阿斯顿老年健康研究中心，阿斯顿大学，伯明翰，B4 7ET，英国
DOI: 10.15761 / IFNM.1000244
糖基化，甲基乙二醛，磷酸三糖异构酶，脱酰胺，糖酵解，人红细胞，-突触核蛋白
有令人信服的证据表明糖酵解途径，即葡萄糖被分解成丙酮酸，发生在人体的大多数细胞中，不一定是一个良性的过程。大量研究强调了过度糖酵解对衰老和寿命的有害影响[1-3]，而部分抑制糖酵解则会产生相反的有益结果[4-6]。mTOR抑制剂雷帕霉素的抗衰老作用至少可以部分解释为，下调mTOR抑制糖酵解，促进有丝分裂和线粒体ATP合成，上调mTOR则加速糖酵解[7-10]。这是因为葡萄糖不仅可以与蛋白质进行非酶反应，产生晚期糖基化终末产物(AGEs)，而且许多糖酵解中间体比葡萄糖更活泼。磷酸三糖、二羟基丙酮磷酸(DHAP)和甘油醛-3-磷酸(G3P)及其反应性强的分解产物甲基乙二醛(MG)均可与细胞内外的蛋白质、核酸和氨基脂反应生成AGE(又称糖毒素)[11-13]。事实上，最近的一些综述和观点文章[14-16]强调了饮食和内源性糖毒素在诱导整个身体与年龄相关的有害影响方面的作用。
此外，值得注意的是，膳食血糖指数(GI)可显著影响内源性糖毒素的生成[16,17]。[16]的小鼠的研究中,动物喂养iso-calorific饮食,但低GI或高GI(类似于所谓的现代西方饮食),揭示了实质性差异MG-mediated蛋白质改性的动物的眼睛,肝、肾、心脏和大脑[16],以及破坏proteostasis[17]。这些发现清楚地表明糖酵解的速率和频率(糖酵解通量)强烈地影响mg介导的大分子修饰。综上所述，过量的糖酵解对年龄相关的功能障碍是有害的。
虽然已经有很多关于红细胞中葡萄糖介导的血红蛋白糖基化的文章，但也有可能人类红细胞可能是全身糖基化的一个来源。由于红细胞在红细胞生成过程中失去线粒体，糖酵解是红细胞内唯一的能量来源。这增加了一种可能性，即如果DHAP和G3P不能立即代谢，则会产生它们的分解产物MG，并形成AGEs(即糖毒素)。有人认为，在下列情况下，这可能是一个结果。人类过度的糖酵解可能会逐步抑制红细胞糖酵解途径中的一个特定步骤，其结果可能是红细胞内MG生成[18]增加。糖酵解酶是磷酸三糖异构酶(TPI)，它催化DHAP转化为G3P。最初在近30年前进行的研究[19,20]表明，TPI不是真正的催化剂，因为酶的结构会因其催化活性而改变:研究表明，在TPI中的两个天冬酰胺残基(15和71)，如果其催化作用，可以自发脱酰胺，这被称为[20]“分子磨损”。其结果之一是TPI解离成单体，并由于随后的蛋白质水解而丧失酶活性。此外，两位著名的蛋白质脱酰胺化专家[21]指出:“单个TPI分子的脱酰胺化概率是其作为催化剂使用次数的函数”。 Thus, excessive TPI-mediated catalysis can result in a decline in enzyme activity, especially in human erythrocytes where synthesis of replacement protein is impossible. Consequently, in human erythrocytes, it is possible that under such circumstances TPI may become rate limiting causing DHAP accumulation; not only is DHAP a glycating agent but its spontaneous decomposition product, MG, is a well-recognised source of much age-related macromolecular modification and AGE (glycotoxin) generation [3]. Interestingly, human erythrocytes possess at least 4-times more TPI than any other glycolytic enzyme [22], which is indicative of an evolutionary adaptation presumably to prevent TPI insufficiency during the limited red cell life-span. However, it is reasonable to suppose that during the majority of human evolution, the hunter-gatherer diet would have contained very much lower amounts of carbohydrate than that of the contemporary western diet. Consequently, the in-built 4-fold excess of TPI in the human erythrocyte may be insufficient to cope with the modern high-GI western diet. Thus, it suggested that the human red blood cell, whose membrane is permeable to MG, when presented with an almost continuous high-GI diet, may be a systemic source of MG, transporting the glycating agent throughout the body and thereby generating glycotoxins in a variety of tissues and accelerating age-related changes and dysfunction. It might be anticipated that the erythrocytic glyoxalase system would dispose of any MG generated within the red cells, but it has been shown that glyoxalase-1 activity declines during erythrocyte maturation [23], an observation further suggesting that over-production of MG in red cells is potentially problematic.
有趣的是要注意,(我)高GI饮食相关的淀粉样蛋白在大脑中积累(如发生在神经退行性疾病)[24]和(2)红细胞含有α-突触核蛋白[25],不仅是高蛋白质容易MG-induced糖化[26]但也是路易小体的一个组成部分,其积累与年龄相关性痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病[27]密切相关。因此，人类红细胞中过度和持续的糖酵解可能不仅会增加-突触核蛋白糖基化，而且通过提供糖基突触核蛋白的系统来源，有助于路易小体和神经退行性疾病的发展。特别是当镁诱导的红细胞溶解(eryptosis)发生[28]时。-突触核蛋白可能具有类似朊病毒的性质，[29]只是增加了问题。
总之，人们可以放心地说，高度糖化蛋白(AGEs或糖毒素)可以深刻地影响衰老的发病。然而，糖毒素不仅可以通过加热食物产生，还可以通过过度和持久的糖酵解内源性产生。因此，我们认为，人红细胞中过量的糖酵解可能提供MG和糖基化α -突触核蛋白的系统来源，在这种情况下，人红细胞不仅可以被视为代谢的“阿基里斯之脚跟”，而且可以被视为“特洛伊木马”。
不存在利益冲突。
蕾妮Dufault
食品成分与健康研究所
迷你回顾
收稿日期:2019年1月13日
录用日期:2019年1月30日
出版日期:2019年2月4日
©2019 Hipkiss AR。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可条款发布，该条款允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
Hipkiss AR(2019)人类红细胞可能成为代谢的“阿基里斯之踵”和“特洛伊木马”:持续过度糖酵解的可能后果。整合食品营养Metab 6: DOI: 10.15761/IFNM.1000244
没有数据
