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摘要

急性和慢性压力都对免疫系统和随后的疾病发展有深远的影响。然而，重要的是要明白它们的作用是相反的。急性压力导致促炎细胞因子的释放，刺激免疫系统，而慢性压力导致免疫系统抑制。慢性抑制可导致病毒激活、疾病进展和癌症发展，特别是肝细胞癌。我们提出一个病例，患者乙型肝炎病毒和肝硬化发展的LI-RADS 4(可能是肝细胞癌)病变期间的实质压力。幸运的是，他的压力得以缓解，随后他被发现从这个可能的恶性病变退化为良性病变。医生应该了解压力对疾病发展和进展的巨大影响，为患者提供适当的心理和情感支持，以努力减少这种影响。

关键字

乙肝病毒，肝硬化，肝细胞癌，LI-RADS，免疫系统，应激，退化

简介

免疫系统是一个复杂且高度调节的网络，被发现与宿主的压力水平错综复杂地交织在一起。研究表明，慢性压力与较低的自然杀伤细胞和淋巴细胞活性之间存在联系，使患者面临病毒再激活的风险。同样，压力适应力的降低和癌症发展之间的联系已经确定。在此，我们描述了一例伴有肝硬化的慢性乙型肝炎患者，尽管无法检测到病毒水平和正常的肝功能血清学标记物，但在应激期间出现了LI-RADS 4(肝脏成像报告和数据系统)*病变，应激缓解后病变消退。本病例展示了免疫系统和宿主应激水平对疾病进展和消退的影响。

病例报告

1997年，一名45岁男子因疲劳症状就诊于他的初级保健诊所。他被发现ALT为150 IU/L，实验室检测显示感染了乙型肝炎病毒(HBV)。从最初的症状中恢复过来后，他服用了一种传统草药。2002年，由于反复出现疲劳症状，他去看了消化内科医生，在腹部计算机断层扫描(CT)中被诊断为肝硬化。那时，拉米夫定(LAM)问世了。

他第一次出现在我们的机构后，开始LAM一个月。腹部磁共振成像(MRI)显示肝脏结节和小的食道静脉曲张，无脾肿大或腹水。他的HBV DNA阳性(当时没有定量值)，HBeAg阴性，抗- hbe阳性，他的丙型肝炎抗体阴性。实验室研究显示，正常白蛋白为4.4，总胆红素为1.7，血小板为117,000。每天服用LAM 150毫克(mg)后，他的HBV DNA变为阴性(<200 IU/mL)，并继续服用该药物，随后他的ALT和血小板减少症有所改善。

2008年6月30日，他参加了一项比较恩替卡韦和其他核苷及核苷酸类似物的研究，并随机服用阿德福韦(ADV) 10 mg每天。在2016年11月1日完成的研究中，他的HBV DNA一直呈阴性，肝酶正常。

从心理社会的角度来看，在研究开始时，他感觉总体良好，因为他的病毒得到了很好的控制，而且作为一个小企业主，他的经济状况很稳定。2012年1月13日复查MRI显示肝硬化伴内侧节段萎缩和尾状核肥大，2014年10月10日复查MRI稳定。

正是在2014年的这个时候，他的财务压力开始了，因为他的生意关闭了，随后失去了保险。2016年8月，就在研究结束之前，他申请了一份新工作，然而，在研究结束时，他没有保险。这就需要他自掏腰包支付昂贵的药费、看肝脏科医生、实验室检查和腹部成像，这增加了沉重的经济负担。尽管有这些经济上的限制，在完成阿德福韦的研究后，他被换回LAM每天150毫克，并忠实地服用。

2016年12月初，他被要求为应聘的工作进行体检，但没有保证他会被录用。2016年12月7日，例行随访，接受核磁共振检查。现在显示在第8节段有一个新的1.7厘米(cm) LI-RADS 4病变，动脉期高度强化，伴有冲刷和扩散受限(图1)。这是自2002年12月他第一次来我们诊所就诊以来注意到的第一个病变。除了可能是肝脏恶性肿瘤的负担之外，整个12月，他都在焦急地等待招聘通知的答复。

图1所示。2014年的轴向t1加权脂肪抑制造影后图像(A)未见局灶性肝脏病变。2016年随访的轴向t1加权、脂肪抑制晚期动脉造影后图像(B)显示第8节段(箭头)高强化病变间隔发展，长1.7cm，显示洗脱外观(未显示)。扩散加权(C)和t2加权脂肪抑制(D)图像显示扩散受限和轻度t2高强度(辅助特征有利于恶性肿瘤)。

最终，在2017年1月，他获得了该职位，现在有了保险，他在2017年4月从LAM切换到替诺福韦(TDF)。2017年4月24日，再次进行MRI检查，发现与之前看到的LI-RADS 4病变相同，且大小稳定(图2)。这些结果在超声检查中得到了重复。

图2。2017年4月的轴向t1加权、脂肪抑制的动脉相位造影后图像(A)显示第8节段病变的大小没有变化，呈结节中结节的高强化外观，这是有利于肝细胞癌的辅助特征。对应的门静脉相位像(B)显示冲刷，病变再次归类为LI-RADS 4观察。

一旦接受了他想要的工作，尽管长时间的工作和忙碌的日子，现在失业的压力解除了，他感到精力充沛，有了新的安全感和幸福感。这种情绪在我们诊所的后续随访中持续存在。值得注意的是，在整个观察期间，患者的ALT、HBV DNA和AFP均未升高。

几个月后，2017年10月11日，后续MRI显示，之前的LI-RADS 4观察结果，现在似乎是LI-RADS 3，大小减小到1.3 cm，病变信号特征和增强模式发生变化(图3)。2018年5月2日的后续成像显示，病变大小稳定，T2高强度增加，周围逐渐增强，再次与LI-RADS 3观察结果一致(图4)。

图3。2017年10月的轴位t1加权、脂肪抑制的动脉期(A)、门脉期(B)和延迟期(C)图像显示肝第8段病变缩小至1.3cm，增强模式改变，缺乏动脉期高强化和周围块状进行性强化。相应的T2加权、脂肪抑制图像(D)显示病灶的T2高强度较先前图像增加。基于病灶大小和缺乏高强化，病灶被重新归类为LI-RADS 3观察。

图4。2018年5月的轴向t1加权脂肪抑制动脉相位造影后图像(A)显示第8节病变缺乏高强化，与2017年10月相比大小稳定。相应的延迟相位图像(B)显示逐渐的、块状的周边增强。T2加权，脂肪抑制图像(C)显示T2高强度进一步增加。再次将病变分类为LI-RADS 3观察。

到2018年9月10日，病变缺乏强化，T2高信号明显，重新归类为LI-RADS 2观察(图5)。最近，2019年1月23日，重复MRI显示病变再次缩小，T2高信号相似，逐渐进行性强化，重新归类为LI-RADS 1观察(图6)。

图5。2018年9月的轴向t1加权脂肪抑制动脉相位增强后图像(A)显示缺乏高增强，相应的延迟相位图像(B)显示周边增强团块。T2加权，脂肪抑制图像(C)显示明显的T2高强度(辅助特征有利于良性)，表观扩散系数图像(D)显示信号增加，这意味着扩散加速——典型的良性特征。病变被重新归类为LI-RADS 2观察。

图6。2019年1月的轴向t2加权图像(A)显示第8节段病变明显高强度(不太明显，因为与图像4C和5C相比t2加权增加了)。相应的t1加权，脂肪抑制延迟相位图像(B)显示与近期检查相似的团块周边增强。影像学表现与缓慢充盈的血管瘤一致，病变被重新归类为LI-RADS 1观察。

*肝脏成像报告和数据系统(LI-RADS)是“标准化肝脏成像术语、技术、解释、报告和数据收集的综合系统”，最新更新于2018年[1]。LI-RADS系统的特点是对肝硬化、慢性乙型肝炎或当前或既往HCC患者的横断面影像学研究的“观察”进行5分评分系统，范围从LI-RADS 1，或“肯定是良性的”，到LI-RADS 5，或“肯定是HCC”(图7)。

图7。患者临床病程时间表。

• LI-RADS 1 =绝对良性，
• LI-RADS 2可能是良性的，
• LI-RADS 3 =中度恶性概率，
• 可能是肝细胞癌和肝癌
• 肯定是肝癌。

讨论

免疫反应是一个复杂的系统，包括细胞、蛋白质、器官和组织，它们共同工作以防止疾病和损伤。急性和慢性压力都影响免疫系统，但下游影响相反。急性应激通过释放促炎细胞因子[2]导致免疫系统激活增加。其中一个例子就是“战斗或逃跑”反应，当身体受到威胁时，它会导致肾上腺素和糖皮质激素的释放。相比之下，慢性压力会对身体产生有害影响，主要是通过它对免疫系统[3]的抑制。这种对免疫系统的抑制会增加疾病发展的风险，如心血管疾病、自身免疫疾病、传染病甚至是肿瘤[4]。

有几项研究调查了处于慢性压力下的人群，以及免疫系统受到影响的确切机制。研究的特定人群包括与重要他人有冲突的人、遭受意外丧亲之痛的人以及长期照顾患痴呆症配偶的人。这些研究表明，与匹配对照相比，慢性应激个体有明显的免疫失调，表现为伤口愈合较慢，自然杀伤细胞和淋巴细胞活性较低，对疫苗的应答降低。

慢性压力和随后的免疫系统失调的另一个后果已经被观察到是潜伏病毒的重新激活。这种现象也见于正常衰老，称为免疫衰老。先天免疫系统和适应性免疫系统的效率都会降低，从而导致细菌和病毒感染的增加[5,6]。这方面的一个例子是一项研究，该研究测量了遭受性虐待的年轻成年人的爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)抗体水平。他们发现，遭受过性侵的人有更高水平的EBV抗体，这意味着更高程度的病毒活化[7]。

压力和免疫系统之间的动态也对肿瘤疾病的发展有影响。在瑞典进行的一项研究着眼于压力适应力及其与癌症发展的关系。他们进行了一项队列研究，观察了参加强制入伍考试的男性，并测量了他们的心理压力适应力。他们发现，与抗压能力强的男性相比，抗压能力弱的男性患肝癌和肺癌的风险更高。即使在调整了儿童[8]的社会经济环境的标记之后，这些结果仍然显著。

我们的案例详细说明了一个患者谁遭受与失业和失去医疗保险有关的慢性压力。我们的患者患有慢性乙型肝炎并已确定为肝硬化，因此一直意识到自己发生HCC的风险。除了疾病进展方面的压力之外，没有医疗保险的无限期药物治疗、诊所就诊、实验室工作和影像学研究的经济负担可能非常沉重。有趣的是，他的肝脏病变的进展和后来可能的肝细胞癌的消退与他的经济和情感压力密切相关。此外，他在我们机构随访的几年里，他的HBV DNA始终无法检测到，ALT和AFP水平正常，表明他的病毒得到了很好的控制。因此，我们假设，我们的慢性肝病患者的不同压力水平和发展为肝癌的持续威胁促成了他有趣的疾病进程，而压力水平的降低，加上病毒复制的持续控制，可能促成了这种倒退。根据我们的经验，所有出现LI-RADS 4病变并伴有肝硬化的患者，总是进展到LI-RADS 5，这使得该病例特别独特。我们认为，医生必须了解慢性压力对患者及其疾病的重要性，以帮助实施减压实践并实施预防疾病进展的解决方案。

作者和贡献

Hann HW贡献了手稿的构思和设计，Chalikonda DM和Shinn BJ撰写了论文，Roth C提供了射线图。

相互竞争的利益

Hann HW获得吉利德科学、Assembly Biosciences和TriHealth的研究资助。Chalikonda D、Shinn BJ和Roth C没有利益冲突。

参考文献

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