、意大利面、肉、鸡肉、鱼和蔬菜沙拉;而碳水化合物约占DI[22]的60%。
厄瓜多尔瓜亚基尔神经科学研究所的门诊医院部门招募了2名患有精神分裂症的22岁异性双胞胎，从2017年12月初开始，参与了一项为期6周的治疗性生酮饮食试点研究，比例为3:1。患者的父母仍然是主要的照顾者，负责管理和管理疾病的治疗和饮食。
研究纳入标准设定为18 - 30岁的精神分裂症患者，同时接受非典型抗精神病药物干预4个月以上。排除的对象为:孕妇、乳糖不耐受者、纯素食者或素食者、已确诊的2型糖尿病患者、有心血管疾病、骨质疏松症、肾/肝问题或肾功能不全。
这名女性患者在14岁时被诊断出患有精神分裂症。她的病史显示曾接受过丙戊酸、劳拉西泮、氟哌啶醇、左美丙嗪、噻嗪、卡马西平和氟西汀的药物干预。在研究开始前的5个月里，她的日常药物治疗包括氯氮平(300 mg)、利培酮(6 mg)、氯硝安定(3 mg)和双哌啶酮(6 mg)。
该男性患者18岁时被诊断为精神分裂症，既往病史显示曾接受利培酮、双哌啶、丙戊酸、氟西汀、劳拉西泮、氯硝西泮、拉莫三嗪和喹硫平等药物治疗。在研究开始前的23个月里，他每天的药理学干预包括左旋美丙嗪(150毫克)、喹硫平(100毫克)、丙戊酸(1000毫克)、哌啶酮(6毫克)和利培酮(4毫克)。
在研究期间，两名患者均维持目前的药物治疗方案
两例患者均采用3:1比例的生酮饮食计划，设定为每天2000千卡的标准，主要由鳄梨、橄榄油、黄油、鸡蛋、奶酪、肉类、菠菜和西兰花组成。每天摄取的热量中87%来自脂肪，其余由蛋白质和碳水化合物组成。因此，总净碳水化合物摄入量计算为每天少于15克。
在开始饮食干预之前，研究了身体成分，血血病临床化学，血血病临床化学，尿组合物，心电图（ECG）和阳性和阴性症状规模（平底锅）的临床基线测量，并对酮体评估（KB;尿液中的KB;尿），血清胆红素，血液生物素和矿物质（先前建议受KD干预影响的钠，镁和钾）[24-26]。
所有的身体成分测量、血液和尿液样本都是在早上7点的禁食状态下获得的，所有的心电图都是在早上8点记录的。使用生物阻抗全身成分分析仪(Tanita SC-331S)分析体成分(体脂、肌量、骨量、体重和身高)并记录。身体组成和心电图检查均由同一训练有素的专业人员进行和解释。PANSS访谈由同一训练有素的专业人员对两名患者进行。环境条件，即光度和噪音，保持恒定。采访者不知道患者是否遵守了他们的饮食协议，以避免任何评估偏差。
根据Urbain & Bertz[27]的建议，使用市售酮条(Healthy wise)，在上午7点通过每日测量尿酮水平确定酮病，此前测量的尿液临床理化分析酮尿水平与市售尿条相关，确认其正确使用，以确定营养酮症状态[28]。所有估计的KB值都由患者的父母根据制造商的说明进行解释和记录。从研究开始的第15天开始，每周对KB进行额外的临床尿液分析。在研究的第19天和最后一天进行了基线血液测试。每15天测量一次身体成分，并在整个研究过程中跟踪计算得出的BMI。在基线和研究结论条件下进行心电图检查。PANSS访谈在基线和研究方案的第15天之后进行，每周间隔一次。由于患者旅行，在治疗方案的第四周没有记录PANSS评分。研究结束15天后，当患者恢复正常的厄瓜多尔饮食时，对血液样本、身体成分和PANSS进行测量和分析，以评估KD的任何持久影响。
该研究获得瓜亚基尔神经科学研究所(INC)的批准，并获得路易斯·维尔纳扎医院(厄瓜多尔瓜亚基尔)人类研究伦理委员会的国家伦理批准。病人和他们的法律照顾者，也就是父母，都得到了关于所有研究目标、研究条件、协议、在研究开始前，获得了患者和家长的潜在风险和不便，并在获得额外的血液和尿液样本之前，每15天再次确认同意。
两名患者都曾数次打破生酮饮食。这名女性患者在研究的头21天没有完全遵守规定的饮食，经常吃甜食和水果。在12月假期期间，她没有遵从生酮饮食，并连续15天保持中度/高酮症。男性患者在研究的前三周完全遵守了饮食;在开始饮食的3天内达到中度/高度酮症。他连续患酮病18天。然而，在12月假期和新年晚上的庆祝期间，雄性患者不能保持中等/高酮病连续4天以上。此外，这两名患者报告说，坚持生酮饮食方案超过14天是有问题的，因为开始严重的、高糖的食物渴望水果、糖果和米饭。患者未见生酮饮食引起腹泻、呕吐、便秘等胃肠道反应。
基线时，女性患者的计算BMI为21.3 kg/m2测定的体脂含量为12.5公斤(24.5%)，肌肉量为37.2公斤，骨量为2公斤。心电图(ECG)、血液和尿液分析临床无显著性差异，基线PANSS总分为101分(阳性= 28分，阴性= 16分，一般精神病理= 57分)。虽然患者在研究第15天未能达到酮症，但她计算的BMI略有下降至20.7 kg/ m2并且总平底锅得分减少到97（阳性= 28，负= 16，以及一般的精神病理学= 53）。身体组成残留且血液和尿液分析的成果面板保持临床上不起眼。
研究结束时，该女性患者中/高酮症持续15天，计算BMI明显下降19.8 kg/m2，体脂9.5公斤(19.8%)，肌肉36.6公斤。在研究过程中，骨量没有变化。PANSS总分降至91分(阳性26分，阴性15分，一般精神病理50分)。心电图结果显示在此期间没有变化。
最后，停止生酮饮食15天后，尿酮检测不出来。阳性和阴性PANSS分数增加到基线初始分数，而她的一般精神病理学分数进一步下降到48。计算的BMI (19.9 kg/m2）体脂肪（9.9千克）和肌肉质量（36.6kg）的身体成分测量略微增加。总体而言，血液临床分析仍未解开。
在基线时，雄性患者的计算BMI为25.1kg / m2而测得的体脂含量为14.4公斤(21.7%)，肌肉量为49.5公斤，骨量为2.6公斤。血液分析显示肝酶升高(AST=46 U/L, ALT=63 U/L)。然而，所有其他血液、尿液和心电图检查在临床上仍不显著。基线时患者PANSS总分为82分(阳性= 19分，阴性= 18分，一般精神病理= 45分)。在连续18天的中/高酮病中，他的PANSS总分下降到75分(阳性= 16分，阴性= 17分，一般精神病理= 42分)，肝酶下调(AST=29 U/L, ALT=45 U/L)，而其他血尿分析均无临床意义。
尽管在三个不同的情况下出现了饮食不服从，即患者食用精制糖，但他的BMI显著下降到22.9 kg/m2体脂肪(10.2公斤，16.8%)和肌肉(48公斤)也减少了。虽然他的PANSS总分增加到78分(阳性= 17分，阴性= 17分，一般精神病理= 44分)，但仍低于基线测试。有趣的是，肝酶正常(AST=0-40 U/L, ALT=0-41 U/L)。
总的来说，在研究过程中，骨量和心电图读数没有变化。停用生酮饮食15天后，尿酮检测消失。PANSS阳性和阴性分数增加到基线初始分数，而他的一般精神病理学进一步下降到40分。患者计算的BMI (23.4 kg/m)2)和体脂(10.9公斤)和肌肉(51.4公斤)的体成分测量略有增加，但仍低于基线测量值。总的来说，肝酶检测正常(AST=0-40 U/L和ALT=0-41 U/L，而所有其他血液分析在临床上仍无显著差异。
高脂肪低碳水化合物治疗性的3:1比例KD饮食与典型的厄瓜多尔饮食有很大的不同。然而，其对精神疾病(如精神分裂症)的治疗潜力值得进行对照试点研究和临床试验[14,15]。基础研究评估了两名精神分裂症患者6周的初步研究中，3比1的KD比率。
总体而言，两名患者都表现出对KD方案的依从性困难，并且在研究期间延长时延长的时间不达到中等/高刺激。这些有权监测措施，以便进行任何后续研究。作为饮食一部分的庆祝食品的预期计划可能会避免在未来的患者队列中休息。同样，通过整合用零热甜味剂的低糖甜味甜味，可以在未来的患者队列中抵消甜渴望，例如，用零热甜味剂。甜叶菊或赤藓糖醇，进入KD协议。
两例患者血尿素水平的逐渐下降与酮症状态无关，与之前的研究[29]不一致，可能与患者饮食蛋白质摄入量[30]减少有关。血肌酐与之前的观察[31]一致，并在整个研究中保持不受影响。由于女性患者的肝酶未显示肝脏异常，且两例患者在KD后15天血尿素水平均上升至基线水平，因此不怀疑KD损害肝功能。有趣的是，男性患者在基线时肝酶水平升高，这可能提示非酒精性脂肪肝(NAFLD)或丙戊酸治疗毒性[32-34]。在KD组，他的肝酶恢复正常，并在饮食后15天保持在正常范围内。最近的研究表明，KD可能改善肝酶和降低肝组织中甘油三酯水平[35]，但其他研究更模糊[36]。
此外，未改变的低密度脂蛋白胆固醇水平与Sharman等人(31)对健康(尽管体重正常)的六周KD研究结果一致。然而，基础研究未能检测到精神分裂症患者HDL胆固醇的增加。尽管有报道称癫痫患者的矿物质(钠、钾、镁和钙)随KD的增加而减少[10,37,38];在6周内，血液和骨密度的矿物质含量没有变化。然而，这可能与试验持续时间短、饮食中断和/或患者年龄有关。最后，整个研究的不变心电图结果与Sharma和Gulati[39]的结果一致。
在研究过程中，体重，主要是体脂下降，这与KD领域的研究结果基本一致[40-42]。生物阻抗测量显示总肌肉质量下降;然而，在停止KD两周后，这部分恢复了。总肌肉质量的减少可以解释为在生酮饮食的第一阶段骨骼肌糖原存储的消耗，以产生乳酸[42-45]。此后，柠檬酸的功能可以通过天门冬氨酸和天冬酰胺的脱氨作用来维持(46)，从而防止骨组织分解并确保肌肉质量的维持。因此，KD方案似乎没有导致瘦肌肉质量的损失[47,48]。
我们在这两名患者的精神症状学研究结果与Krauter等人(19)的动物模型结果相似，显示连续14天中度/高酮症后症状改善。这表明，短期内3:1的KD比值足以使精神分裂症患者的精神状况至少在短期内得到改善。同样，Ari等人[49]认为，酮症状态可能是症状改善的原因，可能为以葡萄糖损害和葡萄糖代谢改变为特征的潜在病理机制提供非葡萄糖来源的能量[50-52]。
在酮症期间，存在减少平底锅分数的总体趋势，这与先前报道的两种案例研究一致[25]。然而，通过比较，平底锅得分在相同程度上没有减少，这可能会占患者患者缺乏症的较短总持续时间。此外，一般症状在干预后没有返回基线分数，但在饮食后确实表现出增加的趋势。虽然平底锅采访者仍然是盲目的吞吐量，但研究员的后期盲目遭到损害，可能会引起潜在的偏见，以解释决赛平底锅面试结果。
目前还没有更专门的分析，如大脑葡萄糖摄取的变化，以揭示KB在患者中的作用机制。血酮-羟基丁酸无法测量，由于无法获得实验室协议和设备。这是一项小型试点研究，旨在证明KD在精神分裂症患者中的概念、安全性、效果和总体实用性。由于样本量小，统计意义无法确定。
需要更大的样本，更长的研究时间来确定这些结果是否可以外推到精神分裂症患者人群，并允许进行统计分析。未来的血液临床随访可以在3:1比例的KD试验中以更长的间隔进行，因为在试验中没有观察到显著的变化。目前的方案和来自“查理生酮疗法基金会”的标准实验室评估建议可以作为模板[23]。
两位患者都认为，由于沙拉中含有大量的橄榄油，遵守每日饮食很难，然而，当橄榄油被用于制作蛋黄酱时，由于他们的文化，使饮食更容易和更令人兴奋。此外，停止吃米饭、土豆、大蕉和特别的糖果被认为是最困难的部分。这两名患者都报告了依从饮食几天后感到饱足的原因，为什么他们停止吃晚餐1或2天。在行为方面，女患者表现出了快乐，并指责两个经常被告知要伤害自己的女孩已经走了。当男患者开始减肥，恢复了和朋友们在公园踢足球的愿望时，他感觉很好。总的来说，患者的情绪状况和饮食接受都有所改善，尽管大多数时候食物传统很难克服。
研究文章
收稿日期:2018年7月10日
录用日期:2018年7月25日
出版日期:2018年7月31日
©2018 Gilbert-Jaramillo J.这是一个开放式文章，根据创意公约归因许可的条款分发，其在任何媒体中允许不受限制的使用，分发和再现，所以提供了原始作者和来源。
Gilbert-Jaramillo，Vargas-Pico D，Espinosa-Mendoza T，Falk S，Llanos-Fernàndezk，等。（2018）酮酮饮食对精神分裂症患者精神病症状，体重和代谢功能障碍的影响。Clin Nutr Metab 1：DOI：10.15761 / CNM.1000105
生理学、解剖学和遗传学;牛津大学，牛津OX1 3QX
没有数据。
