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摘要

我最近重申过，交叉桥是一种钙atp酶，它被镁抑制，这是因为在正常心脏中，肌球蛋白结合蛋白- c阻止MgATP作为速率限制底物的使用，确保钙^{2 +}取代毫克^{2 +}在激发途径中。在此，我回顾了[Ca^{2 +}舒张拉伸下atp酶与张力的依赖性，Hill系数有不同的结论。这揭示了Frank-Starling定律和肥厚性肌病的潜在机制是不同的，前者是激酶控制的。

关键字

弗兰克-斯塔林定律，心肌病，肌凝蛋白结合蛋白c

肌凝蛋白结合蛋白C的功能

正如Solaro [1,2] Mg^{2 +}是Ca^{2 +}心肌atp酶的刺激和收缩。根据测量的结合亲和度[1,2]。我认为这种抑制不是通过钙钙结合肌钙蛋白c^{2 +}但通过第二个瞬态效应子结合位点[3,4]依赖于ATP，因此无法通过⁴⁵Ca^{2 +}并提出这是肌凝蛋白结合的ATP或肌凝蛋白结合产物MgADP和Pi或瞬时磷蛋白。肌凝蛋白结合蛋白- c (MyBP-C)产生钙^{2 +}毫克^{2 +}交换或随之而来的跨桥循环的阶跃速率限制，并阻止MgATP作为表观衬底[3]出现。这与收缩有效Ca一致^{2 +}亲和力低于肌钙蛋白- c和钙的升高^{2 +}观察到肌原纤维atp酶和张力发展的合作性(正常心脏组织的希尔系数为2)。

随着MyBP-C的解离或去除，以及在肥厚状态下，Hill系数大大降低^{2 +}接近肌钙蛋白C的亲和力[5,6]，即MgATP成为跨桥atp酶的限速底物。

舒张拉伸时，MyBP-C的功能被保留

不同来源的数据表明，在舒张期长度增加的作用下，有效钙含量增加^{2 +}张力发展的亲和性与肌钙蛋白- c相比略有上升[7-11]，远低于去除MyBP-C时的亲和性[5,6]。这并没有显著降低Hill系数，我之前的处理是错误的[12,13]，我承认引用了一篇错误的评论文章并道歉。在这里，希尔系数在未拉伸状态下高度升高的报告被拒绝，因为机械合作性将淹没任何化学合作性。有一种情况下，与拉伸相关的atp酶活性已被调查[14]和，尽管静息Ca^{2 +}希尔系数略小于2，表现为向高Ca方向的微小偏移^{2 +}亲和力与希尔系数没有显著降低。无论用张力还是舒张拉伸下的atp酶活性来测量，MyBP-C都保留了其生化功能，即抑制MgATP作为速率限制底物3。

目前对长度的理解引起了变化

在Moss[15]之后，自从de Tombe等人回顾肌丝长度依赖激活[16]以来，几乎没有进展。这与舒张期心肌肌节中存在一个临界尺寸随长度的增加而改变是一致的。有可能但不太可能的是，这个尺寸是厚和薄纤维的分离[10,11]。由于Hill系数在移至较低时没有变化[Ca^{2 +}它是单纯提高有效Ca的结果^{2 +}肌钙蛋白- c[1,2,8,17-19]或肌凝蛋白结合的ATP/ADP[3,4]的亲和力，即钙的交换率增加^{2 +}为毫克^{2 +}．

与心肌病的关系

我们[12]和在同一篇文献中引用的其他人注意到，关于Frank-Starling定律的研究和关于家族性肥厚性心肌病的研究之间存在相关性，因为它们都显示了在较低[Ca]时激活的转移^{2 +}尽管正如这里所报道的，只有肥厚表现出钙的大位移和明显降低^{2 +}在去除MyBP-C[5,6]的过程中也显示出协同性。

在肥厚相反的许多情况下，即家族扩张性肌病，也有明显的舒张拉伸对收缩强度的影响缺失。在扩张型肌病中，舒张期总是完全放松，收缩期张力大大降低，导致肌肉生长不足。这些肌病主要是由肌钙蛋白[18]的突变引起的，这表明正常张力的影响可能部分通过肌钙蛋白和细丝介导。

上述相关性使我们相信，在家族性肥厚性心肌病中，任何一种相关突变(在编码肌节蛋白[20]的基因中，主要是MyBP-C或肌球蛋白)都会产生通常具有抑制作用的Mg^{2 +}具有刺激性。这些突变最显著的结果是钙的丢失^{2 +}合作使舒张期弛豫不完全，导致慢性紧张状态。有人认为，慢性张力使肌提蛋白的弹性部分有时间在一定程度上展开[21,22]，并释放与同一弹性区域结合的核激活因子，如肌肉LIM蛋白。激活因子的释放促进了肌节的不适当生长，并导致在大多数家族性肥厚性肌病病例中观察到的肌肉纤维紊乱。

这不是Frank-Starling激活的机制，即舒张长度增加时完全放松发生^{2 +}Hill活化系数不降低，MyBP-C函数保留。

激酶在弗兰克-斯塔林定律中的作用

弹性巨蛋白肌肽结合肌凝蛋白和MyBP-C，并通过改变的肌凝蛋白头与细丝的相互作用参与其中，仍然是长度诱导变化的竞争者。

然而，最近一项使用结构敏感探针的研究表明，肌凝蛋白头部区域[23]的变化负责拉伸诱导的最大张力放大，而细丝的变化最小。

通过使用敲除小鼠，错误命名的“多功能”传感器蛋白β-Arrestin也被证明是产生长度诱导的张力增加和向肌钙蛋白钙转移的关键^{2 +}通过血管紧张素1型受体[24]，但不通过磷酸肌醇钙^{2 +}第二信使系统，即没有变化的休息或刺激[Ca^{2 +}]。

心肌肌钙蛋白i (cTn-I)的存在也是长度诱导活化[16]的必要条件，可能是激酶c或MLCK作用的底物，因为在心肌TnI中只有位于144位的苏氨酸是必需的，而丝氨酸则不是。这可以通过在残基144处用添加的苏氨酸取代缺失丝氨酸的杂交骨架Tn-I来证明。

在MyBP-C和它对Mg的坚持中，蛋白质磷酸化[25]似乎确实参与了其中^{2 +}- - - - - - Ca^{2 +}交换，人们会期望速率决定步骤的加速，就像在磷酸化上发现的那样。尽管对肌钙蛋白的激酶作用调节收缩强度与长度诱导的耦合变化还没有被直接证实。β-Arrestin刺激Ca^{2 +}-独立的磷酸化作用也减弱了，但同样没有显示出来(不存在?)

Losartan[24]是一种阻断血管紧张素II型1受体(AT1R)激活的药物，被发现可以阻断长度诱导的心脏敏感性增强。因此，随着质膜(PM)长度的增加，AT1R似乎被激活了。

序列的下一步是被激活的AT1R尾部被肾上腺素能受体激酶(GRK)磷酸化，然后β-Arrestin从细胞质中转移到质膜上与磷酸化的AT1R强烈结合[26,27]。这种结合抑制了AT1R的进一步磷酸化，β-Arrestin是一种激酶抑制剂!!它的名字就来源于此。它不可能随着细胞位置改变斑点。

肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)活性[28-30]，与肌凝蛋白头部报告的结构变化非常吻合，见上文[23]。它的本构活性是Ca^{2 +}钙调素依赖，但在缺乏钙调素[30]的情况下有38%的基础活性，在体内与钙调素抑制剂相关。几乎可以肯定它是被肌浆中的β-抑制素抑制的，抑制的去除发生在血管紧张素激活上或者正如我们在这里看到的拉伸。这并不排除类似激酶A或C (PKA或PKC)的激活。

肌凝蛋白轻链经PKA、PKC或MLCK磷酸化后，会增加肌凝蛋白结合的ATP/ADP对钙的亲和力^{2 +}Mg超过这个数^{2 +}，更多的负电荷和螯合磷酸基，转移到较低的灵敏度[Ca^{2 +}以及收缩强度的增加。这是由n- i在残基144处的磷酸化补充的，降低了它的抑制作用[16]。

以上与正常心功能的关系。

与[25]以上的磷酸化一样，de tombe等人已经表明，张力的振幅依赖于MyBP-C和肌钙蛋白i[31]的PKA磷酸化。Steltzer等人[32]对MyBP-C的PKA磷酸化也发现了类似的结果。然而，这些结果也可以通过上述机制产生，区分一个激酶激活存在的所有不是一件小事。MLC的功能和调节作用[33]有充分的文献记载，其在一般心功能中的控制也有文献记载[34,35]。

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