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摘要

背景:最近的研究表明，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是包括泌尿系癌症在内的几种恶性肿瘤的独立预后因素。我们在此评估NLR在手术治疗局限性上尿路尿路上皮癌(UUT-UC)中的意义。

方法:我们评估了从1995年到2015年在我们机构接受根治性肾输尿管切除术的60例患者。分析术前NLR与预后之间的关系。

结果:NLR较高组(≥2.43)的总生存率明显低于NLR较低组(p = 0.007)。NLR与无复发生存率之间无相关性(p = 0.213)。高级别肿瘤NLRs较高(p= 0.068)，与肿瘤分级(p < 0.01)和肌肉浸润程度(p=0.02)显著相关。相比之下，NLR与淋巴结转移无关(p =0.69)。多因素分析显示，NLR是总生存率的独立危险因素(p = 0.008, HR =12.194)。

结论:因此，术前NLR被认为是预测UUT-UC根治性肾输尿管切除术患者预后的一个有用的生物标志物。

关键字

上尿路尿路上皮癌，中性粒细胞与淋巴细胞比值，NLR，肾输尿管切除术

缩写

NLR:中性粒细胞与淋巴细胞比值，UUT-UC:上尿路尿路上皮癌

背景

上尿路尿路上皮癌(UUT-UC)约占尿路上皮癌的5%[1]。根治性肾输尿管切除术是局限性UUT-UC的标准治疗方法。然而，UUT-UC与肿瘤复发率高和患者预后差相关。尽管病理结果，包括肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤分级、分期、淋巴结受累程度和淋巴血管侵犯被认为是复发的预测因素[2-5]，但需要一种新的标志物来更精确地预测肾输尿管切除术前的预后，以帮助提供额外的治疗，如新辅助全身化疗。

先前的研究表明炎症与癌症的发展和进展有关。特别是，据报道，c反应蛋白作为一种全身性炎症标志物在几种癌症中是预后不良的因素[6,7]。其他人和我们也发现中性粒细胞/淋巴细胞比(NLR)是各种实体性恶性肿瘤的独立预后因素，包括肾细胞癌、膀胱尿路上皮癌和前列腺癌[8-13]。值得注意的是，NLR可以很容易地从外周血全血计数(CBCs)中计算出来，这个参数可以在术前和术后使用。本研究的目的是评价术前NLR作为肾输尿管根治术治疗的局限性UUT-UC患者的预后标志物。

材料与方法

病人

从1998年12月到2015年7月，横滨市立大学医院(日本横滨)共有60例因UUT-UC而接受根治性肾输尿管切除术的日本患者被纳入本研究。所有患者术前均行血CBCs检测。横滨市立大学医院机构审查委员会批准了这项研究。肿瘤分级根据世界卫生组织1973年指南和WHO/ISUP(国际泌尿病理学会)分类确定。根据TNM分型调整病理T分期。术后，患者每3个月随访2年，之后每6个月随访一次膀胱镜和计算机断层扫描。

NLR的计算采用术前几天CBCs中的中性粒细胞和淋巴细胞计数。我们根据绘制死亡或疾病进展的受试者操作者特征(AUROC)曲线下区域得出的敏感性和特异性水平确定NLR的截断点。在验血时，所有患者均未出现全身炎症或血液疾病。疾病复发定义为局部肿瘤发展，包括淋巴结发展、远处转移和膀胱复发。数据如表1所示。

表1:基线患者特征

变量	数字(%)或(平均值，中位数)
	所有
Pts的数量。	60 (100.0%)
年龄(平均，中位数)	67.8, 70.5
性别
男性	44 (73.3%)
女	15 (35.7%)
一边
左	26 (43.3%)
正确的	10 (16.7%)
Lymphnode转移
T台
是	5 (8.3%)
一个	7 (11.7%)
1	16 (26.7%)
2	7 (11.7%)
3.	24 (49.0%)
未知的	1 (1.7%)
低	14 (23.3%)
高	32 (53.3%)
未知的	16 (26.7%)
Grade1	9 (15.0%)
Grade2	28 (46.7%)
Grade3	21 (35.0%)
未知的	2 (3.3%)
递归式	31 (51.7%)
膀胱	19 (31.7%)
肺	7 (11.7%)
肝	4 (6.7%)
Lymphnode	4 (6.7%)
骨	2 (3.3%)

统计分析

采用Graph Pad Prism软件程序(Graph Pad software, La Jolla, CA, USA)对患者的特征和术前因素进行Mann-Whitney U检验和卡方检验分析。生存期定义为从病理诊断到肿瘤复发或死亡的时间。在NLR高组和NLR低组之间进行log-rank检验。使用SPSS软件程序(IBM, Chicago, IL, USA)进行多变量分析。P值<0.05为有统计学意义。

结果

病人的特点

其中男性44例，女性16例。中位年龄(范围)为70.5(21-85)岁，术后中位随访时间(范围)为35(1-235)个月。患者的特点和临床病理资料，包括肿瘤分级、T分期、有无淋巴结转移，总结见表1。随访期间复发31例(51.7%)，中位无复发生存期(RFS)为32个月。在这些患者中，19例(31.7%)膀胱肿瘤复发。

NLR值与患者预后

根据AUROC曲线，确定死亡的NLR截断点为2.43 (AUROC: 0.690;图1)和2.35用于复发(AUROC: 0.469;图未显示)。Kaplan-Meier分析和log-rank检验显示，与较低的NLR相比，较高的NLR与较低的总生存率(OS)显著相关(p=0.007;然而，非肌肉侵入组和肌肉侵入组之间的NLRs没有显著差异(p分别为0.104和0.166)。NLR与RFS之间的相关性无统计学意义(p=0.213;而且，高NLR与高肿瘤分级显著相关(p = 0.07，低分级vs高分级;p < 0.001, G1 vs G2 vs G3)、肌肉侵犯与否(p=0.02)，对淋巴结转移无显著影响(p=0.69)(图4)。根据多因素分析，NLR是总生存率的独立危险因素(p= 0.008, HR =12.194)(表2)。

图1所示。NLR的AUROC。

NLR的AUROC (AUROC:0.690)。死亡的NLR临界值为2.43。

图2。NLR与总生存率的关系。

NLR与OS的关系。与低NLR相比，较高的NLR与较低的OS率显著相关。

图3。NLR与无复发生存期的关系。

NLR与RFS的关系。NLR与RFS之间的相关性无统计学意义。

图4。NLR和临床病理特征，包括肿瘤等级(a, b)，肌肉侵犯性(c)和淋巴结转移(d)。

表2:多变量分析

	P值	人力资源	98%可信区间
性别(男性)	0.371	0.687	0.121 - -3.894
年龄(> 70)	0.050	0.190	0.036 - -1.000
NLR(≥2.43)	0.008	12.194	肌肉入侵	0.404	1.903	0.420 - -8.630
pN +	0.029	6.398	1.208 - -33.894

讨论

中性粒细胞在诱导细胞因子促进肿瘤进展或侵袭性方面发挥重要作用，中性粒细胞数量增加导致肿瘤进展。另一方面，淋巴细胞在宿主免疫系统中具有潜在的抗肿瘤活性。尽管具体机制尚不清楚，但NLR升高被认为是由于中性粒细胞使肿瘤进展升级和淋巴细胞使宿主免疫系统降级的共同作用[14-16]。

研究了NLR在各种实体性恶性肿瘤患者中的预后意义。其中一些研究揭示了接受肾输尿管切除术的UUT-UC患者NLR与预后之间的相关性[17-20]。在尿路上皮癌中，我们既往报道的根治性膀胱切除术患者的截断点为2.38，其他膀胱癌报道的截断点为2.38 - 3.0[11]。UUT-UC的分界点为2.5 ~ 2.7[19,20]。我们的结果也支持这一数据。与这些发现一致，我们的结果表明术前NLR高与较差的患者预后密切相关。然而，没有发现NLR与肿瘤侵袭性或淋巴结转移之间的相关性。

肾输尿管切除术是局限性UUT-UC的金标准。然而，目前对新辅助化疗或辅助全身化疗尚无共识。一些研究表明，辅助化疗降低了远处转移或膀胱内肿瘤复发的风险。相比之下，没有新辅助化疗的证据。由于高危患者难以隔离，新辅助化疗可能导致过度治疗[21,22]。同时，术前可计算NLR，术前NLR较高可能提示新辅助化疗的适应证。

我们的研究有几个局限性。首先，这项研究在本质上是回顾性的。第二，NLR可能受到感染、全身炎症和药物的影响，而我们研究的患者在肾输尿管切除术前的血液检测中没有出现这种情况。第三，样本量相对较小。因此，需要进行大规模的研究才能得出结论。

综上所述，NLR是预测UUT-UC患者行肾盂输尿管根治术生存率的潜在生物标志物。术前NLR高的患者建议在术前和/或术后进行额外化疗。

作者的贡献

构思并设计实验:MO, TK, HI, SK, MS, KM,YY, HM, HU。分别进行了TM、HI、YH、JT、YM的实验。撰写论文:MO, TK, HM, MY, HU。所有作者均已阅读并认可该手稿

支持数据的可用性

由于伦理限制，本论文的原始数据可根据通信作者的要求提供。

资金申报

日本文部科学省KAKENHI赠款(16K20152)。横滨市立大学医院机构审查委员会批准了这项研究。

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