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主编
彰Sugawara
日本东北大学医学研究生院
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评论文章
出版的历史
收稿日期:2018年5月18日
录用日期:2018年6月8日
出版日期:2018年6月12日
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©2018 Berezin AE。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可的条款发布，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
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Berezin AE(2018)肥胖表型:心脏生物标志物的新兴作用。糖尿病更新1:DOI: 10.15761/DU.1000101
乌克兰扎波罗热塞多瓦街6号，69000，私人医院" Vita-Center "治疗组顾问
乌克兰扎波罗热国立医科大学内科治疗组顾问
DOI: 10.15761 / DU.1000101
肥胖仍然是世界范围内心血管(CV)事件和糖尿病的主要原因。虽然已经确定肥胖的个体至少有两种主要的体型表型(代谢健康和代谢不健康)，但这些患者群体之间的心脏代谢风险非常不同。这篇综述讨论了关于肥胖悖论的争议，以及在心脏代谢风险方面对已确定的肥胖患者进行分层的概率。这表明生物标记物可以根据肥胖表型预测患者的CV事件。讨论了代谢生物标志物、祖细胞、利钠肽、炎症细胞因子和半乳糖凝集素-3的作用。
肥胖，代谢健康肥胖，心血管风险，分层，内皮祖细胞。
肥胖是一种常见的内分泌疾病，近几十年来在世界范围内逐渐流行。最近的观察和临床研究证实，肥胖在代谢(代谢综合征、糖尿病)和心血管(CV)并发症(无症状动脉粥样硬化、血管钙化、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、高血压、卒中)中起主导作用[2-5]。虽然[3]肥胖患者至少有两种主要的体型表型(代谢健康和代谢不健康)，但这些患者群体的心脏代谢风险与[6]截然不同。参与大型纵向研究的大多数肥胖患者既不是代谢不健康的个体，也不是腹部肥胖和代谢综合征/ 2型糖尿病(T2DM)患者。代谢型非健康肥胖者的心血管(CV)发病风险显著增加是众所周知的。相比之下，其他代谢健康的肥胖个体，其轻度至中度的CV风险增加是不确定的，被毫不仔细地发现了。同样的预测模型是否能够更准确地对具有两种高CV风险的肥胖表型的个体进行分层，目前尚不完全清楚。因此，对于两种肥胖表型的患者，心血管事件和心血管疾病的风险预测可能基于不同的生物标志物和不同的常用实用方法。本综述的目的是总结我们关于生物标志物在已确定的肥胖患者的CV事件预测中的作用的知识，这取决于他们的表型。
根据成人治疗小组- iii (ATP-III)标准，有一个相应的概念，即身体质量指数(BMI)水平和其他非常简单的人体测量参数，即身高，腰围和臀围，可以准确地识别超重和肥胖[6]。因此，患有肥胖并同时存在其他代谢异常(包括血脂异常、胰岛素抵抗(IR)、空腹血糖升高和糖耐量受损)的受试者被认为是代谢不健康的，而没有这些异常的肥胖个体可能被定义为代谢健康[7,8]。有趣的是，代谢健康型肥胖并没有很强的定义，它是一种与年龄和种族相关的短暂表型，伴有一些行为和环境因素[9]。然而，当代“健康但肥胖”的概念，即腹部型肥胖，胰岛素抵抗，空腹葡萄糖/葡萄糖耐量受损，心肺健康水平低，被认为是代谢健康肥胖[10]的许多可接受的标准。
最近的临床研究表明，无论[11]的表型如何，体重正常的患者与肥胖患者相比，CV风险降低60%。有趣的是，与代谢健康的肥胖者[12]相比，代谢不健康的肥胖患者表现出更高的CV事件和T2DM风险，并伴有动脉粥样硬化和血栓相关结局(包括中风)的夸大频率。此外，肥胖个体在不同年龄、性别和种族人群中CV疾病风险、T2DM风险和癌症风险存在严重的显著差异，但不独立影响疾病的表型。然而，有证据表明肥胖与几种心血管疾病之间存在更复杂的关系。事实上，虽然肥胖患者发生新的心力衰竭、血管手术后CV并发症、心脏再同步化治疗和静脉血栓形成的风险显著高于肥胖患者，但超重/肥胖患者与正常体重(BMI = 18.6 ~ 24.9 kg/m)相比有生存优势2)或体重过轻(BMI≤18.5 kg/m2)患者。体重过轻受试者CV风险增加与超重和肥胖个体的有益效果之间类似的典型U型关系最近被描述为一种被称为“肥胖悖论”的特定现象[13-15]。有趣的是，这种肥胖悖论已在多个人群中建立，相应的CV危险因素丰富。相比之下，高血压患者的体重增加策略导致血压降低，并改善CV风险概况，无论肥胖[16]。在这种情况下，关于肥胖СМ风险的有争议的发现需要大量准确的生物标志物或它们的组合，这可以提高对无已知CV疾病的肥胖个体的CV事件和疾病的预测，并降低已确定CV疾病患者的风险分层。综上所述，所有这些充分模糊了几种生物标志物在预测两种类型肥胖的CV事件中的作用。
令人惊讶的是，关于CV疾病(即缺血性中风)伴随代谢健康不良而不是伴随肥胖[5]的证据有限。代谢组学异常是否将是对具有不同肥胖表型的CV风险患者进行分层的有力工具尚不清楚。然而，有几种血浆代谢产物，即空腹葡萄糖，包括1,5-无水葡糖醇，甘露糖，缬氨酸，3-甲氧基酪氨酸，二碳五烯酸(22:5n3)，慢激肽-羟基-亲(3)，丙氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，棕榈酰肉碱，二酰基磷脂酰胆碱C32:1, C36:1, C38:3, C40:5，甘氨酸;鞘磷脂C16:1;酰基烷基磷脂酰胆碱C34:3、C40:6、C42:5、C44:4和C44:5;和溶血磷脂酰胆碱C18:2，与代谢不健康的肥胖/ T2DM相关，并可能改善几个人群的CV风险预测[17,18]。事实上，在传统的空腹血糖受损、胰岛素抵抗、BMI、腹部型肥胖[19]等因素的联合作用下，新型血浆代谢产物可能会增加预测模型的敏感性和特异性。相比之下，与已知的危险因素相比，代谢产物可以显著提高对T2DM发展和进展的识别能力[20-22]。也许，这些发现对代谢健康的肥胖患者更有用。在高血糖/糖尿病以外的肥胖人群中，与BMI和胰岛素抵抗相比，最广泛的新型非靶向和可能靶向代谢产物是否是CV事件和CV疾病的最强预测生物标志物尚不完全清楚。
当代的“肥胖但健康”假说提出，代谢健康的肥胖是一种短暂的状态，随着时间的推移，可能转化为一种代谢活跃状态，影响内源性修复反应，特别是内皮细胞的修复反应[23,24]。在这种情况下，内皮祖细胞(EPC)功能障碍可能在肥胖不同阶段的靶器官损伤及其在各种表型[25]中的转化中起关键作用。可能，临床使用内皮功能改变的生物标志物来预测肥胖患者的风险分层似乎是有希望的。
到目前为止，EPCs已被定义为具有造血干细胞(CD34)和内皮细胞标记物(主要是血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)， CD31累积[27])阳性标记的细胞。体外生长内皮祖细胞作为内皮祖细胞的一个亚群，对内皮介导增殖和促进血管生成和侧支血管生长具有保护作用[28]。这些过程密切受到旁分泌和表观遗传调控的影响，特别是骨髓和外周组织中EPCs的迁移、增殖和动员[29,30]。
假设脂肪细胞大小的增加是各种类型的祖细胞(包括内皮祖细胞)招募的信号。在代谢健康的肥胖个体中，循环中的EPCs数量经常增加或接近正常。相比之下，代谢不健康肥胖的发展与EPCs在增殖、分化、粘附、迁移、纳入管状结构和生存中实现其效力的能力降低有关，现在被定义为EPC功能障碍[31]。内皮祖细胞功能的磨损可能与外周血中内皮祖细胞计数的降低有关，这被认为是内皮功能障碍的开始[32,33]。然而，EPCs功能障碍可以很好地预测一般人群和已确诊CV和代谢不健康肥胖的受试者的CV风险[34-36]。
代谢非健康型肥胖者循环EPCs数量不足的主要原因尚不完全清楚。事实上，葡萄糖毒性、脂质毒性、炎症和活性氧化被认为是导致糖尿病EPC功能障碍的主要因素。它们通过降低蛋白激酶A调节亚基1β (PRKAR1β)的表达，激活蛋白激酶A (PKA)，基质金属蛋白酶-9和丝氨酸988[37]上α4整合素的磷酸化起作用。然而，目前在前驱糖尿病中发现了结构/功能的改变和循环EPCs数量的减少[33,38]。相比之下，在过去十年中发现了关于糖尿病以外的肥胖个体存在祖细胞功能障碍的争议性结果[39,40]。第一个有争议的是儿童和青少年代谢非健康肥胖，其中循环EPC计数伴随BMI升高，代谢非健康肥胖成人在炎症状态[41]之外可能表现为内皮细胞源性微粒数量过高，EPCs数量较低，外周血脂肪因子水平较高。此外，在代谢不健康的成年肥胖者中，循环EPC数可能随着血清内脂素水平升高、胰岛素抵抗和氧化应激产物[42]的积累而降低。
由于近期研究发现EPC缺失及其功能改变与CV疾病的发生发展密切相关[44,44]，因此EPC功能障碍可能是不同年龄肥胖个体内源性内皮修复机制衰竭的第一个早期且可能是可逆的信号，导致内皮功能障碍和无症状血管损伤的发生。可以推测，不同的肥胖表型似乎在内皮激活方面有所区别，代谢不健康的肥胖伴随EPC功能弱和EPC计数降低[45]。EPC功能障碍是否是肥胖风险分层的早期生物标志物尚不完全清楚，而这一建议显然是有希望的。需要大量的临床研究来详细解释祖细胞功能障碍是否不仅是肥胖的自然进化的白色，而且是健康肥胖向代谢非健康表型转变的促成因素。
众所周知，肥胖诱导的胰岛素抵抗、白色脂肪组织(WAT)免疫细胞堆积与炎症[46]密切相关。事实上，在肥胖中，WAT的特征是大量炎症细胞因子的产生和分泌增加，包括tnf - α和白细胞介素(IL)-6，这可能对内皮、血管和靶脂肪组织有局部影响。因此，激活的巨噬细胞和其他抗原提呈细胞，在两种肥胖类型的脂肪组织中大量积累，积极分泌广谱的局部产生的促炎细胞因子，包括半乳糖凝集素-3 (Gal-3)。Gal-3是一种β -半乳糖苷结合凝集素，属于多功能蛋白家族，可增强免疫细胞和抗原提呈细胞的趋化性，减少胰岛素刺激的肌细胞和脂肪细胞的葡萄糖摄取，并破坏胰岛素介导的肝细胞[46]葡萄糖输出的抑制。Gal-3可能直接与胰岛素受体(IR)结合，从而通过减少白细胞介素-1 β的产生来抑制下游胰岛素抵抗信号[47-49]。因此，Gal-3是与细胞外重塑[50]相关的细胞凋亡、坏死和纤维化的调节剂。
Gal-3在肥胖中增加，并在心脏和血管中介导炎症和纤维化，以及在WAT[51]中。大多数临床前和临床研究表明，该蛋白可以预防肥胖患者的炎症，同时有大量证据表明Gal-3能够破坏葡萄糖稳态、调节细胞粘附和诱导促氧化途径[52,53]。有趣的是，在2型糖尿病[54]患者中，低血清Gal-3浓度与胰岛素抵抗密切相关。相反，2型糖尿病患者血清Gal-3与糖化血红蛋白呈负相关。在临床环境中，Gal-3在一般人群和已知CV疾病患者中具有很强的独立预测全因死亡率和CV死亡率[56,57]。事实上，在2946名弗雷明汉心脏研究参与者的横断面分析中，循环的Gal-3与腹部肥胖、血脂异常和高血压有良好的相关性，但在调整心脏代谢危险因素[58]后，Gal-3不能预测CV和代谢性疾病的发生。Gal-3是否可以作为代谢非健康肥胖的预测标志物尚不清楚，尽管Gal-3值得进一步的大型临床试验来了解其在不同肥胖表型发展中的作用。
最近的临床前和临床研究表明，与代谢健康的肥胖者[59]相比，代谢不健康的肥胖者血浆中炎症细胞因子，即c反应蛋白、肿瘤坏死因子- α (tnf - α)、IL-1 β和IL-6的浓度有所增加。这些细胞因子可能通过抑制胰岛素信号转导，抵消胰岛素的抗炎作用来干扰胰岛素的作用，从而促进炎症，刺激WAT[60]前脂肪细胞增殖。在这种情况下，测量它们的循环水平可以区分代谢健康肥胖和代谢不健康肥胖[61,62]。然而，临床前数据与临床发现之间存在一些争议。Ryder等人(2015)研究表明，在有胰岛素抵抗和无胰岛素抵抗的肥胖个体中，tnf - α组织表达相似[63]。此外，代谢健康肥胖患者血清tnf - α升高，伴随IL-1β水平升高和循环单个核细胞表面含晚期糖基化终产物受体(RAGE)、血管紧张素II受体和s100A12蛋白(RAGE配体)升高。最后，最近的临床研究表明，IL-1家族成员和IL-6在代谢不健康的肥胖中发挥了重要作用，而TNF-alpha和高敏感c反应蛋白则没有作用[64,65]。因此，除了理论解释，炎症细胞因子更可能是疾病活动性的指标，而不是具有不同CV风险概况的两种肥胖表型的诊断生物标志物。
利钠肽(NPs)是一种“心脏代谢”激素，具有明确的心血管、肾脏和内分泌功能，影响钠的再吸收和血压调节[66]。虽然MPs是生物力学心脏应激的标志物，但它们在肥胖的自然进化中的作用还不完全清楚。这些争议影响了肥胖中NPs的清除和控制其合成的病理生理机制。一方面，NPs的分泌导致心壁拉伸和心腔容量过载[67]。另一方面，最近的流行病学和临床前/临床研究表明，NP系统在肥胖患者中的作用是由于NP受体和中性内肽酶的清除较差[68]。因此，NP系统在肥胖患者中不能介导广泛的心血管和代谢保护作用(即血管舒张、利钠、利尿、脂解、体重减轻、路氨酸修复、脂质过氧化，以及改善线粒体呼吸和胰岛素敏感性)[67]。
在一个无心功能障碍的大型社区队列中，NPs循环水平的升高强烈预测了新诊断的心血管疾病的风险，无论是否肥胖[69]。然而，尽管总体而言，两组HF患者的循环NPs水平均高于健康志愿者，但合并肥胖和T2DM的HF患者外周血NPs浓度极低于无这些代谢合并症的HF受试者[70,71]。
Brutsaert等人(2016)[72]报道，在中年人中，较高的脑NP水平与糖尿病风险降低有关，并且在调整腰围、低体力活动、估计肾小球滤过率和高敏感c反应蛋白水平后，这种相互关系仍然存在。相反，这表明在肥胖中观察到的低脑NP水平可能与肥胖个体糖尿病的发病率有因果关系。脑NPs的作用可能与利钠肽激活棕色和白色脂肪组织中的产热程序、增加能量消耗和抑制食物摄入的能力有关[70]。因此，NPs可能在不同表型肥胖的发展中发挥多种代谢作用，但其在肥胖患者心血管疾病发展中的预测作用尚不确定。
综上所述，生物标志物策略对肥胖患者的风险分层似乎是有希望的，但缺乏强有力的临床证据表明，在这两种肥胖表型中，使用生物标志物治疗作为CV事件和CV疾病的预测因素的可能性，未来需要更多的大型临床试验。要充分准确地解释新型生物标志物在肥胖表型中的预测价值是极其困难的，而观察性研究表明它们在CV风险方面存在严重差异。根据目前的知识，Gal-3和EPCs在这种情况下比其他生物标志物表现出更强的诊断能力。未来的研究可能会明确这两种生物标志物的作用。
这项研究没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构获得特定的资助。
没有声明与文章主题相关的重大经济利益冲突。
彰Sugawara
日本东北大学医学研究生院
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录用日期:2018年6月8日
出版日期:2018年6月12日
©2018 Berezin AE。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可的条款发布，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
Berezin AE(2018)肥胖表型:心脏生物标志物的新兴作用。糖尿病更新1:DOI: 10.15761/DU.1000101
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